Update Zulassungen. Inhalt? Zulassung. Was geschieht ohne Zulassung? - Off-label use - Unlicensed use - Compassionate use

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1 Update Zulassungen Ulm Aleander Schneider Inhalt? Zulassung Was geschieht ohne Zulassung? - Off-label use - Unlicensed use - Compassionate use Einverständnis und Aufklärung Zugelassene Medikamente für KJP

2 Zulassung Zulassung für Arzneimittel als Voraussetzung, um in Deutschland in Apotheken vertrieben werden zu dürfen Zuständige Behörden: BfArM: Arzneimittel und Medizinprodukte PEI: Impfstoffe und biomedizinische Arzneimittel Einheitlicher Zulassungsvorgang: Das Arzneimittelgesetz (AMG) gibt die genauen Kriterien vor (Gesetz über den Verkehr mit Arzneimitteln, Vierter Abschnitt: Zulassung von Arzneimitteln) Wirksamkeit / Unbedenklichkeit / angemessene pharmazeutische Qualität Eine Zulassung ist auf fünf Jahre befristet. Für Generika, also Nachahmprodukte, gelten teilweise vereinfachte Zulassungskriterien. Der Grund liegt darin, dass das Original, dem ein Generika nachgeahmt ist, schon die Zulassung auf dem deutschen Markt erhalten hat. In solchen Fällen geht man von einer Unbedenklichkeit des Produktes aus. Zulassung Kommission für Arzneimittel für Kinder und Jugendliche (KAKJ) In der EU-Verordnung vom 26. Januar 2007 wurde festgeschrieben, dass sämtliche neu zugelassene Arzneimittel auch in klinischen Studien an Minderjährigen überprüft werden müssen. Die Kinderarzneimittelverordnung verpflichtet die Pharmahersteller dazu, pädiatrische Studien vorzulegen, wenn sie einen Wirkstoff neu zulassen oder die eines patentgeschützten Produktes für die Anwendung bei Minderjährigen bis zu 17 Jahren ändern wollen.

3 Zulassung Der Zulassung von Arzneimittel gehen: -> präklinische Untersuchungen -> und klinische Prüfungen der Phase I bis III voraus! Pharmakovigilanz: Analysieren und Abwehren von Arzneimittelrisiken (im Rahmen der Zulassungsstudien, insbesondere aber durch systematische Erfassung und Auswertung von Verdachtsfällen UAW) sowie kontrollierte bzw. nicht interventionelle Studien zur Arzneimittelsicherheit nach Zulassung ( postmarketing surveillance ). Sozialrechtliche Leistungsvoraussetzungen nach SGB V: Nachweis von Qualität, Wirksamkeit und Wirtschaftlichkeit verordneter Arzneimittels fordern. Was geschieht ohne Zulassung? Im Rahmen seiner Therapiefreiheit kann der Arzt im individuellen Heilversuch ( 41 AMG) ein Medikament verordnen, das in Deutschland noch keine nationale Zulassung hat, und von BfArM für die entsprechenden Altersgruppen oder en (noch) nicht zugelassen ist. Voraussetzung ist das Fehlen, oder die Erfolglosigkeit von Alternativen, die wissenschaftliche Plausibilität des Therapieansatzes und sowohl eine allgemeine als auch individuelle positive Nutzen-Risiko-Abwägung der in Aussicht genommenen Behandlung.

4 Was geschieht ohne Zulassung? Off-label use Das Bundessozialgericht (BSG) hat den Begriff off-label-use sinngemäß folgendermaßen beschrieben: Einsatz eines zugelassenen Arzneimittels in einem Anwendungsgebiet, auf das sich die Zulassung nicht erstreckt. (Urteil des BSG vom , B 1 KR 37/00 R) Cave: Der OLU bezieht sich nicht nur auf den Einsatz eines zugelassenen Arzneimittels außerhalb der zugelassenen (en) oder Altersgruppen, sondern berücksichtigt alle weiteren, in der Zulassung definierten Parameter (z.b. Dosierung, Dosierungsintervall, Darreichungsformen, Behandlungsdauer und Begleiterkrankungen). Was geschieht ohne Zulassung? Unlicensed use : 1) Anwendung eines außerhalb Deutschlands zugelassenen Arzneimittels, das in Deutschland der Zulassungspflicht unterliegt oder 2) Verordnung von Arzneimitteln bei schwerwiegenden oder lebensbedrohlichen Erkrankungen ohne therapeutische Alternative zwischen Einreichung eines Zulassungsantrags und Zulassung Sozial- und zivilrechtliche Regelungen des Unlicensed- Use ähneln denen des OLU.

5 Was geschieht ohne Zulassung? Compassionate Use (Gebrauch aus Mitleid): wurde aufgrund der EG-Verordnung Nr. 726/2004 auch in nationales Recht in die 14. Novelle des Arzneimittelgesetzes (AMG) aufgenommen. Danach können nicht zugelassene Arzneimittel aus humanen Erwägungen Patienten zur Verfügung gestellt werden, die an einer zu Invalidität führenden chronischen oder schweren Erkrankung leiden oder deren Krankheit als lebensbedrohend gilt und die mit einem genehmigten Arzneimittel nicht zufrieden stellend behandelt werden können. Voraussetzung ist, dass das betreffende Arzneimittel entweder Gegenstand eines Antrags auf Erteilung einer Genehmigung für das in Verkehrbringen nach Artikel 6 der EG-Verordnung oder Gegenstand einer noch nicht abgeschlossenen klinischen Prüfung ist. Was geschieht ohne Zulassung? Sozialrechtliches Problem Off-label-use Die Arzneimittelzulassung, bei der, Darreichungsform und Dosierung festgelegt werden, ist eine Grundvoraussetzung für eine Kostenübernahme eines Arzneimittels. Für Arzneimittel, die außerhalb Ihres Zulassungsgebietes eingesetzt werden, besteht demnach eine Leistungspflicht nur in eng begrenztem Rahmen. Sie kommt ausnahmsweise in Betracht, wenn: 1. es sich um die Behandlung einer schwerwiegenden (lebensbedrohlichen oder die Lebensqualität auf Dauer beeinträchtigenden) Erkrankung handelt, bei der 2. keine andere (zugelassene) Therapie zur Verfügung steht und 3. wenn aufgrund der Datenlage die begründete Aussicht besteht, dass mit dem betreffenden Präparat ein Behandlungserfolg (kurativ oder palliativ) erzielt werden kann. (Urteil des BSG vom , B 1 KR 37/00 R). -> Alle drei Bedingungen müssen kumulativ erfüllt sein!

6 Was geschieht ohne Zulassung? Verantwortung: - Arzt: Behandlung mit zugelassenem AM möglich? Wissenschaftliches Erkenntnismaterial für die Wirksamkeit; Nutzen-Risiko-Abwägung - : Auch im Falle des OLU kann eine Haftungspflicht für das Pharmaunternehmen bestehen Aufklärung und Einverständnis Schriftlich Aufklärungsgespräch: Warum Zulassungsstatus Individueller Heilversuch/Alternative Wirkung Nebenwirkung (Auswirkung auf das Aussehen und Seualität) Sicherheit (auf was soll man achten), individuelles Risiko berücksichtigen! Verhütung / Schwangerschaft / Stillen Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen Drogen/Alkohol Dokumentation: Was/Mit wem/fragen/besonderheiten/information mitgeben

7 Aufklärung und Einverständnis Aufklärung und Einverständnis

8 Zugelassene Medikamente in der KJP ADHS-Therapie Methylphenidat Unretardierte en 5 mg 10 mg 20 mg Ritalin : nur 10 mg Medice (Medikinet & Medikid ) Shire (Equasym ) Novartis (Ritalin ) Ab 6 Jahren, ADHS bei Kindern und Jugendlichen Narkolepsie (nur Ritalin ) Zugelassen seit 1997 Retardierte en Retardtabletten 18 mg 27 mg 36 mg 54 mg Janssen (Concerta ) Hartkapseln 10 mg 20 mg 30 mg 40 mg (nur Ritalin LA) Medice (Medikinet retard) Shire (Equasym retard) Novartis (Ritalin LA) Ab 6 Jahren, ADHS bei Kindern und Jugendlichen

9 ADHS-Therapie Atomoetin Hartkapseln 10 mg 18 mg 25 mg 40 mg 60 mg 80 mg 100 mg Lilly (Strattera ) Ab 6 Jahren, ADHS bei Kindern und Jugendlichen, Zugelassen seit 2005 Deampfetamin 5 mg Medice (Attentin ) Ab 6 Jahren, therapierefraktäre ADHS, die auf eine ausreichend lange Behandlung mit Methylphenidat und Atomoetin in maimaler und verträglicher Dosis nicht ansprach, bei Kindern und Jugendlichen Zugelassen seit 2011 Antidepressiva Fluoetin Lilly (Fluctin ), Stada, Ratiopharm Hartkapseln 20 mg 20 mg *Teva, *Krewel-Meuselbach (Fluet ) Lilly (Fluctin ), Stada, Heumann, Mylan Dura, Teva, Krewel-Meuselbach (Fluet ) *AbZ, *CT, *Ratiopharm, *Wörwag (Fluogamma ) Ab 8 Jahren, bei mittelgradiger bis schwerer Episode einer Major Depression, wenn die Depression nach 4-6 Sitzungen nicht auf eine psychologische Behandlung anspricht. Zulassung seit 2006 Lösung zum Einnehmen 20 mg / 5 ml *Ratiopharm *Hinweis in Fachinfo: "Fluoetin sollte nicht [ ] unter 18 Jahren angewendet werden"

10 Antidepressiva Fluvoamin Filmtabletten 50 mg 100 mg Abbott (Fevarin ), Aliud, Ratiopharm, Teva Ab 8 Jahren, bei Zwangsstörungen (keine Zulassung für Depression unter 18 Jahre) Zugelassen seit 1996 Cave: Fluvoamin von Neurapharm ist für Kinder und Jugendliche nicht zugelassen! Johanniskraut Etrakte sind für Kinder ab 12 Jahren ohne Wirkungsnachweis für leichte bis mittelgradige depressive Störungen zugelassen worden. Zulassung Manche Präparate (z. B. Neuroplant aktiv) besitzen allerdings nur ab 18 Jahren eine Zulassung: - apothekenpflichtig, aber nicht rezeptpflichtig - Umsetzung einer EU-Empfehlung hinsichtlich mangelnden Daten bei unter 18-Jährigen Antidepressiva Sertralin Filmtabletten 50 mg 100 mg Pfizer (Zoloft ), AbZ, CT, Krewel-Meuselbach (Sertralon ), Ratiopharm, Heumann, Stada, Mylan Dura, Hormosan Teva, Aristo, Bluefish =>Hinweis in Fachinfo: Sollte nicht unter 18 Jahren angewendet werden": Ab 6 Jahren, bei Zwangsstörungen Zugelassen seit 1996 Konzentrat zur Herstellung einer Lösung 20 mg/ml Pfizer (Zoloft )

11 Klassische Antipsychotika Chlorprothien Dragees Lösung zum einnehmen 15 mg 50 mg 20 mg/ml Levomepromazin Filmtabletten Tropfen zum Einnehmen Injektionslösung 25 mg 100 mg 10 mg 25 mg 50 mg 100 mg 25 mg 50 mg 40 mg/ml (1 ml = 1 Trpf) 25 mg / Ampulle Lundbeck (Trual ) Ab 3 Jahren, Dämpfung psychomotorischer Unruhe- und Erregungszuständen im Rahmen akuter psychotischer Syndrome, Behandlung von maniformen Syndromen. Hinweis: "Trual wird nicht zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren empfohlen." Heal (Levium ) Neurapharm Bayer (Neurocil ) Bayer (Neurocil ), Neurapharm Bayer (Neurocil ), Neurapharm Ab 16 Jahren, zur Dämpfung psychomotorischer Unruheund Erregungszustände im Rahmen psychotischer Syndrome, leichte akute psychotische Syndrome mit Wahn, Halluzinationen, Denkstörungen und Ich- Störungen, maniforme Syndrome und zur Kombinationstherapie bei der Behandlung von chronischen oder schweren Schmerzen Zugelassen seit 2005 Klassische Antipsychotika Promethazin Tropfen zum Einnehmen 20 mg/ml (1ml = 1 Trpf) Bayer (Atosil ), Steiner (Prothazin liquidum ) Ab 2 Jahren, zur Behandlung von Unruheund Erregungszuständen im Rahmen psychiatrischer Grunderkrankungen, bei Erbrechen wenn therapeutische Alternativen nicht durchführbar sind oder nicht erfolgreich waren. Injektionslösung 50 mg / Ampulle Bayer (Atosil ) Atosil Injektionslösung: Zusätzliche : akute allergische Erkrankungen und Reaktionen Filmtabletten 25 mg Bayer (Atosil ), UCB (Prothazin ) Filmtabletten: Hinweis: "wegen hohem Wirkstoffgehalt nicht unter 18 Jahren geeignet" Cave: Keine Zulassung für Schlafstörungen bei Kinder und Jugendlichen!

12 Antipsychotika Haloperidol Lösung zum Einnehmen Injektionslösung 1 mg 2 mg 5 mg 10 mg 2 mg / ml 10 mg / ml 5 mg / ml 50 mg / ml 1): Janssen (Haldol ), Teva, CT (Haloper ), Ratiopharm Zusätzlich 2): Janssen (Haldol ), Teva (nur 1mg Tbl) 1) und 2): Janssen (Haldol ), Teva, CT (Haloper ), Ratiopharm nur 1): Janssen (Haldol ), Teva nur 1): Janssen (Haldol ), Ratiopharm, Teva Janssen (Haldol ) Ab 3 Jahren 1) Bei akuten und chronischen schizophrenen Syndromen sowie bei psychomotorischen Erregungszuständen psychotischer Genese, akute manische Syndrome 2) Tics, Erbrechen "Haloperidoldecanoat ist kontraindiziert bei Kindern" Atypische Antipsychotika Aripiprazol Schmelztabletten Lösung zum Einnehmen 5 mg 10 mg 15 mg 30 mg 10 mg 15 mg 1 mg / ml Bristol-Meyer Squibb/ Otsuka (Abilify ) Ab 15 Jahren, Schizophrenie bei Jugendlichen Injektionslösung: Hinweis: "Es gibt keine Erfahrungen bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren. Injektionslösung 7,5 mg / ml Zugelassen seit 2005

13 Atypische Antipsychotika Clozapin Suspension zum Einnehmen 25 mg 50 mg 100 mg 200 mg (CT, AbZ & Ratiopharm) Keine 50 mg von Mylan Dura 50 mg / ml Novartis (Lepone ), Pfizer (Elcrit ), Ratiopharm, CT, AbZ, Mylan Dura, Neurapharm Neurapharm ab 16 Jahren, therapieresistente Schizophrenie. Therapieresistenz ist definiert als Ausbleiben befriedigender klinischer Besserung trotz Verwendung angemessener Dosen von mind. 2 verschiedenen Neuroleptika, die für eine angemessene Dauer verabreicht wurden. Atypische Antipsychotika Risperidon Filmtabletten in mg Stada CT Ratiopharm Dolorgiet Wörwag (Risperigamma ) Mibe (Risocon ), Accord, Hennig, Heumann, Mylan Dura, Pfizer Janssen (Risperdal ), Hormosan, AbZ Teva Acis Schmelztabletten in mg Janssen (Risperdal Quicklet) CT, Ratiopharm Teva 0,25 Lösung zum Einnehmen 1 mg / ml Janssen (Risperdal ), AbZ, Ct, Mylan Dura, Ratiopharm, Stada Suspension zur intramuskulären Injektion 25 mg, 37,5 mg, 50 mg Janssen (Risperidal ): "Die Anwendung von RISPERDAL CONSTA bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren wird aufgrund des Fehlens von Daten zur Unbedenklichkeit und Wirksamkeit nicht empfohlen." 0,5 0, Ab 5 Jahren Symptomatische Kurzzeitbehandlung (bis zu 6 Wochen) von anhaltender Aggression bei Verhaltensstörung bei Kindern und Jugendlichen mit unterdurchschnittlicher intellektueller Funktion oder mentaler Retardierung

14 Atypische Antipsychotika Tiaprid Tropfen zum Einnehmen 100 mg 153,21 mg / ml Sanofi (Tiapride ) Bei Kindern und Jugendlichen zur Behandlung von Neuroleptika-induzierten Spätdyskinesien, vorwiegend oro-buccolingualer Art. Injektionslösung 50 mg / ml "Wegen mangelnder Erfahrung wird die parenterale Anwendung von Tiaprid bei Kindern und Jugendlichen nicht empfohlen." Cave: Nur Tiapride besitzt Zulassung für Kinder und Jugendliche Atypische Antipsychotika Zisprasidon Hartkapseln Suspension zum Einnehmen 20 mg 40 mg 60 mg 80 mg 10 mg / ml Pfizer (Zeldo ) Ab 10 Jahren Manische oder gemischte Episoden bis zu einem mäßigen Schweregrad bei bipolaren Störungen (die Prävention von Episoden bipolarer Störungen wurde nicht nachgewiesen) bei Kindern und Jugendlichen Injektionslösung 20 mg / ml "Die Unbedenklichkeit und Wirksamkeit einer intramuskulären Injektion von Ziprasidon wurden bei Kindern und Jugendlichen nicht untersucht."

15 Lithium Retardtabletten 400 mg 12 mmol Sanofi (Hypnore ) Vifor (Lithiofor ) Ab 12 Jahren Prophylae der bipolaren affektiven Störung und Episoden einer Major Depression sowie die Behandlung der manischen Episode 450 mg GSK (Quilonum ) Quilonum ist zusätzlich bei anfallsweise auftretendem oder chronischem Cluster- Kopfschmerz (Bing-Horton- Syndrom) zugelassen Aniolytika/Antikonvulsiva Valproinsäure Filmtabletten Hartkapseln Dragees Retardtabletten Lösung zum Einnehmen Injektionslösung 150 mg 300 mg 500 mg 600 mg (nur Ergenyl ) 333 mg 150 mg 300 mg 500 mg (nur Convule ) 150 mg 300 mg 600 mg 300 mg 500 mg 1000 mg (nur Orfiril ) long Miniret.tbl.) 60 mg / ml (nur Orfiril ) 300 mg / ml 100 mg / ml Sanofi (Ergenyl ), Dolorgiet (Leptilan ), Mylan Dura (Valprodura ), Heumann, CT, Ratiopharm, Aristo (keine 150 mg Tbl), AWD (Convulsin ) Desitin (Orfiril long), Lundbeck (Convule ) Desitin (Orfiril ) Sanofi (Ergenyl chrono), CT, Heumann, Aliud, AbZ, Stada, Ratiopharm, Desitin (Orfiril long 500, 1000 mg; Valproat chrono), Lundbeck (Convule nur 300 mg) Desitin (Orfiril ), Sanofi (Ergenyl ), Lundbeck (Convule ), Ratiopharm Sanofi (Ergenyl ), Desitin (Orfiril ) Ab 3 Monaten zur - Behandlung von generalisierten Anfällen in Form von Absencen, myoklonischen oder tonisch-klonischen sowie fokalen und sekundär-generalisierten Anfällen - Kombinationsbehandlung bei anderen Anfallsformen, z. B. fokalen Anfällen mit einfacher und kompleer Symptomatologie sowie fokalen Anfällen mit sekundärer Generalisation, wenn diese Anfallsformen auf die übliche antiepileptische Behandlung nicht ansprechen. "Für Kleinkinder bis zu 3 Jahren sollten die zur Verfügung stehenden Darreichungsformen mit niedrigerem Wirkstoffgehalt (z. B. Lösung) verwendet werden." Retardformulierungen sollten augrund unzureichender Erfahrungen erst ab 6 Jahren angewendet werden

16 Aniolytika/Antikonvulsiva Lorazepam (Tavor ): Tbl, Plättchen, Amp Diazepam (Valium ): Tbl, Trpf, Amp, Supp Kinder/Jugendliche: Zur Prämedikation vor chirurgischen Eingriffen; bei Krampfanfällen; im Status epilepticus Off-label bei Angstzuständen bzw. psychotischen Angstzuständen Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit!

17 Klinik für Kinder- und Jugendpsychiatrie / Psychotherapie des Universitätsklinikums Ulm Steinhövelstraße Ulm Ärztlicher Direktor: Prof. Dr. Jörg M. Fegert