Pharmakologische Grundlagen der Therapie des Ulkus

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Victoria Waldfogel
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1 Pharmakologische Grundlagen der Therapie des Ulkus Sommersemester 2007 Dr. Gunter Eckert Kursübersicht Pathophysiologie & pharmakologische Grundlagen der Therapie von Erkrankungen des GIT - Ulkus Entzündliche ndliche Erkrankungen Gastritiden ( ( akute Gastritis, chronische Gastritis) Ulkuskrankheit Mechanismus der Säuresekretion (nach Koelz et al., 1990) Nervus vagus: Sehen, Riechen, Schmecken Acetylcholin Ösophagus Fundus Parietal- Zelle H + /K + -ATPase Histamin K + H + H + Gastrin Pepsinogen Pepsin Pylorus Duodenum Antrum Dehnungsreize Nahrungsreize ~ 89 ~ ph-wert GIP glucose dependent insulinotrophic peptide SIH Somastotatin CGRP calcitonin gene-related peptide GRP gastrin releasing peptide CCK Cholecystekinin 1

Gastritis, chronische Gastritis) Ulkuskrankheit Mechanismus der Säuresekretion (nach Koelz et al.

2 Gastritiden Gastritiden Pathophysiologie (I) Akute Gastritis Chronische Gastritis Gastritis = Entzündung ndung der Magenschleimhaut; bedingt durch Zusammenbruch der Schleimhautbarriere; gekennzeichnet durch organische Schäden der Magenschleimhaut ( Selbstverdauung) Ulkus- krankheit Gastritiden Pathophysiologie (I) Akute Gastritis Pathophysiologie die akute Form der Gastritis entsteht häufig durch Einwirkung von schleimhautschädigenden Substanzen; Schleimhautdefekte reichen nicht tiefer als die Muscularis mucosae; Ursachen: Alkohol Stress Nahrungsmittelvergiftungen Parasiten, Pilze Bakterien (Helicobacter( pylori) Nicht-steroidale Antirheumatika, Salizylate, Corticosteroide nach Beseitigung der auslösenden Grunderkrankung heilt die akute Gastritis in der Regel ohne bleibende Schäden aus bei Bedarf Gabe von Antazida oder Chronische Gastritis Pathophysiologie Ulkuskrankheit Pathophysiologie die chronische Form der Gastritis weist meist keine klinischen Symptome auf; z.t. Völlegefühl, Blähungen, Durchfall Einteilung: Typ-A-Gastritis (3-6%): autoimmunologische Genese (AKs( gegen Belegzellen u./o. Intrinsic factor perniziöse Anämie mie) Typ-B-Gastritis (80-90%): bakteriell verursacht ( Helicobacter pylori) Typ-C-Gastritis (10%): chemisch toxisch verursacht ( NSAI..., Gallenreflux) Ulcus = Geschwür; umschriebene Schleimhautdefekt, der im Gegensatz zur Erosion über die Muscular mucosae hinaus in tiefere Wandschichten reicht meist im Bereich des Magens oder Duodenums Ulcus ventriculi: 60-80% durch Helicobacter pylori bedingt Ulcus duodeni: 90% durch Helicobacter pylori bedingt Helicobacter pylori: gram-negatives, spiralförmiges Stäbchen von größter Bedeutung sind die Helicobacter pylori Infektionen! 2

entsteht häufig durch Einwirkung von schleimhautschädigenden Substanzen; Schleimhautdefekte reichen nicht tiefer als die Muscularis mucosae; Ursachen: Alkohol Stress Nahrungsmittelvergiftungen

3 Ulkuskrankheit Pathophysiologie (V) Proteins Ammonia Inflammation Carbon dioxide Urea Urease Helicobacter pylori HCl ULCER FORMATION Mucus Inflammation Ulcuskrankheit Pharmakotherapie (I) Macrophages & Neutrophils Epithelial cells Ulcuskrankheit Pharmakotherapie (II) Ulcuskrankheit Pharmakotherapie 3

Inflammation Ulcuskrankheit Pharmakotherapie (I) Macrophages & Neutrophils

4 Ulcuskrankheit Pharmakotherapie (Inhibitoren der H + /K + -ATPase) Benzimidazolderivate (Omeprazol, Lansoprazol, Pantoprazol, Rabeprazol, Esomeprazol [S- Enantiomer von Omeprazol]) Referat!!! Inside Membrane Outside Target Cysteines for PPIs ATP H + /K + -ATPase ß H + /K +- ATP ase ph-abhängigkeit der Wirkung von Omeprazol auf die H + /K + -ATPase Histamin-stim. HCl Sekretion Placebo Cimetidin (4 µmol/kg) Omeprazol (0.5 µmol/kg) Modell: Hund mit gastrischer Fistel Modell: Hund 4

!! Inside Membrane Outside Target Cysteines for PPIs ATP H + /K + -ATPase ß H + /K +- ATP ase ph-abhängigkeit der

5 Omeprazol für 7 Tage Omeprazol i.v. (fast) Vorher Omeprazol i.v. (slow) 10 mg 20 mg 30 mg Modell: Hund mit gastrischer Fistel Modell: Patienten CAVE: T 1/2 (h)= min. 16 h 5 min. Ulcuskrankheit Pharmakotherapie Ulcuskrankheit Pharmakotherapie (Inhibitoren der H + /K + -ATPase) Pharmakokinetik: (Inhibitoren der H + /K + -ATPase) Pharmakokinetik: Metabolisierung: : Oxidation durch Monooxigenasen in Leber und Konjugation mit Schwefel u./o. Omeprazol Esomeprazol Lansoprazol Pantoprazol Rabeprazol Glucuronsäure ure; renale Ausscheidung Bioverfügbarkeit (%) (bei wiederholter Applikation) (bei wiederholter Applikation) Nebenwirkungen (UAWs( UAWs) ) & Wechselwirkungen: T 1/2 (h) Omeprazol: : senkt Clearance von Diazepam um bis zu 50% ( ( Kompetition am Cytochrom Proteinbindung (%) CYP2Cmeph); Entstehung von Tumoren im Rattenversuch ( ( gesteigerte Gastrinsekretion); Renale Elimination (%) Anwendung: nicht länger l als 8 Wochen Standarddosis (mg)

durch Monooxigenasen in Leber und Konjugation mit Schwefel u./o.

6 Ulcuskrankheit Pharmakotherapie (II) Hemmung der histaminvermittelten HCl-Produktion des Magens (insb.( im Magenfundus) Wirkmechanismus: Modell: Ratte LUMEN Parietalzelle (=Belegzelle) H 2 -Rezeptor Modell: Hund Zirkadiane Säuresekretion! Pharmakokinetik: Modell: Probanden (gesund) 6

( im Magenfundus) Wirkmechanismus: Modell: Ratte LUMEN Parietalzelle

7 Ulcuskrankheit Pharmakotherapie (I) Nebenwirkungen (UAWs( UAWs) ) & Wechselwirkungen: Gefahr der Entstehung von Tumoren Müdigkeit, Antriebsarmut, Unruhe, Halluzinationen antiandrogene Wirkung (Cimetidin( Cimetidin) Konzentrationserhöhung hung der Transaminasen in Leber cholestatische Reaktion Anstieg der Kreatininkonzentration im Plasma Neutropenie, Thrombocytopenie Überempfindlichkeitsreaktionen (Schock, Ödem,...) Besiedelung des Magens mit MO ( ( Nitrit u. Nitro- saminbildung) Cimetidin: : bindet an Cytochrom P 450 : Abbau von Arzneistoffen behindert Gastrin- bzw. Cholezystokinin-Antagonist sekretorische Wirkung: : Hemmung der gastrin- vermittelten Sekretion von Säure S und Pepsin spasmolytische Wirkung therapeutische Wirkung nicht überzeugend DOSIERUNG: : x 400 mg / Tag Ulcuskrankheit Pharmakotherapie (I) 7

Überempfindlichkeitsreaktionen (Schock, Ödem,...) Besiedelung des Magens mit MO ( ( Nitrit u.

8 Ulcuskrankheit Pharmakotherapie (I) Pirenzepin Wirkmechanismus: Hemmung der HCl-Sekretion Bei der erforderlichen Dosis (bis 150 mg) werden auch M 2 - und M 3 -Rezeptoren blockiert > viele UAWs Nebenwirkungen (UAWs( UAWs) ) & Wechselwirkungen: Mundtrockenheit, Tachykardie, Akkomodations- störungen u. a. daher heute obsolet Referat!!! Antazida Substanzen zur Säureneutralisation S / -bindung Einzeldosis: sollte 50 mmol HCl neutralisieren (= Menge, die in 1 h gelbildet wird), um ph effektiv zu senken Gallensäurebindung?; Stimulation der PG-Bildung / -Freisetzung? Mg 2+ -haltige Antazida: : z.b. Mg(OH) 2 reagiert im Magen mit HCl zu MgCl 2 im Dünndarm D Bildung von Mg-Phosphaten und Carbonaten; etwa 10%ige Resorption Mg 2+ wirkt laxierend ( osmotischer Effekt; CCK- Freisetzung Peristaltik )) CAVE: Mg 2+ ist in hohen Konzentrationen toxisch ( Hypermagnesämie mie bei Niereninsuffizienz) Antazida Al 3+ -haltige Antazida: : z.b. Al(OH) 3 reagiert mit HCl zu AlCl 3 im Dünndarm D Bildung unlöslicher Al-Phosphate wird nur zu etwa 1% resorbiert Al 3+ wirkt obstipierend ( Bindung von GS) CAVE: : Gefahr der Aluminium-Enzephalopathie in Dialysepatienten; normale Patienten Gefahr der PO 3 4 Depletion ( Hyperparathyreodismus + Osteomalazie) Anwendung max Wochen Ca 2+ -haltige Antazida: : z.b. CaCO 3 reagiert mit Protonen zu H 2 CO 3 ( Gasbildung!) im Dünndarm D Bildung schwerlöslicher slicher Phosphate und Carbonate CAVE: : Gefahr der Hyperkalzämie 8

!! Antazida Substanzen zur Säureneutralisation S / -bindung Einzeldosis: sollte 50 mmol HCl neutralisieren (= Menge, die in 1 h gelbildet wird), um ph effektiv zu senken Gallensäurebindung?

9 Ulcuskrankheit Pharmakotherapie (I) Risikofaktoren Ulkus durch NSAIDs Prophylaxe > & NSAIDS und H. pyroli Unabhängige Risikofaktoren, aber ulcerogene Wirkung addiert sich >> vor NSAIDs Langzeitbehandlung (z.b. rheumatoide Arthritis) Test auf HP (Prostaglandin E 2 -Analogon) Wirkmechanismus: (ähnlich ) Hemmung der HCl-Sekretion Stimulation der Bicarbonat- und Schleimsekretion Steigerung der Durchblutung Pharmakokinetik: Anreicherung in der Darmwand; Resorption 1-5% 1 T H = Minuten; Metabolite T H = 1.5 h Ausscheidung: renal (70%); intestinale (15%) Nebenwirkungen (UAWs( UAWs) ) & Wechselwirkungen: Diarrhöen, Übelkeit, Kopfschmerzen kann Nebenwirkungen nicht-steroidaler Anti- phlogistika verhindern Ulcuskrankheit Pharmakotherapie (I) 9

10 Ulcuskrankheit Pharmakotherapie (I) Absorption von Pepsin & GS schmerzlindernd Freisetzung von PGs Ulcuskrankheit Pharmakotherapie (II) Mit seinen starken Flagellen kann sich H. Pylori hier künstlich eingefärbt im Magenschleim fortbewegen und dabei Stellen aufsuchen, an denen das angenehmste Milieu für den Erreger herrscht. Medizin-Nobelpreis, 2005: die beiden Australier Barry Marschall (rechts ) und J. Robin Warren brachten das Dogma zu Fall, wonach Bakterien in der lebensfeindlichen Magensäure nicht überleben können. Dabei hatten deutsche Wissenschaftler im 19. Jahrhundert Helicobacter pylory bereits im Mikroskop beobachtet eine Erkenntnis, die in Vergessenheit geraten ist. Ulcuskrankheit Pharmakotherapie (II) Helicobacter pylori - ERADIKATION = Makrolid, verhindert Weiterrücken des Ribosoms auf mrna 10

Medizin-Nobelpreis, 2005: die beiden Australier Barry Marschall (rechts ) und J. Robin Warren brachten das Dogma zu Fall, wonach Bakterien in der lebensfeindlichen Magensäure nicht überleben können.

11 = Penecillin G-Derivat; Hemmstoff der Bakterienzellwandsaynthese ; ; Schädigt Bakterien DNA ; ; Hemmung der trna-anlagerung Anlagerung,, antibakteriell aber auch prostaglandinvermittelte, cytoprotektive Wirkung; Monotherapie unwirksam 11

Hemmung der trna-anlagerung Anlagerung,, antibakteriell

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