DiA. ustria. 03 Ein neues Kompetenzzentrum Das Zentrallabor des AKH Wien. 08 Eine einfache Blutuntersuchung schützt Mutter und Kind

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1 DiA Das Labor-Magazin der Roche Diagnostics GmbH, Wien 2 _ 2013 ustria 03 Ein neues Kompetenzzentrum Das Zentrallabor des AKH Wien 08 Eine einfache Blutuntersuchung schützt Mutter und Kind 11 Scientific Update 13 Lieber heute als morgen Bessere Vorsorge beim Zervixkarzinom

2 2 DiAustria Ausgabe 2 _ 2013 Editorial Sehr geehrte Leserinnen und Leser! In der zweiten Ausgabe von DiAustria können wir Ihnen wieder spannende Einblicke in verschiedene Bereiche von Labor und Klinik bieten. Die Titelgeschichte befasst sich mit der Installation im neuen Zentrallabor des AKH Wien, wo jährlich 25 Millionen Analysen durchgeführt werden. Die Kombination aus der hohen Anzahl Proben und dem extrem breiten Testportfolio ist einzigartig. Der Blick in dieses state-of-the-art Kompetenzzentrum zeigt, wohin die Entwicklungen im Großlabor gehen: hin zur intelligenten Automation. Bei der Automation gilt es einiges zu beachten. Besonders wichtig ist, die diversen Laborprozesse im Detail zu analysieren. Nur so kann die Automation sinnvoll eingesetzt und eine deutliche Effizienzsteigerung erzielt werden. Damit die zahlreichen Testanforderungen höchsteffizient abgearbeitet werden können, müssen Abläufe standardisiert werden. Gleichzeitig muss aber auch ein hoher Grad an Flexibilität gewährleistet bleiben. Dies ist notwendig, um der mannigfaltigen Diversität unterschiedliche Probenmengen, Serumqualität, Zentrifugationszeiten usw. gerecht zu werden. Zudem müssen Spezialanforderungen z.b. Notfallproben, automatisch vorgezogen und je nach Bedarf abgearbeitet werden können. Eine so komplexe Automatisierungslösung verlangt nach einem maßgeschneiderten Konzept, dessen Kernstück eine intelligente Probensteuerung bildet. Frauengesundheit bildet bei Roche Diagnostics einen Schwerpunkt. Seit einigen Jahren steht den Ärzten in Österreich der HPV-Genotypisierungstest zur Verfügung. Wir berichten über diese neue molekulare Methode und wie diese den herkömmlichen Pap-Abstrich ergänzen kann. Ich wünsche Ihnen eine interessante Lektüre! Ihre Dr. Andrijka Kashan Geschäftsführerin Roche Diagnostics Österreich Neben den technischen Raffinessen braucht es außerdem ein komplettes Test-Portfolio. Bei Roche entwickeln und erweitern wir unser Testportfolio ständig. Dazu gehört ebenso, die wissenschaftlichen Erkenntnisse und praktischen Anwendungserfahrungen zu den neuesten Markern auszutauschen. So lud Roche gemeinsam mit der Frauen- und Kinderklinik Linz zum 2. Präeklampsie Early Adopter Meeting ein. Die internationale Expertenrunde diskutierte über die Angiogenese-Marker sflt-1 und PlGF und ihren Wert bei der Früherkennung und Prognose der Präeklampsie. DiA Austria Lesen Sie DiAustria online auf IMPRESSUM: Medieninhaber und Herausgeber: Roche Diagnostics GmbH, 1210 Wien, Engelhorngasse 3. Redaktion: Michael Gabathuler, vienna.diacommunications@roche.com, Tel. +43/1/ Art Direktion, Layout und DTP: Ideenwerkstatt Werbeagentur OG, 1030 Wien; Druck: Gutenberg Druck GmbH, 2700 Wiener Neustadt. Erscheinungsweise: periodisch, mind. 3-mal jährlich. Auflage: Exemplare. Grundlegende Richtung des DiAustria: Aktuelle Informationen zur medizinischen Diagnostik. Nachdruck und Vervielfältigungen nur mit schriftlicher Genehmigung des Medieninhabers. Alle erwähnten Markennamen sind gesetzlich geschützt. Um die Lesbarkeit der Informationen zu erleichtern, wird bei Personenbezeichnungen in der Regel die männliche Form verwendet. Es sind jedoch männliche und weibliche Personen gemeint. Hinweis nach 25 (1) Mediengesetz: Die Angaben nach 25 (2-4) Mediengesetz sind unter zu finden.

3 DiAustria 3 Ein neues Kompetenzzentrum Das Zentrallabor des AKH Wien Das Allgemeine Krankenhaus der Stadt Wien Medizinischer Universitätscampus (AKH Wien) ist mit mehr als Betten und einem sehr großen angeschlossenen Ambulanzbereich der größte Universitätscampus Österreichs und eines der größten Krankenhäuser weltweit. Im Zentrallabor (Klinisches Institut für Labormedizin, Klinische Abteilung für Medizinische und Chemische Laboratoriumsdiagnostik) werden jährlich 25 Mio. Analysen durchgeführt und pro Tag bis zu Laboranforderungen bzw. bis zu Proben abgearbeitet. AUSSCHREIBUNG MIT HOHEN ANFORDERUNGEN 2009 wurde die Ausschreibung für ein neues Zentrallabor im AKH Wien eröffnet. Aufgrund seiner Größe und Anforderungen war das Ausschreibungsprojekt ein Referenzprojekt über die Landesgrenzen hinaus. Die Kombination der Anzahl abgearbeiteter Tests pro Jahr, der Anzahl abgearbeiteter Röhrchen pro Tag sowie der Breite des Testportfolios ist einzigartig. Roche konnte das Ausschreibungsprojekt für sich entscheiden und das neue Zentrallabor des AKH Wien aus-

4 DiAaustria-ausgabe2_Labor :28 Seite 4 4 DiAustria statten. Ziel der Ausschreibung war, im Zentrallabor ein Kompetenzzentrum zu schaffen, in dem klinisch-chemische und immunologische Plattformen auf einer Bedieneinheit konsolidiert sind. Gleichzeitig waren höchste Effizienz und Flexibilität gefordert, damit das große Volumen an Proben schnellstmöglich und je nach Bedarf abgearbeitet werden kann. Ausgabe 2 _ 2013 INSTALLATION NACH PLAN Einige Monate später kann Günter Smolka, Leiter des IT- und Workflow-Teams, nun auf eine erfolgreiche Umsetzung des Kompetenzzentrums zurückblicken: Trotz der vielen Herausforderungen, die sich bei einem solchen Großprojekt ergeben, war die Zusammenarbeit aller Beteiligten immer von einem konstruktiven Klima geprägt. Die Systeme zur vollauto-

5 DiAaustria-ausgabe2_Labor :28 Seite 5 DiAustria matischen Abwicklung der Präanalytik, der Analytik sowie der Postanalytik nutzen den zur Verfügung stehenden Raum effizient aus. Ass. Prof. Dr. Georg Männer, Sprecher des Corelab Projektteams am KIMCL, lobt die rasche und kompetente Umsetzung: Es war eine tolle Gesamtleistung, das Projekt ohne wesentliche Verzögerung umzusetzen vom Raumplan bis zur Aufstellung der Geräte verlief alles nach Plan. Dank standardisierter Prozesse in der Präanalytik konnten die Bearbeitungszeiten signifikant verkürzt werden. 5

6 DiAaustria-ausgabe2_Labor :28 Seite 6 6 DiAustria Ausgabe 2 _ 2013 EIN MASSGESCHNEIDERTES KONZEPT Um einen schnellst- und bestmöglichen Probenfluss zu gewährleisten, war es notwendig, eine Vielzahl an Systemen aufeinander abzustimmen. Grundlegend teilt sich das Labor in zwei Hauptbereiche: Akutbereich und Routinebereich. Damit Wege und Bearbeitungszeiten (Turn Around Times, TAT) im Akutlabor möglichst kurz sind, wurde ein vollautomatisches Präanalytiksystem MPA (Modular PreAnalytics EVO) und eine mit drei Modulen konsolidierte cobas 8000 Linie installiert. ÄUSSERST KURZE BEARBEITUNGSZEITEN Die Basis für die kurzen Bearbeitungszeiten von unter 45 Minuten bilden die robusten, qualitativ hochstehenden cobas-geräte von Hitachi und eine intelligente Probensteuerung. Für das Akutlabor sind zusätzlich die 9 Minuten STAT (Short Turn Around Time) Applikationen für pro BNP und Troponin T ein wesentlicher Bestandteil für niedrige Abarbeitungszeiten. Das Roche-System zeichnet sich durch standardisierte Testzeiten der immunologischen Parameter aus (fast alle Assays bei 18 Minuten). Zudem bietet es ein komplettes Testportfolio inklusive S100, Procalcitonin und IL6. Bei einem Aufkommen bis über Proben pro Tag und einer Anzahl an klinisch chemischen bzw. immunologischen Analysen von ca. 11 Mio. pro Jahr sind die TATs beachtlich kurz. Im Schnitt liegen Notfallproben bei 34 Minuten, Eilproben bei 45 Minuten und Routineproben bei 85 Minuten, gerechnet vom Eingangszeitpunkt am ersten Präanalytik-System bis zum fertigen Ergebnis, inklusive notwendiger Wiederholungen. Dank standardisierter Prozesse in der Präanalytik konnten die Bearbeitungszeiten signifikant verkürzt werden. STUFENWEISE UND FLEXIBLE PRÄANALYTIK Für eine zentrale Verteilung der Proben wurde das Labor um zwei Teilautomationssysteme (cobas p 512 pre-analytical systems) mit integrierter Zentrifuge (cobas p 471 centrifuge unit) direkt im Probeneingang erweitert. Damit können auch die Bereiche außerhalb des Zentrallabors versorgt und gleichzeitig alle Bereiche im Labor direkt in der Probenannahme erstverteilt werden. Außerdem ist das AKH Wien damit bereits für eine geplante elektronische Auftragserfassung (Order Entry System) gerüstet. Dabei wird in Zukunft zur bereits stattfindenden Verteilung jeder Probe auch die Registrierung und Auftragsaktivierung vollautomatisch erfolgen. Im Anschluss erledigen zwei weitere Systeme (cobas p 612) mit integrierter Doppelzentrifuge das Aliquotieren für Sonderarbeitsplätze und die Aussortierung von Problemproben, die aufgrund von z.b. zu geringem Füllstand oder nicht lesbaren Barcodes die Abarbeitung stören würden. EFFIZIENTE UND FLEXIBLE ABARBEITUNG DANK INTELLIGENTER PROBENSTEUERUNG Den Abschluss der Präanalytik bilden zwei vollgespiegelte MPA Linien, an welchen je 2 cobas 8000 modular analyzer series Linien angeschlossen sind. Jede Linie besteht aus 4 Modulen und je einem Archivsystem. So genannte Online Aliquots, Tochtercups der Primärproben, welche im MPA-Präanalytiksystem erzeugt werden, reduzieren und standardisieren die TAT, indem die Probenabarbeitung parallel erfolgt. Zudem kann dadurch eine Verzögerung bzw. Verschleppung der Probenbearbeitung verhindert werden. Die unversehrte Primärprobe nimmt folglich den kürzesten Weg ins Archivsystem cobas p 501 / 701 und steht zur weiteren Verwendung umgehend zur Verfügung. Auf Knopfdruck können Proben automatisch über das Laborinformationssystem (LIS) ausgeschleust werden nach Wahl verschlossen oder entstöpselt. Die beschriebene stufenweise Probenbearbeitung in der Präanalytik hält Prozesse schlank und stellt sicher, dass Proben keine unnötigen Wegstrecken zurücklegen. Jeder Arbeitsplatz wird nur mit relevanten und verwertbaren Proben versorgt. Georg Thonet-Drechsel, Projektleiter seitens Roche, fasst einige Kernaspekte zusammen, die für die installierte Lösung

7 DiAustria 7 sprechen: Merkmale wie die kurzen Turnaround-Zeiten der Proben sind im Krankenhauslabor enorm wichtig und bedürfen daher standardisierter Prozesse. Dies wird unterstützt durch die Flexibilität der Kombination aus Teilautomation (cobas p 512 und 612 mit integrierter Zentrifuge) und Vollautomation (MPA). Ebenso wichtig ist ein komplettes Testportfolio, welches wir ständig ausbauen. ÜBERBLICK BEWAHREN Bei einem Projekt dieser Größe sind langjährige Mitarbeitende besonders wichtig, die den Überblick über alle Systeme und Abläufe bewahren. Eine Rolle wie geschaffen für Günter Smolka, der dank seiner langen Firmenzugehörigkeit von über 30 Jahren auf ein umfangreiches Wissen zurückgreifen kann: Vor Ort war ich Ansprechpartner für jeden Handgriff. Die Labormitarbeiter im Zentrallabor müssen die bisherige Routine gewährleisten und gleichzeitig mit den neuen Abläufen vertraut werden. Eine offene, direkte Kommunikation mit klaren Ansprechpartnern ist für gegenseitiges Verstehen und einen erfolgreichen Projektablauf wesentlich. Neu entwickelte Module können ohne bauliche Maßnahmen in die bestehende Analytik integriert werden. Durch die freie Kombinierbarkeit der Module und ein intelligentes Probenrouting arbeitet das AKH Wien heute bereits mit einer Plattform, auf welcher auch die Zukunft der cobas Familie aufbauen wird. Neu entwickelte Module können ohne bauliche Maßnahmen in die bestehende Analytik integriert werden. Die aktuelle Situation nur eine Benutzeroberfläche für alle 5 Analytiksysteme bleibt bei einem Modulaustausch oder einer Erweiterung damit unverändert. Das Zusammenführen von Modularität und Konsolidierung mit einer dynamischen Probensteuerung sind der Schlüssel für das Labor der Zukunft. Univ.-Prof. Dr. Oswald Wagner: Die Zusammenarbeit lief ausgezeichnet. Roche agierte stets als kompetenter und flexibler Partner unserer hervorragenden Mitarbeiter- Innen, um auch zusätzliche Anforderungen, die sich im Laufe eines derart großen Projektes ergeben, zu bedienen. Dies zeigt das Beispiel des Austauschs zweier Module, welcher rasch, ohne bauliche Veränderung und ohne zusätzliche Aufstellung von Systemen erfolgte. Ich bin überzeugt, dass wir gemeinsam ein State-of-the-art Kompetenzzentrum geschaffen haben. DAS ZENTRALLABOR GEMÄSS NEUEN ANFORDE- RUNGEN STETIG WEITERENTWICKELN Natürlich braucht ein Projekt mit Systemen dieser Größenordnung eine gewisse Zeit, bis sich die Routine einstellt, so Günter Smolka. Drei Wochen nach Betriebsstart und nach Schulungen von über 130 Personen aus verschiedenen Bereichen lief alles sehr zufriedenstellend. Dass die Systeme stabil und äußerst verlässlich sind, bestätigen auch die offiziellen Zahlen, der Mean time between repair visit, welche beim cobas 8000-System im Schnitt bei 150 Tagen liegt. Die Systemstabilität und die vollständige Spiegelung von Präanalytik, Analytik und Postanalytik garantieren eine gesicherte Probenabarbeitung auch während Wartungsarbeiten oder eines Ausfalls. Ing. Günter Smolka Leiter IT und Workflow Dipl-Ing. (FH) Daniel Weber Product Manager SWA Instruments & Preanalytical Systems & IT

8 8 DiAustria Ausgabe 2 _ 2013 Eine einfache Blutuntersuchung schützt Mutter und Kind 2. Präeklampsie Early Adopter Meeting in der Frauen- und Kinderklinik Linz Die neuen Marker werden weltweit bereits von einigen spezialisierten Krankenhäusern eingesetzt. Präeklampsie betrifft 3 bis 5% aller Schwangerschaften und ist eine der Hauptursachen für mütterliche und kindliche Mortalität und Morbidität. Es besteht daher großes Interesse an einer Früherkennung und Verlaufsabschätzung der Präeklampsie. Der sflt-1/plgf- Quotient kann als neuer Marker dazu beitragen, die Entstehung einer Präeklampsie frühzeitig zu erkennen und die Situation von Frauen mit drohender oder klinisch manifester Präeklampsie besser einzuschätzen. Die neuen Marker werden weltweit bereits von einigen spezialisierten Krankenhäusern eingesetzt. INTERNATIONALE EXPERTEN IN LINZ Am 9. und 10. April 2013 fand das 2. Präeklampsie Early Adopter Meeting in der Frauen- und Kinderklinik Linz statt. Diese Veranstaltung wurde von Roche Diagnostics gemeinsam mit Frau OA Dr. Elisabeth Schreier und Herrn Primarius Dr. Wolfgang Arzt von der Frauen- und Kinderklinik Linz organisiert und durchgeführt. Ziel dieser Veranstaltung war es, die neuesten Ergebnisse und Erfahrungen in der Anwendung dieser beiden Marker einem Publikum von 68 Teilnehmenden aus 16 verschiedenen Ländern zu prä-

9 DiAustria 9 sentieren. Bereits am Vorabend des Meetings hatten die Teilnehmer bei einem Abendessen in gemütlicher Atmo- sphäre die Gelegenheit, sich kennen zu lernen und sich persönlich und fachlich auszutauschen. OA DR. ELISABETH SCHREIER Der Quotient, der sich aus den neuen Angiogenese-Markern sflt-1/plgf errechnet, ist eine sehr wichtige und aussagekräftige Laboruntersuchung geworden. Speziell jene Frauen, die bereits in früheren Schwangerschaften klinische Symptome der Präeklampsie hatten bzw. Frauen, die während der Schwangerschaft Bluthochdruck oder Proteinurie entwickeln, können mit dieser einfachen Blutuntersuchung klinisch besser beraten und betreut werden. Viele Studien belegen, dass dieser Test die Früherkennung von Präeklampsie bereits ab der 20. Schwangerschaftswoche ermöglicht und damit zum Schutz und Wohlergehen für Mutter und Kind wichtig ist. Seit 2010 wird die Bestimmung dieser effizienten Marker im Labor der Landes-Frauen- und Kinderklinik Linz rund um die Uhr durchgeführt. PRIM. DR. WOLFGANG ARZT Beim sflt-1/plgf Quotienten handelt es sich um das Verhältnis zwischen einem pro- und einem antiangiogenetischen Faktor, dessen Benefit darin besteht, dass bei Schwangeren mit unspezifischen Symptomen wie Übelkeit oder Kopfschmerzen eine eindeutige Diagnose bzw. Ausschluss der Präeklampsie möglich ist; beruhend auf dem Testergebnis können die Schwangeren entweder beruhigt, oder einem entsprechenden Präeklampsie-Management zugeführt werden. Gleiches gilt für Schwangere, die aufgrund ihrer Anamnese zur Risikogruppe zählen. Zusätzlich liefert der Marker nach Diagnose einer Präeklampsie hilfreiche Informationen in der Verlaufsbeobachtung. Insgesamt sechs internationale Vortragende präsentierten ein spannendes wissenschaftliches Programm, das Beiträge zur Rolle der Marker in der Diagnose, Vorhersage und Therapie der Präeklampsie umfasste und Möglichkeiten für ein in Zukunft verbessertes klinisches Management aufzeigte. Im Folgenden eine kurze Zusammenfassung der wichtigsten Punkte der einzelnen Vorträge: DR. S. VERLOHREN (DEUTSCHLAND) Angiogenic factors and preeclampsia - background and new cut-offs Die automatisierte Bestimmung von angiogenetischen und antiangiogenetischen Faktoren (Elecsys sflt-1/plgf Quotient) erlaubt deren Einsatz in der klinischen Praxis Aufgrund einer Analyse aller bei der Multi Center Evaluierung mit Elecsys werden neue cut-offs vorgeschlagen: Early gestational phase ( wks) sflt-1/plgf ratio sensitivity specificity Rule out cut-off % 94.00% Rule in cut-off % 99.50% Late gestational phase (34+0 wks delivery) sflt-1/plgf ratio sensitivity specificity Rule out cut-off % 73.13% Rule in cut-off % 95.52% Der Goldene Standard in der Präeklampsie-Diagnostik (Bluthochdruck und Proteinurie) ist nicht ausreichend, um einen mit Plazenta-Dysfunktion assoziierten negativen Ausgang der Schwangerschaft vorherzusagen. Neue Publikationen zeigen vielversprechende Daten, dass der Elecsys sflt-1/plgf Quotient zur Differentialdiagnose der Präeklampsie und zur Abschätzung der verbleibenden Schwangerschaftsdauer sowie eines negativen Ausgangs herangezogen werden kann.

10 10 DiAustria Ausgabe 2 _ 2013 PROF. A. GALINDO (SPANIEN) Diagnosis and prognosis of Preeclampsia: clinical cases and algorithms Professor Galindo präsentierte einige Fallstudien, in denen der sflt-1/plgf Quotient in Kombination mit A. uterina Doppler für untypische oder überlagerte Präeklampsie-Verdachtsfälle vor der 34. Woche von Nutzen war, um ernste Komplikationen vorherzusehen. PROF. R. THADHANI (USA) Future perspective in clinical management: prediction of adverse outcomes and potential therapeutic options Daten der ROPE-Studie (Rule Out Preeclampsia Evaluation) zeigen, dass ein erhöhter sflt-1/plgf Quotient mit einem höheren Risiko eines negativen Ausgangs der Schwangerschaft korreliert. Eine frühe Erhöhung von sflt-1 könnte somit als diagnostischer bzw. prädiktiver Test für Präeklampsie dienen. Folglich könnten Behandlungen, welche gegen die Effekte von sflt-1 gerichtet sind, oder das Gleichgewicht Richtung Pro-Angiogenese verschieben, erfolgreich sein. Derzeit sind verschiedene therapeutische Optionen, wie Rückführung rekombinanter Proteine (VEGF, PlGF, Peptide) oder Antikörper gegen sflt-1 in Evaluierung. In diesem Zusammenhang erscheinen die Ergebnisse einer Pilot-Studie, die eine extrakorporale Entfernung von sflt-1 bei sehr früh beginnender Präeklampsie untersuchte, am vielversprechendsten. Die Schwangerschaft konnte so bis zu 20 Tage verlängert werden. DR. J. LAI (UK) Screening for Preeclampsia Die Fetal Medicine Foundation (FMF) schlägt eine Kombination von Anamnese, Pulsatilitätsindex, mittlerem arteriellem Blutdruck, PAPP-A und PlGF in Woche 11 bis13 vor, um das Risiko einer später auftretenden Präeklampsie, fetalen Wachstumsretardierung und intra-uterinem Tod vorherzusagen. Darüber hinaus wird derzeit eine Studie der FMF in Zusammenarbeit mit Roche mit mehr als eingeschlossenen Patientinnen zur Vorhersage von Präeklampsie ab der 32. Woche durchgeführt. Erste Ergebnisse zeigen für den sflt-1/plgf Quotienten in den Wochen 30 bis 33 eine Erkennungsrate von 88% mit einer Falsch-Positiv-Rate von 5%. OA DR. D. WERTASCHNIGG (ÖSTERREICH) The sflt-1/plgf ratio in clinical routine and impact on patient management Experience in Linz Auch die Erfahrungen aus Linz mit sflt-1/plgf Quotient zeigen, dass dieser Marker ein ausgezeichnetes Hilfsmittel zur Diagnose von schweren plazentalen Dysfunktionen Wochen vor dem Beginn einer Präeklampsie darstellt. In Kombination mit einem abnormalen A. uterina Doppler (AUD) kann ein erhöhter sflt-1/plgf Quotient den prädiktiven Wert für die früh auftretende Präeklampsie bei sehr guter Sensitivität erhöhen. So können bei Patientinnen mit AUD, aber normalem Quotienten überflüssige Folgeuntersuchungen vermieden werden. Durch den hohen negativen prädiktiven Wert des sflt-1/plgf Quotienten ist es jedoch auch möglich, Patientinnen mit einem a priori hohen Risiko für eine Präeklampsie, aber niedrigem Quotienten zu beruhigen. Eine mögliche Einteilung in Risikokollektive könnte darüber hinaus Morbidität, aber auch unnötige Kontrolluntersuchungen und damit Kosten für das Gesundheitswesen reduzieren. Bei Fragen zum Meeting sowie zu den neuen Angiogenese-Markern sflt-1 und PlGF unterstützen Sie gerne: Prof. Thadhani (USA), Dr. Verlohren (Deutschland), Dr. Steppan (Deutschland), v.l.n.r. DR. K. KOGA (JAPAN) Short Term Prediction Study in Japan: Report of findings Eine japanische prospektive Multi-Center-Studie zeigte, dass der sflt-1/plgf Quotient sowohl das Auftreten einer Präeklampsie, als auch den negativen Ausgang einer Schwangerschaft vorhersagen kann. So konnte gezeigt werden, dass der sflt-1/plgf Quotient bereits 4 bis 5 Wochen vor Auftreten einer Präeklampsie erhöht war. Dr. Hannes Filka Produktmanagement Mag.Dr.med.sci. Sigrid Allerstorfer Medical Sales

11 DiAustria 11 Scientific Update BRINGT DIE 2. TESTGENERATION DEN DURCHBRUCH FÜR LP(A)? Die Bestimmung von Lipoprotein(a), einem unabhängigen prospektiven Risikofaktor für die Koronare Herzkrankheit, hat sich bisher nicht durchgesetzt. Das hat medizinische und analytische Gründe. Da die Lp(a)-Ergebnisse verschiedener klinischer Studien sich bisher nicht vergleichen lassen, 1,2 sind auch praktische Empfehlungen schwierig. Die Europäische Atherosklerose Gesellschaft (EAS) misst jedoch aufgrund neuer wissenschaftlicher Erkenntnisse dem Lp(a) eine beachtenswerte klinische Relevanz bei und hat offizielle Richtlinien für Testprinzipien und Standardisierung publiziert. 3 Der Zweitgenerationstest Tina-Quant Lp(a) berücksichtigt diese neuen Empfehlungen. DAS ANALYTISCHE PROBLEM Das Hauptproblem für den exakten Nachweis des Parameters ist der Größenpolymorphismus von Apolipoprotein (Apo)(a), einem Baustein des Lp(a)-Moleküls auf Chromosom 6. Daraus resultieren sowohl interindividuell als auch zwischen verschiedenen ethnischen Gruppen Lp(a)-Spiegel, die bis zum 1000-fachen voneinander abweichen. 4,5 Bedingt durch die hochvariable Anzahl von Kringel 4-Typ 2- Domänen umfasst die Größe von Apo(a) einen Bereich zwischen 187 und über 662 kda. Antikörpertests, die gegen diesen variablen Teil des Lp(a)-Moleküls gerichtet sind, führen bei Patienten mit Apo(a) kleiner dem Apo(a) des Kalibrators zu falsch niedrigen Werten bei Patienten mit Apo(a) größer dem Apo(a) des Kalibrators zu falsch hohen Werten. Die Messung der Lp(a)-Gesamtmasse (mg/dl) ist deshalb aufgrund der Größenheterogenität von Apo(a) wenig sinnvoll. Korrekte Ergebnisse erzielen nur solche Tests, die gegen eine von der Apo(a)-Größe unabhängige Methode standardisiert sind. Sie verwenden Antikörper, die eine Apo(a)-Kopie pro Lp(a)-Partikel erkennen. Damit verbunden ist die Umstellung der Einheit auf nmol/l Lp(a)-Protein. DAS CUT-OFF-PROBLEM Aufgrund der analytisch bedingten Schwankungen gibt es bis dato auch keine allgemein akzeptierten Referenz- und Cut-off-Werte für Lp(a). Häufig wird als Cut-off-Wert eine Lp(a)-Konzentration von 30 mg/dl verwendet, die dem 75. Perzentil einer Referenzpopulation kaukasischer Männer entspricht. 6,7 Das US-amerikanische National Heart, Lung and Blood Institute (NHLBI) spricht sich in seinen Richtlinien ganz gegen Referenz- oder Cut-off-Werte in der Einheit Gesamt-Lp(a)-Masse (mg/dl) aus. Es fordert die Angabe der Partikelanzahl in nmol/l und eine Standardisierung gemäß dem IFCC-Referenzmaterial SRM2B. Mit einer von der Apo(a)-Größe unabhängigen Methode wurden Proben von Patienten (Koronare Herzkrankheit, periphere Verschlusskrankheit, Schlaganfall, Aortenaneurysma) und 230 gesunden Kontrollen vermessen. Es handelte sich um ein Kollektiv aus >97% weißen Neuseeländern. Über multivariate Analysen ergab sich eine Lp(a)-Konzentration >45 nmol/l (entsprechend der 75. Perzentile für Kontrollen) als klinischer Cut-off oberhalb dem Lp(a) für alle Krankheitsgruppen einen Risikofaktor darstellt. 9 Basierend auf der Framingham Studie gelten 75 nmol/l als Grenzwert für ein erhöhtes kardiales Risiko. 10 Die im Durchschnitt niedrigsten Lp(a)-Konzentrationen besitzen Kaukasier und Asiaten. Im Vergleich zur weißen Bevölkerung sind die mittleren Lp(a)-Spiegel bei Afrikanern oder Indern aus südlichen Regionen um das 2- bis 4-fache erhöht. Bis zu 68% der schwarzen Bevölkerung, aber nur ca. 25% der Kaukasier haben Lp(a)-Werte >75 nmol/l. 11 Darüber hinaus beeinflussen weitere Erbfaktoren die Blutspiegel dieses Lipoproteins. NEUE OPTIONEN MIT GEN2-TESTS Tina-Quant Lp(a) Gen2, der gerade neu eingeführte Lipoprotein(a)-Test von Roche, berücksichtigt die aktuellen Forschungsergebnisse und die diagnostischen Richtlinien offizieller Gremien. Isoform-insensitiver Immunoassay mit der Ergebniseinheit nmol/l Lp(a) Protein. Sehr gute Korrelation zur Referenzmethode ELISA, entwickelt von Prof. S.M. Marcovina 12,13 und rückführbar auf das Referenzmaterial SRM2B der WHO/IFCC (International Federation of Clinical Chemistry). 14,15 Keine Vorgabe von Referenzbereichen für verschiedene ethnische Gruppen oder Krankheitsstadien. Darüber hinaus zeichnet den Test eine hohe Praktikabilität aus: gebrauchsfertiges Reagenz ein Reagenz für alle klinisch-chemischen Analyzer von Roche dadurch gute Vergleichbarkeit der Ergebnisse verbesserte on-board Stabilität von sechs Wochen an allen Systemen geringe Kalibrationsfrequenz an allen Systemen durch Chargenkalibrierung diverse Probenmaterialien verwendbar (Serum, Li-Heparinplasma, EDTA (K2-) oder EDTA (K3-)-Plasma) weiter linearer Messbereich: nmol/l, d.h. wenig Wiederholungen Nachdem Lp(a) in diversen Studien eindeutig als unabhängiger kardiovaskulärer Risikofaktor identifiziert wurde und die Kenntnis des Lp(a)-Spiegels in etlichen klinischen Situationen therapeutische Konsequenzen induziert, liegt die Hoffnung nun auf den isoform-unabhängigen Testmethoden, die den Parameter standardisiert messen können. Vielleicht ebnen sie der Lp(a)-Bestimmung den Weg in die Diagnostik, wenn es darum geht, für Patienten das kardiovaskuläre Risiko umfassend zu beschreiben. Literatur: 1. Kamstrup PR: Atherosclerosis (2010); Jul, 211(1): Genser B et al: Clin Lab (2011); 57(3-4): Reiner Ž et al: Eur Heart J (2011); 32: Kamstrup PR et al: JAMA (2009); Jun, 301(22): Clarke R et al: N Engl J Med (2009); Dec, 361: Marcovina SM et al: Semin Vasc Med (2002); Aug, 02(3): Shai I et al: Eur Heart J (2005); 26: Jones GT et al: Clin Chem (2007);Apr, 53 (4): Marcovina SM et al: Clin Chem (2003); Nov, 49(11): Tsimikas et al: Circulation (2009); Apr, 119(13): Marcovina SM et al: Clin Chem (1995); Feb, 41 (2): Marcovina SM et al: J Lipid Res (1996); Dec, 37 (12): Dati F et al: Clin Chem LabMed (2004); 42(6): Marcovina SM et al: Clin Chem (2000); Dec; 46(12):

12 12 DiAustria Ausgabe 2 _ 2013 Scientific Update WENN JEDE MINUTE ZÄHLT Leitliniengerechte Herzinfarktdiagnostik für ein besseres Patienten-Outcome Bei Verdacht auf akuten Myokardinfarkt (AMI) kann eine schnelle Diagnose die Prognose des Patienten sehr stark positiv beeinflussen. Mittels EKG Messung können ST-Hebungsinfarkte einfach diagnostiziert werden. Bei mehr als der Hälfte der Infarktereignisse handelt es sich allerdings um Nicht-ST-Hebungsinfarkte, die im EKG Befund nicht oder nur sehr schwer erkennbar sind. In diesem Fall wird die Troponinbestimmung als Entscheidungskriterium herangezogen. Die Kombination von Labor- und Point of Care-Test ermöglicht eine schnelle und leitliniengerechte Bestimmung dieses wichtigen Wertes und damit eine ausgezeichnete Patientenversorgung. Die Leitlinien der kardiologischen Fachgesellschaften empfehlen zur Herzinfarktdiagnostik die Verwendung von hochsensitiven Troponin Assyas 1. Für die vein to brain time, d.h. die Zeit von der Blutentnahme bis zum Ergebnis, wird eine Obergrenze von 60 Minuten empfohlen. Kann der Wert mit hochsensitiven Troponin T Labortests innerhalb dieses Zeitfensters nicht zur Verfügung gestellt werden, empfehlen die Leitlinien die Bestimmung des Wertes auf einem Point of Care-Gerät. Durch die Kombination beider Tests wird eine optimale Versorgung der Patienten ermöglicht. Der Point of Care-Assay (Testdauer ca. 12 Minuten) ermöglicht die schnelle Diagnose eines Herzinfarktes (Rule in), während die hochsensitiven Troponin T Labortests auch die Ausschlussdiagnose eines Myokardinfarktes (Rule out) unterstützen. Wie wichtig eine schnelle Diagnose ist, zeigen Studien von McNamara 2 und Boresman 3, in denen eine deutliche Reduktion der Mortalität durch einen frühen Behandlungsbeginn gezeigt wird. 1 Hochsensitive Troponine erfassen die 99. Perzentile einer gesunden Referenzpopulation (Cut off) bei einem Variationskoeffizienten 10%. 2 McNamara, AM J Cardiol Oct 15; 100(8): Epub 2007 Aug 3 Boresman et al. Lancet 1996; 348:771-5 NEUE NORM EN ISO 15189: 2013 MEDIZINISCHE LABORATORIEN ANFORDERUNGEN AN DIE QUALITÄT UND KOMPETENZ Seit März 2013 ist die revidierte ÖNORM EN ISO verfügbar. Die Neufassung enthält wichtige Umstellungen und neue Anforderungen. Deshalb gilt eine Übergangsfrist für bestehende Akkreditierungen bis Für neue Akkreditierungen sollte jedoch gleich die Neufassung als Grundlage des Managementsystems dienen. Die Neufassung behebt eine Reihe von Schwächen der bisherigen Fassung von So wurde die Formulierung zur Leitung und den Leitungspersonen aus dem Kapitel 5 (Personal) in das Kapitel 4 (Managementanforderungen) verschoben. Eine technische Leitung ist nicht mehr erforderlich. Der Teil über die Anforderungen an die Untersuchungsmethoden wurde komplett umgestaltet und enthält klare Anforderungen für die Einführung und Verwendung von CE-gekennzeichneten Methoden wie auch Inhouse-Methoden. Dank der Übereinstimmung mit den Anforderungen an das Prozessmanagement in ÖNORM EN ISO 9001:2008 ist nun volles Prozessmanagement gefordert. Die Themen Bewertung, Audits sowie Fehler- und Verbesserungsmanagement sind neu formuliert und integrieren Anforderungen zum Risikomanagement, dessen Ergebnisse auch im Management Review behandelt werden müssen. Zum schwierigen Kapitel Messunsicherheit konnte keine weitere Klärung erreicht werden. Hier wird man wohl auf die Vorgaben des mittlerweile aktiven österreichischen Sektorkomitees in der Akkreditierungsstelle warten müssen, um Klarheit über das Niveau der Anforderungen zu erhalten. Um der wachsenden Relevanz der IT-Systeme Rechnung zu tragen, wurden die bisher im Anhang B enthaltenen Anforderungen an Computersysteme in den normativen Teil integriert, sodass diese in Hinkunft Gegenstand von Audits sein werden. Die ethischen Grundsätze sind ebenfalls in den normativen Text integriert. Passend dazu wird in der Neufassung auch mehr Gewicht auf die Einhaltung der gesetzlichen und regulatorischen Anforderungen gelegt. Insgesamt kann der Neufassung eine deutliche Qualitätsverbesserung im Sinne der Normung attestiert werden. Die Zahl der Laboratorien, die eine Akkreditierung anstreben und erhalten, steigt weltweit laufend an, sodass sich hier ein Muss für medizinische Laboratorien etabliert, dem sich kaum jemand entziehen wird können. Autor: Christian R. Schweiger, Vorsitzender des K 250 Qualitätsmanagement in Einrichtungen des Gesundheitswesens im Austrian Standards Institute, Heinestraße 38, 1020 Wien

13 DiAustria 13 Lieber heute als morgen Bessere Vorsorge beim Zervixkarzinom Mit dem zytologischen Pap-Abstrich als Screeningmethode gelang es, Morbidität und Mortalität beim Zervixkarzinom um rund 70 Prozent zu senken. Seit einigen Jahren aber stagniert diese Zahl: Nach wie vor zählt das Zervixkarzinom zu den häufigsten Krebserkrankung bei Frauen im Alter von 15 bis 44 Jahren. Jedes Jahr erkranken in Österreich mindestens 380 Frauen neu; bis zu 161 sterben an den Folgen dieser Krebsart (Statistik Austria, 2010). Dabei zählt der Gebärmutterhalskrebs zu jenen Krebserkrankungen, die über einen langen Zeitraum und über Krebsvorstufen entstehen. 1 Werden diese frühzeitig erkannt und behandelt, wäre die Entstehung dieser Tumoren vollständig vermeidbar. Dass dies bislang nicht gelingt, liegt unter anderem auch an der derzeit üblichen diagnostischen Methode. Immer mehr Fachärzte und Wissenschaftler weisen auf die unzureichende Sensitivität des einmaligen Pap-Abstrichs und die dadurch entstehende Rate an falsch negativen Ergebnissen bei Patientinnen mit Krebsvorstufen hin. 2 Deshalb sollen neue Strategien die Vorsorge optimieren, sodass Hochrisikopatientinnen auch wirklich erkannt werden und die bestmögliche Behandlung erfahren.

14 14 DiAustria Ausgabe 2 _ 2013 CO-SCREENING MIT HPV-TEST IST BESSER Die Ursache von Zervixkarzinomen ist geklärt: Über 99 Prozent aller Tumoren gehen auf die Infektion mit einem von 14 Hochrisikotypen des humanen Papillomvirus (hrhpv) zurück. 3 Die aggressivsten Genotypen sind HPV 16 und 18. Diese allein sind für die Entstehung von rund 75 Prozent aller Karzinome verantwortlich. 1 Eine HPV-Infektion lässt sich über ihre virale DNA z.b. mit einem PCR-Test sensitiv und schnell nachweisen, während durch den Pap-Abstrich die Folgen einer HPV-Infektion die auffällig veränderten Zellen subjektiv nachgewiesen werden können. Eine sinnvolle Strategie wäre das Co- Screening mittels HPV-Test und Pap- Zytologie. Eine sinnvolle Strategie wäre das Co-Screening mittels HPV-Test und Pap-Zytologie. 4 Vor allem auch mit dem spezifischen Nachweis der HPV-Typen 16 und 18 trägt dies zu mehr Sicherheit bei der Einschätzung eines individuellen Risikos bei. Der automatisiert ablaufende cobas HPV Test bietet den Nachweis der 14 hrhpv Typen mit gleichzeitiger Genotypisierung von HPV 16 und 18. Er kann überzeugende klinische Daten aus der prospektiven Athena-Studie, 1,2 der bislang größten jemals durchgeführten FDA-Zulassungsstudie im Bereich Gebärmutterhalskrebsvorsorge, vorweisen und ist zurzeit der einzige von der FDA zugelassene Test dieser Art (weitere Informationen dazu unter 2,5,6 In den derzeitigen Leitlinien der Arbeitsgemeinschaft gynäkologischer Onkologen (AGO) wird eine HPV- Testung zur Abklärung unklarer Zytologien (Pap III) sowie zum Monitoring nach Konisation empfohlen. Dennoch werden diese Tests von den Ärzten viel zu selten eingesetzt. Darüber hinaus wird jedoch in anderen Staaten bereits über eine flächendeckende HPV Testung im Sinne eines Primärscreenings für Frauen ab 30 Jahren diskutiert: HPV-Tests werden aktuell in den nationalen Vorsorgeprogrammen der Niederlande und Dänemarks als Teil des Primärscreenings verankert. In Italien und Schweden laufen gesetzlich verabschiedete Pilotprojekte. In den USA ist das Co-Screening von HPV-Test und Pap-Zytologie gesetzlich umgesetzt. Zusätzlich haben führende Fachgesellschaften 2012 die gezielte Typisierung von HPV 16 und/oder HPV 16/18 in einer Konsensus-Leitlinie integriert. 7 p16 / Ki-67 identifizieren CIN2+ Ein zusätzliches Problem der Screening-Praxis in Österreich ist das weitere Vorgehen bei unklarer oder auffälliger Pap-Zytologie. Demnach muss die Patientin wiederbestellt werden, um weitere Untersuchungen wie etwa die Differentialkolposkopie durchzuführen. Einen Ausweg können Tests eröffnen, die auf speziellen Biomarkern beruhen und den großen Vorteil besitzen, dass sie aus der gleichen Abstrichprobe des ersten Besuches durchgeführt werden können. Relevant sind das Tumorsuppressor-Protein p16ink4a (kurz p16) und der Proliferationsmarker Ki-67. Der kommerziell erhältliche, immunzytochemische Assay CINtec PLUS dient der simultanen qualitativen Detektion von p16 und Ki-67 in zervikalen zytologischen Proben. Insbesondere kann der Test innerhalb der Gruppe mit hrhpv Testergebnis oder einer leichten Dysplasie (Pap IIID / Pap IV) diejenigen Frauen identifizieren, die hochgradige zervikale intraepitheliale Läsionen (CIN2+) aufweisen 8. Die Strategie mit p16 / Ki-67 liefert deutlich mehr Entscheidungssicherheit für das weitere Vorgehen (Abb. 1). p16 sichert die Diagnose Als Voraussetzung für adäquate Therapieentscheidungen müssen vermutete Präkanzerosen oder mögliche Krebserkrankungen mit hoher Sicherheit bestätigt oder entkräftet werden. 11 Auch das gehört zum Aufgabengebiet von Pathologen. Grundlage für die Diagnosestellung ist die H&E- (Hämatoxylin- Eosin) Färbung am histologischen Zervixpräparat, deren diagnostische Genauigkeit allerdings in großen klinischen Studien hinterfragt wird. 12 Die Betonung liegt vielmehr auf der Notwendigkeit spezifischer Biomarker zur objektiveren Einteilung in CIN und Identifizierung hochgradiger Dysplasien der Zervix. Der gewebebasierte p16-test CINtec Histology ist ein immunhistochemischer Assay zur qualitativen Detektion von p16 auf Formalin-fixierten, Paraffin-eingebetteten Präparaten zervikaler Biopsien. Er kommt zusammen mit H&E-gefärbten Präparaten derselben zervikalen Gewebeprobe zum Einsatz, um die diagnostische Genauigkeit und damit auch die übereinstimmende Befundung verschiedener Gutachter (Pathologen) bei der Diagnose

15 DiAustria 15 Co-Screening HPV & Pap > 30 Jahre Pap III (ASC-US) Pap IIID/ Pap IV (LSIL) Pap Screening < 30 Jahre HPV neg Screening 12 andere hrhpv pos Wiederholung nach 6-12 Monaten/ p16/ki-67 Zytologie HPV 16/18 pos p16/ki-67 Zytologie + + p16/ki-67 neg Wiederholung nach 6-12 Monaten p16/ki-67 pos HPV neg 12 andere hrhpv pos Screening Wiederholung nach 6-12 Monaten/ p16/ki-67 Zytologie HPV 16/18 pos p16/ki-67 Zytologie Pap IV/V Pap III/IIID HPV/p16/KI-67 Zytologie Pap I/II Kolposkopie/Biopsie mit p16 Histologie + H&E Kolposkopie/Biopsie mit p16 Histologie + H&E Abb. 1: Derzeitig Möglichkeiten der Abklärung für unklare bzw. auffällige Pap-Befunde Abb. 2: Möglicher zukünftiger Algorithmus in der Zervixkarzinom- Vorsorge im Rahme eines Co-Screenings (Pap + HPV Testung) hochgradiger zervikaler, intraepithelialer Neoplasien und Zervixkarzinome zu verbessern. 13 KOMBINATION ALS MEHRWERT Eine Kombination zytologischer, molekularbiologischer und gewebsdiagnostischer Methoden dürfte somit zur Verbesserung der Sicherheit in der Diagnosestellung beitragen. Um die Vorteile dieser einzelnen Methoden voll ausschöpfen zu können, ist es wichtig, dass Ärzte und Labore über einzelne Tests und Plattformen hinaus denken und den klinischen Nutzen der verschiedenen Resultate erkennen (Abb. 2): Durch die neuen diagnostischen Möglichkeiten werden die Frauen identifiziert, die das mit Abstand höchste onkogene Risiko (eine persistierende HPV 16 oder 18 Infektion) in sich tragen, erklärt Univ.-Prof. Elmar Armin Joura, Oberarzt an der Universitätsklinik für Frauenheilkunde Wien, Abteilung für Gynäkologie und Geburtshilfe. Ebenso wird die Risikoabschätzung bei HPV-Positivität und (noch) unauffälliger Zytologie durch das "double-staining" verbessert. Dadurch werden einerseits Hochrisikopatientinnen rascher einer adäquaten Therapie zugeführt und andererseits unnötige Therapien und damit ein erhöhtes Frühgeburtsrisiko vermieden. Nicht zuletzt sinkt dadurch auch das forensische Risiko für Frauenärztinnen und -ärzte. Ao.Univ.Prof. Dr. Elmar Joura Univ.Klinik für Frauenheilkunde, Medizinische Universität Wien Comprehensive Cancer Center Vienna (CCC) Literatur: 1. Castle PE et al.: Cancer Epidemiol Biomarkers Prev (2011); 20(5) 2. Cox JT et al.: Am J Obstet Gynecol (2013); 208:184.e Wallboomers JMM et al.: J. Pathol. (1999); 189: Polterauer S, Grimm C: Jatros, Medizin für die Frau (2013); 3/13, Stoler MH et al.: Am J Clin Pathol (2011); 135: Wright TC et al.: Am J Clin Pathol (2011); 136: Saslow D et al.: Ca Cancer J Clin (2012) 8. Schmidt D et al.: Cancer Cytopathology (2011); 119, DOI: /cncy Bergeron C et al.: Am J Clin Pathol (2010); 133(3): Galgano M et al.: Am J Surg Pathol (2010); 34(8): Dijkstra M et al.: J Clin Pathol (2010); 63(11): ) 12. Galgano M et al.: Am J Surg Pathol (2010); 34(8): Dijkstra M et al.: J Clin Pathol (2010); 63(11): Mag. Dr.med.sci. Sigrid Allerstorfer Medical Sales

16 cobas p 312 pre-analytical system Höchste Effizienz auf kleinstem Raum 450 Proben pro Stunde + Probenregistrierung + Entstöpseln + Sortieren aller gängigen Röhrchen- und Racktypen + Rekursiver Workflow + Archivierung = 1 m 2 Workflow Effizienz Geringere Komplexität 165 cm Kontrolle & Sicherheit 110 cm 90 cm Flexibilität Roche Diagnostics GmbH Engelhorngasse Wien Tel: 01/ Österreichische Post AG Firmenzeitung / 13Z Falls unzustellbar: retour an Roche Diagnostics GmbH 1211 Wien, Engelhorngasse 3