Wachstumsfaktoren für das rote Blutbild in der gyn. Onkologie

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2 Wachstumsfaktoren für das rote Blutbild in der gyn. Onkologie Lukas Hefler Universitätsklinik für Frauenheilkunde Wien

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5 London, 26 June 2008 PRESS RELEASE EMEA recommends a new warning for epoetins for their use in cancer patients that blood transfusion should be the preferred method of correcting anaemia in patients suffering cancer increased risk of tumour progression, venous thromboembolism and shorter overall survival in cancer patients

6 in cancer patients with a reasonably long life-expectancy, the benefit of using epoetins does not outweigh the risk of tumour progression and shorter overall survival anaemia should be corrected with blood transfusions NCCN guidelines: ESP in kurativer Intention nicht indiziert!!

7 Inzidenz der Anämie bei gynäkologischen Tumoren Mammakarzinom 58,7 % aller Frauen entwickeln unter adjuvanter Chemotherapie eine Anämie (< 12 g/dl) Ovarialkarzinom Prätherapeutisch ca. 30% (Hb<12g/dl) Chemotherapie induzierte Anämie unter Carboplatin/Paclitaxel WHO Grad 1/2 80%, WHO Grad 3/4 10% Zervixkarzinom Prätherapeutisch ca. 60% (Hb<12g/dl)

8 Ursachen für das Auftreten von Anämie bei Tumorpatienten Myelosuppression durch Chemo- und/oder Radiotherapie Verringerte EPO Produktion renale Toxizität von Chemotherapie tumor-induzierte Anämie Verringerte EPO Sensitivität: inflammatorische Zytokine (z.b. TNF-, IL-1, IL-6) Knochenmarksinfiltration Weitere Ursachen: Blutverlust, Mangelernährung, Hämolyse

9 Chemotherapie-induzierte Anämie Inzidenz und Schweregrad sind abhängig von: Art der Chemotherapie Dauer der Chemotherapie Intensität der Chemotherapie Vorbehandlung Radiotherapie Radio- / Chemotherapie

10 Vielschichtige Folgesymptome der Anämie ZNS Fatigue/Abgeschlagenheit Schwindel Depression Reduzierte kognitive Funktion Gastrointestinal Trakt Anorexia Nausea Gefäßsystem Reduzierte Hauttemperatur Blässe der Haut, Schleimhäute und Bindehäute Immunsystem Beeinträchtigte Funktion der T-Zellen und Makrophagen Herz-/Kreislaufsystem Dyspnoe Tachykardie Hypertrophie, Herzvergrößerung Hypertonie, systolisches Herzgeräusch Gefahr des Herzversagens Genitalsystem Menstruationsbeschwerden Verminderte Libido Adaptiert nach Ludwig H., Fritz E., Semin Oncol 1998;25(Suppl. 7):2 6

11 Rationale Verbesserung des roten Blutbildes führt zu Verbesserter Lebensqualität durch weniger fatigue Besseres Ansprechen auf eine Anti-Tumor Therapie (Strahlentherapie, Chemotherapie) Bessere Prognose Klinische Frage: Transfusionen vs. nihil vs. ESP=Erythropoesestimulierende Proteine

12 Erythropoese Definition Erythropoese: Produktion reifer Erythrozyten aus unreifen Stamm-/ Vorläuferzellen Erythropoetin (EPO): das wichtigste endogene Zytokin der Erythropoese Erythropoese: findet im Knochenmark statt (aktives rotes KM: ~1,2-1,5 kg bei ~ 70kg KG)

13 Erythropoetin - Charakteristika Glykoprotein: 165 AS, 4 KH-Seitenketten induziert Proliferation, Differenzierung und Ausreifung erythroider Vorläuferzellen hemmt die Apoptose erythroider Stammzellen normaler Plasmaspiegel: U/l (3-7 pmol/l) Bei 0 2 -Mangel: nach ca 1,5 h Anstieg der EPO- Konz.

14 Die physiologische Aufgabe von Erythropoetin Abnahme der O 2 -Versorgung der Niere Peritubuläre interstitielle Zellen detektieren niedrigen O 2 -Gehalt im Blut Peritubuläre interstitielle Zellen sezernieren Erythropoetin (EPO) in das Blut EPO Pro-Erythroblasten im Knochenmark reifen schneller zu Retikulozyten Mehr Retikulozyten im peripheren Blut Steigende O 2 -Abgabe ins Gewebe Rückkehr zur Homöostasis sobald sich die O 2 -Versorgung der Niere normalisiert hat Größere Anzahl von Erythrozyten (RBC) im Blutkreislauf

15 Geschichte Milestone I 1818 erstmaliger Einsatz von Bluttransfusionen Risiken Infektionen (z.b. Hepatitis, AIDS...) Überempfindlichkeit (z.b. Anaphylaxis...) Eisenüberladung Immunsensibilisierung

16 Geschichte Milestone II In den späten 1980ern entwickelt Amgen rekombinantes humanes Erythropoetin rhuepo (Epogen ) Nachteile von rhuepo Kurze Halbwertszeit (8,5 h i.v.; 5-27 h s.c.) Verabreichung 2-3x/Woche

17 Vergleich von Darbepoetin alfa zu rhuepo rhuepo Aranesp (Darbepoetin alfa) Gezielte Mutagenese X X X X 3 N-gebundene Kohlenhydratketten Bis zu 14 Sialinsäuren ~ Dalton 40% Kohlenhydratanteil 5 N-gebundene Kohlenhydratketten Bis zu 22 Sialinsäuren ~ Dalton 52% Kohlenhydratanteil

18 Indikationen: ESP Patientinnen mit einer klinisch relevanten, symptomatischen Chemotherapie-induzierten Anämie mit einem Hämoglobinwert (Hb) 10g/dl

19 CAVE!! Schwer symptomatische Patientinnen mit einer Hämoglobinkonzentration <8g/dl rasche Anhebung der Hämoglobinspiegel mittels Bluttransfusionen. alleinige Behandlung mit ESP aufgrund der längeren Dauer bis zum Ansprechen nicht indiziert begleitende bzw. additive Gabe von ESP ist sehr wohl indiziert.

20 Nicht-Indikationen Vor Therapiebeginn: Ausschluss einer Anämie anderer Ursache Blutungsanämie Tumor-assoziierte Anämie ohne Chemotherapie Eisenmangel Hämolyse chronische Infektionen disseminierte intravasale Gerinnung Vitamin-B12-Mangel

21 Nicht-Indikationen Andere Formen der Anämie Erkrankungen der hämatopoetischen Stammzellen: AML, ALL, CML Tumorpatienten ohne Chemotherapie!! Tumorpatienten unter Radiotherapie ohne gleichzeitige Chemotherapie

22 Kontra-Indikationen Anamnestische und/oder bestehende arterielle Thromboembolie (Myokardinfarkt, ischämischer Insult) Anamnestische und/oder bestehende venöse Thromboembolie (Pulmonalembolie, tiefe Beckenvenen- oder Beinvenenthrombose) Schwere unkontrollierte arterielle Hypertonie Weitere Kontraindikationen siehe die aktuellen Fachinformationen

23 Substanzklassen Erythropoetin alpha (Erypo ) und beta (NeoRecormon ) Hohe Rezeptoraffinität Kurze Halbwertszeit Darbepoetin alpha (Aranesp ) Geringere Rezeptoraffinität Längere Halbwertszeit

24 Substanzklassen Verabreichungs- Häufigkeit 3 x pro Woche Erythropoesestimulierende Proteine Epoetin alfa (Erypo ) Epoetin beta (NeoRecormon ) Dosierung U 3 x /Woche U 3 x /Woche Wöchentlich Epoetin alfa (Erypo ) Epoetin beta (NeoRecormon ) Darbepoetin alfa (Aranesp ) U 1 x/woche U 1 x/woche 150 g 1 x /Woche Alle 3 Wochen Darbepoetin alfa (Aranesp ) 500 g 1 x/3 Wochen Eine Dosisanpassung an das Körpergewicht bzw. die Körperoberfläche ist nicht notwendig. Der Behandlungserfolg mit ESP ist unabhängig vom Alter.

25 Hämoglobin-Ansprechkriterien Hämoglobin-Ansprechen: Anstieg der Hämoglobinkonzentration um 2g/dl innerhalb von 12 bis 16 Wochen Hämatopoetisches Ansprechen: Anstieg der Hämoglobinkonzentration um 2g/dl und/oder Erreichen eines Hämoglobin- Zielwerts von 12g/dl innerhalb von 12 bis 16 Wochen

26 Hämoglobin-Ansprechkriterien Weitere Ansprechkriterien Der zytotoxische Effekt der Chemotherapie auf die Erythropoese ohne ESP-Therapie kann in einem Zeitraum von zwölf Wochen zu einem Hb-Abfall von bis zu 4g/dl führen [6-9]. Deshalb kann als ESP-Therapieerfolg unter Chemotherapie auch gewertet werden: Hb-Anstieg < 1g/dl in vier Wochen Stabilisierung des Hb-Wertes

27 Evaluierung des Therapieerfolges Lebensqualität (ev. Fragebogen) Anämiesymptome, Performance-Status (Anamnese und Klinik) Hämoglobin 4 Wochen nach Therapiebeginn bei einer ESP-Gabe 3 x pro Woche 4 Wochen nach Therapiebeginn bei einer ESP-Gabe einmal pro Woche 6 Wochen nach Therapiebeginn bei einer ESP-Gabe einmal alle drei Wochen

28 Dauer der ESP-Therapie Nach Beendigung der Chemotherapie kann die Therapie mit ESP bis zu 4 Wochen weitergeführt werden. Wenn die definierten Ansprechkriterien innerhalb von 8 bis 9 Wochen nach Beginn der ESP-Therapie nicht erfüllt werden, sollte diese beendet werden. Dosissteigerung Sie wird generell NICHT empfohlen.

29 Nebenwirkungen Knochenschmerzen,Kopfschmerzen Rötung der Einstichstelle Thromboserisiko,Thrombozytose Hypertonie DAHER Der Hämoglobin-Zielbereich von 11 bis 12 g/dl sollte nicht überschritten werden. CAVE: höhere Dosierung, Hämoglobinwerte ab 14 g/dl

30 Sicherheit Tumorwachstum und Überleben Auf vielen Tumoren wurden Erythropoetinrezeptoren nachgewiesen. Ein eindeutiger Zusammenhang zwischen der Bindung von ESP an diese Rezeptoren und einem möglichen Proliferationsreiz von Malignomen ist nicht nachgewiesen worden. Ein solcher scheint aber auch nicht ausgeschlossen. Studien bzgl. ESP und Überleben haben zu unterschiedlichen Ergebnissen geführt. Konklusive Aussagen zu Tumorwachstum und Überleben im Zusammenhang mit einer ESP-Therapie können derzeit wegen widersprüchlicher Studienergebnisse nicht gemacht werden

31 Chemotherapie-induzierte Anämie Normale Hämoglobin-Werte Hb 10g/dl Hb < 8g/dl* Prophylaktische Behandlung nicht indiziert ESP Therapiebeginn Transfusionsbedarf evaluieren, ESP nach individuellen Faktoren erwägen ESP = Erythropoese stimulierende Proteine Therapie- Zielbereich Hb g/dl ABB. 1 Algorithmus zur Behandlung der Chemotherapie-induzierten Anämie

32 Herzlichen Dank für Ihre Aufmersamkeit!

33 Eisensupplementation unter ESP-Gabe Eine intravenöse Eisensupplementation (Fe-Gluconat, Fe-Succinat) kann bei funktionellem Eisenmangel, definiert mittels Transferinsättigung unter 20% normaler oder reduzierter Serum-Eisenspiegel normales oder erhöhtes Ferritin Anteil hypochromer Erythrozyten > 5% normaler mittlerer Erythrozyten-Hämoglobingehalt zum schnelleren Erreichen des Therapieziels einer ESP- Gabe durchgeführt werden. Die Transferrinsättigung sollte regelmäßig kontrolliert werden und 50% nicht überschreiten. Eine perorale Eisensupplementation ist wegen fehlenden Ansprechens während einer Therapie mit ESP nicht indiziert.

34 Transfusionen für das Anämiemanagement Verabreicht bei: 1 chronischer symptomatischer Anämie akutem Blutverlust (Hb unter 9 g/dl) Der Nutzen einer Anämiekorrektur ist oftmals nur von kurzer Dauer 2 Transfusionen haben keine Auswirkungen auf die der Anämie zugrunde liegenden Vorgänge 2 Belastung wertvoller Blutressourcen 3,4 Mit hohen direkten und indirekten medizinischen Kosten verbunden 3,4 1. Groopman JE, Itri LM. J Natl Cancer Inst 1999;91: Pronzato P. Cancer Treat Rev 2006;32(Suppl 2):S1 S3 3. Society of Thoracic Surgeons Blood Conservation Guideline Task Force. Ann Thorac Surg 2007;83:S27 S86 4. Repetto L et al. Cancer Treat Rev 2006;32:S5 S9

35 Risiken Erythrozytentransfusionen können einhergehen mit: Übertragung von Infektionen/Krankheiten Alloimmunisierung Allergischen Reaktionen Hämolytischen Reaktionen Eisenüberladung und Kreislaufüberlastung Möglicher Immunsuppression Pronzato P. Cancer Treat Rev 2006;32(Suppl 2):S1 S3