RP-Forum Prävention. Prof. A. v. Eckardstein. UniversitätsSpital Zürich. Prävention der koronaren Herzkrankheit und des Schlaganfalls

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1 Prof. A. v. Eckardstein UniversitätsSpital Zürich Prävention der koronaren Herzkrankheit und des Schlaganfalls Laut der Global Burden of Disease Studie sind die koronare Herzkrankheit und die zerebrovaskulären Gefässkrankheiten durch ihre Folgen wie Herzinfarkt, Herzinsuffzienz und Schlaganfall die beiden wichtigsten Ursachen für Tod und verlorene Lebensjahre in Mitteleuropa. Weltweit nehmen sie die Plätze 1 bzw. 3 ein 1. Laut derselben Studie sind Unterschiede im Erkrankungsalter vor allem durch die Risikofaktoren Rauchen (aktiv und passiv), Bluthochdruck, Hypercholesterinämie, Diabetes, Übergewicht, Fehlernährung, körperliche Inaktivität und Luftverschmutzung verursacht 2. Wichtige Eckpunkte einer bevölkerungsweiten Prävention sind somit Informationen über einen gesunden Lebensstil in Bezug auf Ernährung, körperliche Aktivität und Rauchen sowie Massnahmen, welche die Exposition der Bevölkerung gegenüber schädlichen Umweltfaktoren verringern, also Minderung der Belastung durch Passivrauchen und Luftverschmutzung. Trotz Information der Bevölkerung über die Risiken eines ungesunden Lebensstils und Expositionsminderung gegenüber Passivrauchen und Luftverschmutzung mit Partikeln und anderen Rückständen fossiler Brennstoffe hat ein erheblicher Teil der Bevölkerung nachwievor ein erhöhtes Risiko, frühzeitig einen Herzinfarkt oder Schlaganfall zu erleiden. Individualisierte Strategien könnten eine deutliche Risikominderung bewirken. Die Effektivität von vier Strategien wurde in zahlreichen randomisierten und kontrollierten Studien bewiesen: Die Beendigung des Rauchens, eine mediterrane Ernährung, welche reich an Olivenöl und Nüssen ist sowie die medikamentöse Senkung des Blutdrucks durch verschiedene Medikamentenklassen und der Cholesterinkonzentration durch Statine. Bislang nicht erfolgreiche Strategien sind beispielsweise die Senkung des Glukosespiegels bei Diabetikern (welche aber die Risiken für Erblindung und Niereninsuffizienz mindert), die Senkung des Körpergewichtes, verschiedene Ernährungsinterventionen mit Vitaminen oder Omega-3-Fettsäuren sowie Hormonersatztherapien. Vor diesem Hintergrund sind die Senkung des Blutdrucks und LDL-Cholesterins zentrale strategische Ziele von nationalen und internationalen Empfehlungen zur Senkung der kardio- und zerebrovaskulären Risiken. Für die Blutdrucksenkung werden <140 mm Hg systolisch und < 90 mm Hg diastolisch angestrebt, wobei die medikamentöse Senkung des systolischen Blutdrucks unter 130 mm Hg keinen weiteren Nutzen brachte. Für LDL-Cholesterin kennt man noch keinen Tiefstwert, unterhalb dessen sich das kardiovaskuläre Risiko nicht weiter vermindert oder vermehrt andere Gesundheitsrisiken entstehen. Eine Meta-Analyse von 26 Studien bei mehr als Patienten, die im Mittel nahezu fünf Jahre nachbeobachtet wurden, zeigte, dass die Senkung des LDL-Cholesterins mit Hilfe von Statinen um 1 mmol/l (38.5 mg/dl) unabhängig vom Ausgangswert das Risiko für

2 Herzinfarkte um mehr als 20% senkt 3. Entsprechend gilt heute für die Senkung des LDL-Cholesterins die Devise je tiefer, desto besser. Viele nationale und internationale Guidelines definieren heute die Zielwerte für die LDL-Cholesterin- Senkung nach dem kardiovaskulären Gesamtrisiko eines Patienten: Für Patienten mit einer schon klinisch manifesten Atherosklerose, z.b. nach Herzinfarkt oder Schlaganfall, Stent-Implantion, aortokoronarer Bypass-Operation oder peripherer Verschlusskrankheit der Beine werden heute LDL- Cholesterin-Werte < 70 mg/dl (< 1.8 mmol/l) empfohlen 4. Gleich oder ähnlich aggressive Ziele (< 100 mg/dl oder < 2.6 mmol/l) gelten für Personen mit Diabetes mellitus oder Niereninsuffizienz. Bei allen anderen Personen werden der Einsatz von Statinen und Behandlungsziele von dem jeweils geschätzten Risiko für Herzinfarkt oder kardiovaskulären Tod abhängig gemacht. Die Risikoschätzungen geschehen durch Integration klassischer Risikofaktoren, nämlich von Alter, Geschlecht, Blutdruck, High-Density-Lipoprotein (HDL)- und Low-Density-Lipoprotein (LDL)- Cholesterinspiegel, Rauchen und Diabetes durch mathematische Algorithmen oder Scores, welche aus den Daten grosser epidemiolgioscher Studien wie der deutschen PROCAM-Studie (siehe Abbildung 1 u. 2) oder der amerikanischen Framingham-Studie abgeleitet wurden. Diese Algorithmen schätzen das Risiko auf ein kardiovaskuläres Ereignis (tödlich oder nicht-tödlich) oder den durch kardiovaskuläre Ursachen bedingten Tod in den nächsten 10 Jahren. Ein Risiko auf ein kardiovaskuläres Ereignis / einen kardiovaskulären Tod in den nächsten 10 Jahren von weniger als 10% wird als niedrig betrachtet und impliziert einen LDL-Cholesterin-Zielwert von <160 mg/dl (< 4.1 mmol/l), den viele Patienten durch Lebensstiländerungen ohne Medikamente erreichen. Ein hohes Erkrankungs- oder Sterberisiko [mehr als 20% bzw. 5%] impliziert einen Zielwert von < 100 mg/dl (< 2.6 mmol/l), der häufig nur durch Statintherapie erreichbar ist. Ein kardiovaskuläres Erkrankungs-/Sterberisiko von 10-20%/1-5% wird als mittel oder intermediär bezeichnet und mit einem Zielwert von < 130 mg/dl (< 3.4 mmol/l) LDL-Cholesterin verknüpft (siehe Abbildung 3) 5,6,7. Die Strategie zur Sekundärprävention von Folgeerkrankungen bei symptomatisch an Atherosklerose erkrankten Patienten oder Diabetikern oder Niereninsuffizienten ist unstrittig. Hier liegt das grösste Problem im 50%-Restrisiko trotz Intervention mit Statinen und Blutdrucksenkern. Hauptursachen hierfür sind die ungenügende Umsetzung der Empfehlungen und das Nichterreichen der Zielwerte für LDL-Cholesterin und Blutdruck durch Therapieverweigerung, Medikamenten-Unverträglichkeit oder zu hohe Ausgangswerte sowie die derzeit nicht mögliche Behandlung weiterer Risikofaktoren, z.b. des niedrigen HDL-Cholesterins, der hohen Triglyzeride oder der chronischen Entzündung. Die Situation ist in der Primärprävention komplexer und es wird kontrovers über Über- und Unterbehandlung von Risikofaktoren bei asymptomatischen Menschen diskutiert. Einerseits stellte eine Cochrane-Analyse fest, dass die Cholesterinsenkung in der Primärprävention nicht 2

3 kosteneffektiv sei 8, allerdings ohne für Risikogruppen zu stratifizieren. Andererseits zeigte sich in der europaweiten EURIKA-Studie bei 7641 ambulanten, 50 Jahre alten oder älteren Patienten ohne KHK, dass die Guidelines in der Primärprävention ungenügend umgesetzt sind. Zwar wurden mehr als 70% der dyslipidämischen Patienten behandelt, aber selbst das moderate Behandlungsziel < 3 mmol/l (< 115 mg/dl) für asymptomatische Hochrisikopatienten mit einem kardiovaskulären Sterberisiko >5%/10 Jahre wurde nur von 41.2% erreicht. Während die Ergebnisse für die Schweiz dem europäischen Durchschnitt entsprachen (74.6% der Dyslipidämien behandelt, bei 44.6% der LDL-C- Zielwert erreicht), fielen Deutschland (65.1%/30.4%) und Österreich (58.7%/31.9%) durch unterdurchschnittliche Versorgungsqualität und Zielerreichung auf 9. Grundsätzlich leiden die derzeitigen Strategien in der kardiovaskulären Primärprävention an der beschränkten diagnostischen Qualität der Risikoberechnungs-Modelle. Beispielsweise zeigten 10- jährige Nachbeobachtungen von Teilnehmern der nordrhein-westfälischen PROCAM-Studie, dass bei jährigen Männern je ein Drittel der Herzinfarkte in den Kategorien tiefes Risiko (mehr als 77% der Männer), mittleres Risiko (ca. 15% der Männer) und hohes Risiko (ca. 8% der Männer) passieren. Ca. 3% der asymptomatischen Männer mit geschätztem niedrigen Risiko, 14% der Männer mit mittlerem Risiko und 30% der Männer mit hohem Risiko werden innerhalb von 10 Jahren ohne Behandlung einen Herzinfarkt erleiden. Die folgenden Strategien werden derzeit als Lösung der unvollkommenen Risikostrategie diskutiert: - Zur Vermeidung der Unterbehandlung wurde jüngst von der International Atherosclerosis Society ein einheitliches Therapie-Ziel für LDL-Cholesterin <100 mg/dl (<2.6 mmol/l) ohne jegliche Risikostratifizierung vorgeschlagen 10. Diese Strategie würde eine massive Ausweitung der Statinbehandlung nach sich ziehen, die entgegen einer früheren Cochrane- Analyse durch die mittlerweile billige Verfügbarkeit von Statinen als Generika möglicherweise kosteneffektiv geworden ist. Allerdings ist unklar, wie sich eine massiv ausgeweitete Statin-Therapie auf die mit ihr assoziierten Risiken für Muskelschädigungen oder Diabetes mellitus auswirkt. Beim heutigen kontrollierten und begrenzten Einsatz der Statine sind diese Risiken im Vergleich zum Nutzen in der kardiovaskulären Prävention nachrangig. Die Situation mag sich aber ändern, wenn Statine völlig unselektiv in der breiten Bevölkerung eingenommen werden - Neben der Dosis eines Risikofaktors (z.b. der LDL-Cholesterin-Konzentration) ist die Expositionsdauer relevant. Eine seit Kindheit bestehende Hypercholesterinämie infolge einer erblichen Fettstoffwechselerkrankung hat einen stärkeren Einfluss auf das Herzinfarktrisiko als eine im Erwachsenenalter entwickelte Hypercholesteriämie infolge von Fehlernährung und erworbener Krankheiten, z.b. Schilddrüsenunterfunktion. Diese Situation wird von den 3

4 aktuellen Algorithmen zur Risikoberechnung nicht ausreichend berücksichtigt, zumal in ihnen das Alter eine dominante Rolle spielt. Viele jüngere Personen, vor allem Frauen, haben trotz ausgeprägter Risikofaktoren ein rechnerisch geringes oder allenfalls mittleres Risiko, in den nächsten 10 Jahren einen Herzinfarkt oder Schlaganfall zu erleiden. Umgekehrt werden viele Männer >60 Jahre als Hochrisikopatienten eingestuft, selbst wenn sie nur wenig ausgeprägte Risikofaktoren haben. Dieser Situation versucht das Konzept des Lebenszeitrisikos gerecht zu werden, wobei das Risiko geschätzt wird, vor dem 80. Lebensjahr an einem kardiovaskulären Ereignis zu versterben. Als tiefes Risiko gilt die Wahrscheinlichkeit von <15%, als hohes Risiko die Wahrscheinlichkeit von >45%. Bei Anwendung dieses Konzeptes würden viele jüngere Menschen, vor allem Frauen, behandelt, die nach den bisherigen Kriterien nicht behandelt wurden, und umgekehrt (Tabelle 1) Mit demselben Konzept, dass das kardiovaskuläre Risiko durch Exposition und Dosis eines Risikofaktors bestimmt wird, empfehlen verschiedene Länder - z.b. die Niederlande, England, Australien oder Kanada - das Kaskaden-Screening in Familien, welche von erblichen Fettstoffwechselstörungen betroffen sind, um möglichst früh Mutationsträger zu identifizieren und frühzeitig zu behandeln 11. Die für diese Strategie relevanteste Risikoerkrankung ist die autosomal-kodominant vererbte familiäre Hypercholesterinämie, die bei ein Prozent der Bevölkerung auftritt. Im Idealfall wird diese Strategie durch genetische Testung der Angehörigen auf die beim Indexpatienten gefundene Mutation umgesetzt. Aber selbst ein konsequentes Messen des LDL-Cholesterins bei allen Angehörigen würde helfen, viele Betroffene früh zu erkennen und zu behandeln. - Ein weiterer Fokus ist die Optimierung der Risikoschätzung durch andere oder zusätzliche Biomarker. Einerseits wurde vorgeschlagen, die mit nicht unerheblichen Messfehlern verbundenen Marker LDL-Cholesterin und HDL-Cholesterin durch andere Messgrössen (nonhdl-cholesterin, Apolipoproteine, Partikelzahl oder -grösse) zu ersetzen. Allerdings haben jüngste Metaanalysen vieler grosser Studien mit mehr als Teilnehmern keinen Hinweis auf eine prognostische Überlegenheit dieser Parameter ergeben 12,13. Andererseits versucht man, durch neue Biomarker eine bessere Zuordnung von Personen mit mittlerem Risiko in entweder eine tiefere oder eine höhere Risikokategorie zu erreichen, um besser für oder gegen eine medikamentöse Intervention entscheiden zu können. Zu diesem Zweck wurden in den letzten Jahren viele sogenannte neue Risikofaktoren (zum Beispiel der Entzündungsmarker CRP), genetische Marker und Bildgebungsverfahren validiert. Die wenigsten neuen biochemischen und keiner der genetischen Biomarker halfen in klinisch relevanter Weise, die Risikovorhersage durch klassische Risikofaktoren zu verbessern. 4

5 Deswegen und weil die neuen Risikofaktoren keine spezifische (personalisierte) Behandlung implizieren, spielen sie in den derzeitigen kardiovaskulären Präventions-Empfehlungen keine Rolle. Der Nachweis oder Ausschluss von atherosklerotischen Läsionen in Halsarterien oder Herzkranzgefässen durch Ultraschall bzw. Computertomographie sowie von Herzmuskelschäden durch sensitives Troponin und natriuretische Peptide haben hingegen Potenziale für eine relevante Risiko-Reklassifizierung 14,15. Die Anwendung neuester Fortschritte in der Genanalytik und Bioinformatik auf genomweite Assoziations- und Sequenzierungsstudien in Bevölkerungen und Familien mit Häufung frühzeitiger Herzinfarkte haben mehr als 50 Gene identifiziert, welche das Erkrankungsrisiko für Herz-Kreislauf- Erkrankungen beeinflussen 16,17,18. Viele von diesen tun dies unabhängig von den klassischen Risikofaktoren, also ohne zum Beispiel Blutdruck oder Cholesterinspiegel zu beeinflussen. Weitere Studien und Forschung sind jedoch nötig, um den Wert der genetischen Information für Risikoabschätzung und differenzierte Präventions- und Therapieentscheidungen ermessen zu können. Ähnliches gilt für Stoffwechselprodukte, welche jüngst durch Massenspektrometrie- Untersuchungen als neue Risikofaktoren der Atherosklerose entdeckt wurden, zum Beispiel das Trimethlyaminoxid (TMAO), das durch die kombinierte Verstoffwechselung von Cholin oder Karnitin der Nahrung durch Darmflora und Leber entsteht 19,20. Abbildung 1: PROCAM-Schnelltest 21 Herzinfarkt Wie gefährdet sind Sie? Der PROCAM-Schnelltest gilt für Frauen und Männer im Alter von 20 bis 75 Jahren zur Ermittlung des Risikos für einen Herzinfarkt innerhalb der nächsten 10 Jahre. Wichtige Hinweise 1. Die PROCAM-Tests sind nicht für Personen vorgesehen, die bereits in der Vergangenheit einen Herzinfarkt erlitten haben oder wissen, dass sie bereits gefäßkrank sind. Solche Personen haben in der Regel ohnehin ein hohes Herzinfarktrisiko. 2. Die Informationen in diesem Dokument ersetzen nicht eine individuelle ärztliche Beratung oder Untersuchung. Bei Verdacht auf gesundheitliche Beschwerden oder bei bereits bekannten Erkrankungen suchen Sie immer Ihren Arzt auf. 5

6 Schritt 1: Zählen Sie Ihre Punkte. Tragen Sie bitte die Punkte - für den jeweiligen Risikofaktor - in die Felder ein und zählen Sie alle Punkte zusammen: Risikofaktoren Frauen Männer Geschlecht 0 Pkt 7 Pkt Blutdruck Systolischer (oberer) Wert (mmhg) unter 140: : : : : : : : : 8 ab 180: 9 unter 140: : : : : : : : : 8 ab 180: 9 Bekannter Diabetes mellitus oder Nüchternblutzucker ab 120 mg/dl Body-Mass-Index (kg/m²) auf ganze Zahl gerundet Berechnung: Körpergewicht in Kilogramm dividiert durch Körpergröße in Meter zum Quadrat. Beispiel: 75 kg : (1,80 m x 1,80 m ) = 23 kg/m² Medikamente gegen erhöhten Blutdruck Ja = 14, Nein = 0 Punkte bis 20: 0 21: 1 22: 2 23: 3 24: 4 25: 5 26: 6 Ja = 3, Nein = 0 Punkte 27: 7 28: 8 29: 9 30:10 31:11 ab 32: 12 Ja = 10, Nein = 0 Punkte bis 20: 0 21: 1 22: 2 23: 3 24: 4 25: 5 26: 6 Ja = 3, Nein = 0 Punkte 27: 7 28: 8 29: 9 30:10 31:11 ab 32: 12 Zigarettenrauchen Ja = 13, Nein = 0 Punkte Ja = 13, Nein = 0 Punkte Herzinfarkt bei Eltern, Großeltern oder Geschwistern vor dem 60. Lebensjahr Summe Ja = 5, Nein = 0 Punkte Ja = 5, Nein = 0 Punkte 6

7 Schritt 2: Bestimmen Sie Ihr Herzinfarktrisiko mit dem PROCAM-Schnelltest. Bestimmen Sie Ihr Risiko entsprechend Ihrem Alter und Ihrer Punktzahl (Summe der Punkte). Grün: Wahrscheinlich niedriges Risiko, da nur 1,2% aller Männer und 0,1% aller Frauen in dieser Gruppe im präziseren PROCAM-Gesundheitstest ein hohes Risiko über 20% in 10 Jahren haben. Gelb: Beachten Sie, dass 23,1% aller Männer und 15,6% aller Frauen in dieser Gruppe im präziseren PROCAM-Gesundheitstest ein hohes Risiko über 20% in 10 Jahren haben. Rot: Achtung! 60,4% aller Männer und 60,9% aller Frauen in dieser Gruppe haben im präziseren PROCAM-Gesundheitstest ein hohes Risiko über 20% in 10 Jahren. Bei einem Ergebnis im gelben oder roten Bereich (Herzinfarktrisiko über 10% in 10 Jahren) sollten Sie Lipide im Blut messen und den aussagekräftigeren PROCAM-Gesundheitstest durchführen lassen. Männer Frauen Summe der Punkte Alter (Jahre) Summe der Punkte

8 Abbildung 2: PROCAM-Gesundheitstest 8

9 9

10 Abbildung 3 : Strategien zur Prävention des Herzinfarktes Bei Menschen mit deutlich erhöhtem Risiko können Zusatzuntersuchungen (z.b. bildgebende Verfahren) darüber Auskunft geben, ob das tatsächliche Risiko höher oder niedriger geschätzt werden muss. Tabelle 1 : Risiko für 50-jährige Personen, im Alter von 80 Jahren kardiovaskulär (z.b. Herzinfarkt) zu erkranken 10 Risikofaktoren* Männer Frauen Keiner 5% 8% 1 geringgradig 25% 10% 1 moderat 38% 22% 1 erheblich ausgeprägt 45% 25% 2 erheblich ausgeprägt 60% 45% *Legende : Cholesterin (mg/dl) Blutdruck (mmhg) Zigarettenrauchen Diabetes geringgradig moderat erheblich ausgeprägt Daten gelten für USA International Atherosclerosis Society. 10

11 Literatur 1 Muray et al. Disability-adjusted life years (DALYs) for 291 diseases and injuries in 21 regions, : a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study Lancet. 2012;380: doi: /S (12) A comparative risk assessment of burden of disease and injury attributable to 67 risk factors and risk factor clusters in 21 regions, : a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study Lancet. 2012;380: doi: /S (12) Cholesterol Treatment Trialists (CTT) Collaboration, Baigent C, Blackwell L, Emberson J, et al. Efficacy and safety of more intensive lowering of LDL cholesterol: a meta-analysis of data from 170,000 participants in 26 randomised trials. Lancet. 2010;376: European Association for Cardiovascular Prevention & Rehabilitation, Reiner Z, Catapano AL, De Backer G, et al. ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: the Task Force for the management of dyslipidaemias of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Atherosclerosis Society (EAS). Eur Heart J. 2011;32: Assmann G, Carmena R, Cullen P, et al. Coronary heart disease: reducing the risk: a worldwide view. International Task Force for the Prevention of Coronary Heart Disease. Circulation. 1999;100: von Eckardstein A, Schulte H, Assmann G. Comparison of international recommendations for the recognition of asymptomatic high risk patients for a heart attack in Germany. Z Kardiol. 2005;94: Assmann G, Schulte H, Cullen P, Seedorf U. Assessing risk of myocardial infarction and stroke: new data from the Prospective Cardiovascular Münster (PROCAM) study. Eur J Clin Invest. 2007;37: PubMed PMID: Taylor F, Ward K, Moore TH, et al. Statins for the primary prevention of cardiovascular disease. Cochrane Database Syst Rev Jan 19;(1):CD doi: / CD pub4. Review. Update in: Cochrane Database Syst Rev. 2013;1:CD PubMed PMID: Banegas JR, López-García E, Dallongeville J, et al. Achievement of treatment goals for primary prevention of cardiovascular disease in clinical practice across Europe: the EURIKA study.eur Heart J. 2011;32: IAS Position Paper: Global Recommendations for the Management of Dyslipidemia. updated as of July 25, (zugegriffen am 12. Nov. 2013). 11 Nordestgaard BG, Chapman MJ, Humphries SE, et al. for the European Atherosclerosis Society Consensus Panel. Familial hypercholesterolaemia is underdiagnosed and undertreated in the general population: guidance for clinicians to prevent coronary heart disease: Consensus Statement of the European Atherosclerosis Society. Eur Heart J Sep 12. [Epub ahead of print] PubMed PMID: Emerging Risk Factors Collaboration, Di Angelantonio E, Sarwar N, Perry P, Kaptoge S, et al. Major lipids, apolipoproteins, and risk of vascular disease. JAMA. 2009;302: Emerging Risk Factors Collaboration, Di Angelantonio E, Gao P, Pennells L, Kaptoge S, Caslake M, Thompson A, Butterworth AS, Sarwar N, et al. Lipid-related markers and cardiovascular disease prediction. JAMA. 2012;307: Kavousi M, Elias-Smale S, Rutten JH, et al. Evaluation of newer risk markers for coronary heart disease risk classification: a cohort study. Ann Intern Med. 2012;156: Yeboah J, McClelland RL, Polonsky TS, et al. Comparison of novel risk markers for improvement in cardiovascular risk assessment in intermediate-risk individuals. JAMA. 2012;308: doi: /jama PubMed PMID: Holdt LM, Teupser D. From genotype to phenotype in human atherosclerosis--recent findings. Curr Opin Lipidol. 2013;24: doi: /MOL.0b013e e7c. PubMed PMID: ; PubMed Central PMCID:PMC CARDIoGRAMplusC4D Consortium, et al. Large-scale association analysis identifies new risk loci for coronary artery disease. Nat Genet. 2013;45: doi: /ng Epub 2012 Dec 2. PubMed PMID: ; PubMed Central PMCID: PMC Erdmann J, Stark K, Esslinger UB, et al. Dysfunctional nitric oxide signalling increases risk of myocardial infarction. Nature Nov 10. doi: /nature [Epub ahead of print] PubMed PMID: Tang WH, Wang Z, Levison BS,et al. Intestinal microbial metabolism of phosphatidylcholine and cardiovascular risk. N Engl J Med Apr 25;368(17): doi: /NEJMoa PubMed PMID: ; PubMed Central PMCID: PMC Koeth RA, Wang Z, Levison BS, et al. Intestinal microbiota metabolism of L-carnitine, a nutrient in red meat, promotes atherosclerosis. Nat Med May;19(5): doi: /nm Epub 2013 Apr 7. PubMed PMID: ; PubMed Central PMCID: PMC Assmann G, Schulte H, Cullen P, Seedorf U. Assessing risk of myocardial infarction and stroke: new data from the Prospective Cardiovascular Münster (PROCAM) study. Eur J Clin Invest. 2007;37: PubMed PMID: