Fettstoffwechselstörungen in der Praxis Patienten individuell therapieren

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1 Fettstoffwechselstörungen in der Praxis Patienten individuell therapieren Autor: Klaus G. Parhofer Klinikum München-Großhadern, Medizinische Klinik II, Ludwig-Maximilians-Universität München Pfizer Pharma GmbH Linkstraße Berlin

2 Seite 2 Fettstoffwechselstörungen in der Praxis Patienten individuell therapieren Korrespondenz Prof. Dr. med. Klaus G. Parhofer Klinikum der Universität München Medizinische Klinik II, Großhadern Marchioninistraße München Tel.: Fax klaus.parhofer@med.uni-muenchen.de Hintergrund Wenige Therapieansätze sind in der Inneren Medizin so gut durch Endpunktstudien abgedeckt wie die Senkung des LDL- Cholesterins zur Prävention kardiovaskulärer Erkrankungen. So gehört die Statintherapie heute zur Standardmedikation bei Atherosklerose-Erkrankung und wird bei entsprechender Risikokonstellation auch in der Primärprävention eingesetzt. Trotz dieser insgesamt sehr überzeugenden Datenlage ist es im individuellen Fall oft nicht einfach zu entscheiden, ob der einzelne Patient von einer Therapie profitiert, welche Zielwerte erreicht und welche Medikamente eingesetzt werden sollen. Für die Beantwortung dieser Fragen soll der Artikel eine Hilfestellung leisten und so dazu beitragen, Unter-, Über- und Fehlversorgung im Bereich der Lipidtherapie zu verhindern. Die familiäre Hypercholesterinämie, charakterisiert durch sehr hohe LDL-Cholesterinwerte und eine ausgeprägte vorzeitige Atherosklerose, ist bis heute der stichhaltigste Beweis für einen engen kausalen Zusammenhang zwischen erhöhtem Cholesterinwert und Atherosklerose. Genauso überzeugend ist die Beobachtung, dass eine genetisch-bedingte Erniedrigung des LDL-Cholesterins zu einer verminderten Herzinfarktrate führt [1]. Die Interpretation von anderen Lipidveränderungen ist schwieriger. Schon seit Langem ist bekannt, dass Patienten mit mäßiggradiger Hypertriglyceridämie ein erhöhtes kardiovaskuläres Risiko haben. Da diese Fettstoffwechselstörung fast immer auch mit einer Erniedrigung des HDL-Cholesterins einhergeht, war lange unklar, ob die Hypertriglyceridämie oder der erniedrigte HDL-Cholesterinwert für das erhöhte Risiko verantwortlich ist. Inzwischen wissen wir, dass triglyceridreiche Lipoproteine (im Nüchternzustand, aber auch postprandial) den kausalen Faktor darstellen [2]. Allerdings fehlt bisher der schlüssige Beweis, dass eine Triglyceridsenkung auch zu einer verminderten Atheroskleroserate führt. Ohne Zweifel spielen HDL im Prozess der Atherosklerose eine wichtige Rolle, u. a. deshalb, weil sie zentral für den Cholesterinrücktransport sind. Allerdings scheint die antiatherosklerotische Wirkung sehr viel stärker mit der HDL-Funktion als mit dem HDL-Cholesterinspiegel zusammenzuhängen. Neue Ansätze fokussieren deshalb darauf, diesen Aspekt zu verbessern. Aber auch Lebensstilmaßnahmen führen nicht nur zu einer Erhöhung des HDL-Cholesterins, sondern auch zu einer verbesserten HDL-Funktion. Ein weiterer Lipidfaktor, der kausal mit Atherosklerose verknüpft ist, ist Lipoprotein(a) [3]. Es fehlt aber bis heute ein überzeugender Therapieansatz zur Senkung von Lipoprotein(a) und damit der Beleg, dass eine Absenkung des Lipoprotein(a)-Spiegels zu einer verminderten Atheroskleroserate führt.

3 Seite 3 Fettstoffwechselstörungen in der Praxis Patienten individuell therapieren Diskussion Leitlinien Zielwerte Es wird derzeit sehr intensiv diskutiert, wie die Evidenz aus den Studien in konkrete Handlungsempfehlungen umgesetzt werden kann. Europäischer Ansatz Fasst man die Resultate der epidemiologischen Studien, genetischen Studien, Statinstudien und nun ganz aktuell die Daten der IMPROVE-IT-Studie (Statin in Kombination mit Ezetimib) zusammen, dann gibt es keinen Zweifel, dass Personen mit einem niedrigen LDL-Cholesterin-Spiegel weniger Atherosklerose haben als solche mit einem höheren und dass eine Absenkung des LDL-Cholesterins einen Nutzen vermittelt. Dabei scheint es unbedeutend zu sein, warum der LDL-Cholesterin-Spiegel niedrig ist (genetisch bedingt, durch eine Statintherapie oder durch eine Statin-Ezetimib-Kombination). Diese Daten sprechen dafür, einen möglichst niedrigen LDL-Wert anzustreben, und rechtfertigen die Festlegung von Grenzwerten, obwohl diese nie direkt in Studien überprüft wurden. Dieser Ansatz wurde insbesondere in den europäischen Richtlinien umgesetzt, in welchen in Abhängigkeit vom Absolutrisiko spezifische LDL-Zielwerte festgelegt wurden (Abb. 1) [4].

4 Seite 4 Fettstoffwechselstörungen in der Praxis Patienten individuell therapieren Amerikanischer Ansatz Berücksichtigt man für Empfehlungen zur Intervention jedoch nur Daten aus adäquaten Interventionsstudien (randomized controlled trials) bis 2009 (!), dann zeigt sich, dass unter diesem Aspekt lediglich eine Statintherapie gerechtfertigt werden kann, da für sie alleine überzeugende Endpunktstudien vorliegen. Unter Berücksichtigung der untersuchten Patientengruppen lassen sich so vier Patientengruppen definieren, die entweder von einer moderat intensiven oder hochintensiven Statintherapie profitieren. Dieser Ansatz liegt den amerikanischen (ACC/AHA) Empfehlungen zugrunde (Abb. 2) [5]. Allerdings müssen die Empfehlungen angesichts der jetzt vorliegenden Daten zur Kombinationstherapie sicher überarbeitet werden. Einige Unterschiede, aber mehr Gemeinsamkeiten Im Kern fassen die Europäer folglich die gesamte vorliegende Evidenz zusammen (genetische Studien, epidemiologische Studien, Interventionsstudien) und formulieren daraus Zielwerte. Die Amerikaner hingegen betrachten nur Interventionsstudien und leiten daraus ab, welche Patientengruppen von einer bestimmten Intervention (Statine) profitieren. Trotz der hier hervorgehobenen Unterschiede soll betont werden, dass die übereinstimmenden Elemente überwiegen. In beiden Empfehlungen wird die überragende Rolle der Statin-basierten LDL-Senkung betont. Auch konkret lassen sich nur wenige Unterschiede finden. So sollten Patienten mit nachgewiesener Atherosklerose oder hohem Risiko beiden Leitlinien zufolge konsequent mit einem Statin behandelt werden. Dies gilt auch für Patienten mit Diabetes mellitus oder einem sehr hohen Ausgangs-LDL-Cholesterin. Unterschiede finden sich bei Patienten mit sehr hohen oder sehr niedrigen Ausgangswerten.

5 Seite 5 Fettstoffwechselstörungen in der Praxis Patienten individuell therapieren Therapeutisches Vorgehen Ausschluss sekundärer Fettstoffwechselstörungen Eine Reihe von Erkrankungen (Tab. 1) kann sekundär zu Fettstoffwechselstörungen führen. Bei manchen der in der Tabelle genannten Erkrankungen steht die Primärdiagnose klinisch ganz im Vordergrund, sodass die Fettstoffwechselstörung oft nur einen Nebenbefund darstellt. Grundsätzlich sollten eine Hypothyreose sowie eine Leber- und eine Nierenfunktionsstörung ausgeschlossen werden. Insbesondere bei Patienten mit kombinierten Fettstoffwechselstörungen, bzw. metabolischem Syndrom sollte auch ein Diabetes mellitus ausgeschlossen werden. Die Einteilung von Fettstoffwechselstörungen erfolgt am besten klinisch-deskriptiv (Tab. 2). So unterscheidet man eine LDL-Hypercholesterinämie von einer gemischten Hyperlipoproteinämie, von einer Hypertriglyceridämie und einer isolierten HDL-Cholesterin-Erniedrigung. Alle diese Fettstoffwechselstörungen können mit einer Erhöhung des Lipoprotein(a)- Spiegels verknüpft sein. Die Behandlung der Fettstoffwechselstörung orientiert sich primär am Lipidprofil sowie am Absolutrisiko für kardiovaskuläre Erkrankungen. Aufgrund der überragenden Datenlage für die Statin-basierte LDL-Senkung, kommt diesem Ansatz die mit Abstand größte Bedeutung zu. Im Folgenden wird nun exemplarisch das therapeutische Vorgehen bei einzelnen Fettstoffwechselstörungen diskutiert, wobei eine Orientierung an den Europäischen Leitlinien erfolgt (Abb 3). Tabelle 1 Sekundäre Fettstoffwechselstörungen. LDL-Hypercholesterinämie Cholestase Hypothyreose Lymphome Cushing-Syndrom Niereninsuffizienz Nephrotisches Syndrom Porphyrie Medikamente Hypertriglyceridämie Alkohol Diabetes mellitus Lymphome Cushing Syndrom Niereninsuffizienz Nephrotisches Syndrom Schwangerschaft Sepsis Medikamente Tabelle 2 Praxisbezogene Einteilung der Dyslipoproteinämien. Cholesterin Triglyceride LDL-Chol. HDL-Chol. LDL-Hypercholesterinämie Hypertriglyceridämie Gemischte Hyperlipoproteinämie HDL-Erniedrigung Lipoprotein(a)-Erhöhung: isoliert oder in Kombination mit anderen Dyslipoproteinämien erhöht erniedrigt unverändert

6 Seite 6 Fettstoffwechselstörungen in der Praxis Patienten individuell therapieren Lebensstilmaßnahmen Lebensstilmaßnahmen spielen in der Behandlung von Fettstoffwechselstörungen eine große Rolle. Dabei muss zwischen den einzelnen Lipidveränderungen unterschieden werden. Ein erhöhter LDL-Cholesterin-Spiegel spricht auf Lebensstilmaßnahmen meist nur relativ gering an (meist weniger als 10 % Absenkung). Hier spielen die Reduktion der Zufuhr gesättigter Fettsäuren, also vor allem tierischer Fette die größte Rolle. Wesentlich ausgeprägter ist der Effekt bei Hypertriglyceridämie, alleine oder in Kombination mit anderen Lipidveränderungen. Durch den (weitgehenden) Verzicht auf Alkohol sowie die Reduktion der Zufuhr von schnell resorbierbaren Kohlenhydraten können teilweise sehr beeindruckende Lipidveränderungen induziert werden: Die Triglyzeride können sich auch bei hohen Ausgangswerten normalisieren, und das HDL-Cholesterin steigt an. Körperliche Aktivität hat ebenfalls einen Triglyzeridsenkenden und HDL-Cholesterin-anhebenden Effekt. Allerdings sind durch Ernährungsumstellung und Steigerung der körperlichen Aktivität induzierte Veränderungen recht variabel. Es gibt auch Patienten, bei denen die Umsetzung dieser Maßnahmen zu keiner wesentlichen Verbesserung des Lipidprofils führt. LDL-Hypercholesterinämie Aufgrund des Gesamtrisikos sollte ein LDL-Zielwert festgelegt werden. Wird dieses Ziel durch Lebensstilmaßnahmen nicht erreicht, stellt eine Statintherapie, z. B. mit Atorvastatin 20 mg/d oder Simvastatin 20 mg/d, den ersten Schritt der medikamentösen Behandlung dar. Hier sind allerdings Abweichungen bezüglich des verwendeten Statins und der Dosis möglich. Wird unter der initialen Dosis der Zielwert nach 4 6 Wochen nicht erreicht, sollte eine Dosisanpassung erfolgen. Bei Patienten mit erhöhtem Risiko empfiehlt sich die Statintherapie zeitgleich mit den Lebensstilmaßnahmen zu beginnen. Reicht die Statintherapie nicht aus, um die Zielwerte zu erreichen, sollte eine Kombination mit Ezetimib eingeleitet werden. Bei Patienten mit hohem Risiko und hohen Ausgangswerten kann aufgrund der kürzlich vorgestellten IMPROVE-IT-Studie auch ein sofortiger Beginn mit einer Kombinationstherapie (Simvastatin mit Ezetimib) gerechtfertigt sein [6]. Die ganz frisch veröffentlichte IMPROVE-IT-Studie hat untersucht, ob die zusätzliche Gabe des Cholesterinresorptionshemmer Ezetimib (zu Simvastatin) bei Patienten mit Zustand

7 Seite 7 Fettstoffwechselstörungen in der Praxis Patienten individuell therapieren nach akutem Koronarsyndrom eine weitere Risikoreduktion bewirken kann. Es zeigte sich, dass die durch Ezetimib bedingte LDL-Cholesterin-Senkung um 16 mg/dl (53 mg/dl vs. 70 mg/dl) zu einer weiteren signifikanten Risikoreduktion um 6,4 % führt. Diese Studie ist in verschiedener Hinsicht wichtig. Zum ersten Mal wurde belegt, dass auch eine nicht Statin-bedingte LDL-Senkung zu einer Reduktion des kardiovaskulären Risikos führt. Die Studie zeigt auch, dass eine Absenkung auf Werte unter 70 mg/dl mit einem weiteren Nutzen verknüpft ist. Gemischte Hyperlipoproteinämie Bei der gemischten Hyperlipoproteinämie sind das LDL-Cholesterin und die Triglyceridspiegel erhöht. Da triglyceridreiche Lipoproteine (z. B. VLDL) auch etwas Cholesterin enthalten, ist ein Teil der Erhöhung des Gesamtcholesterins auch auf die Erhöhung von VLDL-Cholesterin zurückzuführen. Die gemischte Hyperlipoproteinämie stellt aufgrund der engen Assoziation mit dem metabolischen Syndrom die häufigste Fettstoffwechselstörung dar. Primäres Ziel ist die Einstellung des LDL-Cholesterin-Spiegels. Hierzu wird wiederum primär ein Statin (evtl. in Kombination mit Ezetimib) eingesetzt. Bezüglich der Hypertriglyceridämie sind Lebensstilmaßnahmen besonders wichtig. Ein weitgehender Verzicht auf Alkohol sowie eine Reduktion der Zufuhr schnell verstoffwechselbarer Kohlenhydrate und ggf. eine Gewichtsnormalisierung steht ganz im Vordergrund. Reicht die Kombination von Lebensstilmaßnahmen mit Statin nicht aus, um die Zielwerte zu erreichen, bzw. den Triglyceridspiegel zu normalisieren, muss eine medikamentöse Kombinationstherapie diskutiert werden. Prinzipiell kommt hierzu die Kombination eines Statins mit Omega-3-Fettsäuren oder Fibraten in Betracht. Allerdings haben beide Kombinationen in Endpunktstudien enttäuschend abgeschnitten. Da diese Studien allerdings ein mangelhaftes Studiendesign aufwiesen, ist hier noch keine abschließende Beurteilung möglich. Bei Patienten mit sehr hohem Risiko und entsprechender kombinierter Fettstoffwechselstörung kann nach Ausschöpfung der LDL-senkenden Maßnahmen deshalb sowohl eine Kombination von Statin mit Fibrat, wie auch mit Omega-3-Fettsäuren gerechtfertigt sein. Dabei kann aufgrund des Fehlens entsprechender Studien keiner der beiden Ansätze gegenüber dem anderen bevorzugt werden. Es kann auch sinnvoll sein, beide Ansätze zu testen und dann die Kombination weiter zu verwenden, bei der die Ansprechrate und die Verträglichkeit am besten sind. Hypertriglyceridämie Bei der isolierten Hypertriglyceridämie sind die Triglyceride oft deutlich erhöht und das LDL-Cholesterin niedrig. Das Gesamtcholesterin kann erhöht sein. Ähnlich wie bei gemischten Fettstoffwechselstörungen sprechen reine Hypertriglyceridämien meist relativ gut auf Lebensstilmaßnahmen an. Bei isolierten Hypertriglyceridämien ist umstritten, wann eine medikamentöse Therapie eingesetzt werden soll, da es hierzu keine überzeugenden Studien gibt. Bei Patienten mit hohem Atheroskleroserisiko (z. B. Diabetiker mit nachgewiesener KHK) ist die Schwelle niedriger als bei einem Zufallsbefund bei einem anderweitig gesunden Individuum. Generell gilt, dass bei Triglyceridwerten über 400 mg/dl (4,6 mmol/l) trotz umgesetzter Lebensstilmaßnahmen, ein Fibrat eingesetzt werden sollte. Alternativ können Omega-3-Fettsäuren eingesetzt werden (ggf. auch in Kombination). Statine sind in dieser Situation meist wenig hilfreich, da die LDL-Werte oft schon zu Beginn sehr niedrig sind. Bei Patienten mit nachgewiesener Atherosklerose sollte allerdings unabhängig vom LDL-Cholesterinwert zumindest eine geringe Dosis Statin (z. B. 20 mg Simvastatin oder 10 mg Atorvastatin pro Tag) eingesetzt werden. Ezetimib ist meist ebenfalls nicht weiterführend und Gallensäurebinder wie Colesevelam kontraindiziert, da darunter Triglyceride weiter ansteigen können. Lipoprotein(a)-Erhöhung Der Lipoprotein(a)-Spiegel ist weitgehend genetisch determiniert und muss deshalb nur einmal (evtl. ein weiteres Mal zur Bestätigung) bestimmt werden. Lipoprotein(a) ist ein LDLartiges Lipoprotein, welches ein zusätzliches Protein (Apoprotein[a]) enthält. Obwohl erhöhte Lipoprotein(a)-Werte (>30 mg/dl oder >75 mmol/l) kausal mit Atherosklerose in Ver bindung stehen, sind viele Aspekte des Lipoprotein (a)-stoffwechsels bis heute unbekannt. Dies macht es auch schwierig, therapeutische Strategien zu entwickeln. Erhöhte Lipoprotein(a)-Spiegel können durch Lebensstilmaßnahmen und mit derzeit zur Verfügung stehenden Medikamenten nicht signifikant beeinflusst werden. Im Vordergrund steht deshalb eine Optimierung der anderen Risikofaktoren. Eine Absenkung des LDL-Cholesterins ist hier von besonderer Bedeutung. Welche Werte hier angestrebt werden sollen, ist von der klinischen Situation abhängig und orientiert sich am Gesamtrisiko des Patienten. So kann es bei positiver Familienanamnese und Lipoprotein(a)-Erhöhung als einzig identifizierbarem Risikofaktor gerechtfertigt sein, ein LDL-Cholesterin von <100 mg/dl anzustreben, auch wenn noch keine Atherosklerose-Erkrankung erkennbar ist. Bei Patienten mit hohen Lipoprotein(a)-Werten und progredienter kardiovaskulärer Erkrankung trotz optimaler Einstellung aller anderen Risikofaktoren steht prinzipiell auch die regelmäßige Lipidapherese zur Verfügung.

8 Seite 8 Fettstoffwechselstörungen in der Praxis Patienten individuell therapieren Isolierte HDL-Cholesterin-Erniedrigung Meist steht eine HDL-Cholesterin-Erniedrigung in Zusammenhang mit einer Hypertriglyceridämie (siehe oben). Gelegentlich finden sich aber auch Patienten mit unauffälligem Triglyceridspiegel und isoliert erniedrigtem HDL-Cholesterin. Da der HDL-Cholesterin-Spiegel zwar einen Marker für kardiovaskuläres Risiko darstellt, aber nicht kausal mit Atherosklerose verknüpft ist, ist eine isolierte Anhebung des HDL-Cholesterin- Spiegels nicht risikomindernd. Therapeutisch spielen Lebensstilmaßnahmen (insbesondere Steigerung der körperlichen Aktivität) dennoch eine wichtige Rolle, da dadurch nicht nur der HDL-Cholesterin-Spiegel angehoben wird, sondern auch Triglyzeridwerte abgesenkt und das LDL-Profil verbessert werden. Weiterhin ist es wichtig, das Gesamtrisikoprofil eines Betroffenen zu optimieren. So kann es gerechtfertigt sein, bei niedrigem HDL-Cholesterin schon bei nur gering erhöhten LDL- Cholesterinwerten ( z. B. 120 mg/dl) eine Statintherapie einzuleiten, um das LDL-Cholesterin auf <70 mg/dl abzusenken. Neue Therapieansätze Inzwischen werden eine Reihe neuer Therapieansätze für verschiedene Fettstoffwechselstörungen entwickelt. Von besonderer Bedeutung ist hier sicherlich die Entwicklung der PCSK9-Antikörper. Dieser Therapieansatz greift ein Modell der Natur auf. PCSK9 (Proproteinkonvertase Subtilisin/ Kexin Typ 9) ist ein Protein, welches die Aktivität des LDL-Rezeptors reguliert. Viel PCSK9 führt dabei zu einem beschleunigten Abbau der Rezeptoren und damit zu einem erhöhten LDL-Cholesterin-Spiegel. Wenig (oder mutiertes) PCSK9 führt dagegen über ein verstärktes Recycling der LDL-Rezeptoren zu besonders aktiven LDL-Rezeptoren und damit zu niedrigen LDL-Werten. Interessanterweise sind Mutationen, die zu viel PCSK9 führen (und damit zu hohen LDL-Cholesterin- Spiegeln), mit Atherosklerose verknüpft und Mutationen, die zu wenig PCSK9 führen (und damit zu niedrigen LDL-Cholesterinspiegeln), mit Schutz vor Atherosklerose. PCSK9-Antikörper, die zwei- oder vierwöchentlich subkutan verabreicht werden und sehr gut vertragen werden, binden PCSK9 und führen so zu einer verstärkten LDL-Rezeptor-Aktivität und LDL-Cholesterin- Senkung. Diese Medikamente können zu einer ca. 60%igen Absenkung des LDL-Cholesterins führen und das selbst bei vorbestehender Statin- und Ezetimib-Therapie. Auf Triglycerid- und auf HDL-Cholesterin-Spiegel haben PCSK9-Antikörper nur einen geringen Einfluss. Allerdings senken diese Medikamente auch Lipoprotein(a) um bis zu 30 %. Wann diese Medikamentengruppe für die Behandlung zur Verfügung steht, ist noch offen (voraussichtlich Ende 2015 oder Anfang 2016). Weitere Neuentwicklungen betreffen vor allem Patienten mit schweren angeborenen Fettstoffwechselstörungen. Zusammenfassung. Die Therapie von Fettstoffwechselstörungen spielt in der klinischen Praxis eine sehr große Rolle, da einerseits viele Patienten Fettstoffwechselstörungen aufweisen und andererseits die Prävention von Atherosklerose-Erkankungen durch die Therapie von Fettstoffwechselstörungen hoch effektiv ist. Auch wenn die Amerikanischen und Europäischen Empfehlungen von etwas unterschiedlichen Punkten ausgehen, gibt es in der praktischen Umsetzung nur relativ geringe Unterschiede. Lebensstilmaßnahmen sind vor allem bei Hypertriglyceridämie, bzw. gemischten Fettstoffwechselstörungen wirksam. Die Statin-basierte LDL-Cholesterinsenkung ist der mit Abstand wichtigste medikamentöse Ansatz. Allerdings belegt die kürzlich vorgestellte IMPROVE-IT Studie, dass auch mit Ezetimib, also einem nicht-statinansatz kardiovaskuläre Ereignisse verhindert werden können. Fibrate und Omega-3-Fettsäuren können unter bestimmten Umständen bei Patienten mit Hypertriglyceridämie oder gemischter Hyperlipoproteinämie eingesetzt werden. Neue vielversprechende Lipidsenker werden derzeit entwickelt.

9 Seite 9 Fettstoffwechselstörungen in der Praxis Patienten individuell therapieren Literatur [1] Cohen JC, Boerwinkle E, Mosley TH Jr et al. Sequence variations in PCSK9, low LDL, and protection against coronary heart disease. N Engl J Med 2006;354: [2] Jørgensen AB, Frikke-Schmidt R, West AS et al. Genetically elevated non-fasting triglycerides and calculated remnant cholesterol as causal risk factors for myocardial infarction. Eur Heart J 2013;34: [3] Kamstrup PR, Tybjaerg-Hansen A, Steffensen R et al. Genetically elevated lipoprotein(a) and increased risk of myocardial infarction. JAMA 2009;301: [4] Reiner Z, Catapano AL, De Backer G et al. ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: the Task Force for the management of dyslipidaemias of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Atherosclerosis Society (EAS). Eur Heart J 2011;32: [5] Stone NJ, Robins on J, Lichtenstein AH et al ACC/ AHA guideline on the treatment of blood cholesterol to reduce atherosclerotic cardiovascular risk in adults: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. Circulation 2014;129:S1 45 [6] Cannon CP. IMPROVE-IT Trial: A comparison of Ezetimibe/ Simvastatin versus Simvastatin monotherapy on cardiovascular outcomes after acute coronary syndromes. American Heart Association (AHA) Scientific Sessions 15th to 19th November 2014, Chicago