Vorlesung Klinische Pharmakologie. Osteoporose
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- Frida Acker
- vor 8 Jahren
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1 Vorlesung Klinische Pharmakologie Osteoporose
2 Osteoporose: Definition Qualitative Definition Systemische Skelettkrankheit mit Verringerung der Knochenmasse und gleichzeitiger Zerstörung der Mikroarchitektur des Knochengewebes -> erhöhte Knochenfragilität Quantitative Definition (WHO) Knochendichte, die mehr als 2.5 SD (Standardabweichungen, T-Score) unter dem Mittelwert einer jungen gesunden Person des gleichen Geschlechtes liegt
3 Knochen: Aufbau Knochenhaut (Periost): Nerven und Blutgefäße Knochenrinde (Kortikalis) Schwammknochen (Spongiosa) Knochenmark normaler Knochen osteoporotischer Knochen
4 Formen der Osteoporose Primäre Osteoporose postmenopausale Osteoporose (Typ I) senile Osteoporose (Typ II) Sekundäre Osteoporose. endokrine Ursachen. gastrointestinale Erkrankungen. Malabsorption, Malnutrition. Malignome. diffuse Knochenmetastasierung. medikamentös bedingte Osteoporose Glucocorticoide (oral, >7,5 mg Prednisolon-Äquivalent, > 3 Monte) Glitazone Aromataseinhibitoren, anti-androgene Pharmaka Sedativa, Neuroleptika, Antidepressiva PPI
5 Estrogene: Inhibitorische Prinzipien Aromatase-Inhibitoren Aminogluthetimid (außer Handel) nicht spezifisch für Aromatase Testosteron OH CH 3 Aromatase Estradiol CH 3 OH Steroidale Aromatase Inhibitoren Exemestan (Aromasin ) O CH 3 H HO H H H Nicht-steroidale Aromatase Inhibitoren Anastrozol (Arimidex ) kompetitiv, peroral Letrozol (Femara ) Vorozol (noch nicht zugelassen) Anastrozol Indikation: ER-positives Mammakarzinom (Postmenopause) Risiken, UAW: Osteoporose?!, klimakterische Beschwerden, KHK?! mögl. Missbrauchspotential bei männlichen Leistungssportlern?!
6 Antiandrogene Androgenrezeptor-Antagonisten Cyproteronacetat (+ gestagener Effekt) Flutamid, Bicalutamid (reine Antagonisten) Ind/Dos (Mann) Prostatakarzinom: mg CA/d, Monotherapie; reine AA: +/-GnRH-Super-Agonisten; Hypersexualität (hochdosiert) Ind/Dos (Frau) schwere Akne (1. Wahl), Hirsutismus, Androgenetische Alopezie (CA 2 mg/d + Ethinylestradiol)
7 Osteoporose: Risikofaktoren weibliches Geschlecht Postmenopause höheres Lebensalter Osteoporose in Familie geringe Calciumaufnahme Rauchen (Nikotin) Immobilität Untergewicht (BMI < 20)
8 Remodeling-Zyklus des Knochens Osteoblasten Osteoklasten Dauer: ca. 3 Monate
9 Remodeling-Zyklus des Knochens Osteoklasten
10 Calcium/Phosphat: Verteilung im Körper Die Calcium-Homöostase beeinflussende Hormone: Calcitonin Parathormon (PTH) Calcitriol (aktive Form Vitamin D 3 ) Calcium: tägliche Aufnahme: ca. 1 g IE/d Basistherapie 1000 mg/d Substitution
11 Therapie/Prophylaxe der Osteoporose 1. Bewegung, UV-Licht 2. Calciumreiche Ernährung: > 1g / dies 3. Vitamin D 4. Vermeidung von Risikofaktoren Calcium-reich: Milch, Käse,... Gemüse Mineralwasser Calcium-Verluste Fett Alkohol Phosphate Oxalsäure Koffein Brokkoli Fenchel Grünkohl Lauch
12 Osteoprotektiva (Antiresorptive Therapie) Wirkstoffe, die den Knochenabbau hemmen
13 Bisphosphonate Pyrophosphat-Analoga starke Säuren hohe Affinität zu Hydroxylapatit Halbwertszeit im Knochen: Monate bis Jahre Pyrophosphat Bisphosphonat Indikation: Postmenopausale Osteoporose Morbus Paget (Osteodystrophia deformans) Verdickung/Verkrümmung einzelner Röhrenknochen Knochenmetastasen (Prostata/MammaCA)
14 Bisphosphonate Aufnahme in Osteoklasten Hemmung der Osteoklasten-Aktivität Bildung toxischer ATP-Derivate (1. Generation)
15 Bisphosphonate (2.+3. Generation) Bisphosphonate H 3 C CH 3 CH 3 HO CH 3 CH 3 Hemmung der Proteinprenylierung
16 Bisphosphonate: relative Potenz 1. Generation 2. Generation 3. Generation
17 Bisphosphonate: Pharmakokinetik
18 Bisphosphonate Alendronsäure (z.b. Fosamax R ) Osteoporose Etidronsäure (z.b. Diphos R ) Osteoporose, M. Paget Risedronsäure (Actonel R ) Osteoporose Zoledronsäure (Aclasta R ) Osteoporose, Knochenmetastasen, M. Paget Clodronsäure (z.b. Bonefos R ) Knochenmetastasen Ibandronsäure (z.b. Bondronat R ) Knochenmetastasen Pamidronsäure (z.b. Aredia R ) Knochenmetastasen Tiludronsäure (Skelid R ) M. Paget Stand 2009
19 Bisphosphonate: Wirkungen Knochendichte (Veränderung in %)
20 Bisphosphonate: Nebenwirkungen Lokale Schleimhautschäden Erbrechen Ösophagitis Ösophagus- und Magenblutungen Abdominalschmerzen perforierendes Ulcus ventriculi Bisphosphonate nur in aufrechter Position mit 200 ml Wasser einnehmen. Mindestens 30 Minuten nicht hinlegen!
21 Estrogene als Antiresorptiva Indikationen Estrogene: Zyklusstörungen (+ Gestagen) Ovulationshemmung (+ Gestagen) Substitution (+ Gestagen) Osteoporose-Prophylaxe (+ Gestagen) Unterbrechung des Längenwachstums Mädchen Prostata-Carcinom postmenopausale Hormonersatztherapie Substitutionstherapie Estradiol
22 Estrogene/SERMs als Antiresorptiva Selektive Estrogenrezeptor-Modulatoren Bindung von SERMs (und Östrogenen) an Estrogen- Rezeptoren verändert deren Konformation, so dass weitere Proteine mit dem Rezeptor interagieren können Die Wirkung der SERMs ist abhängig vom Gewebe Estrogen-agonistisch oder antagonistisch
23 Estrogene/SERMs als Antiresorptiva CH 3 OH H 3 C N H 3 C O O N O HO CH 3 HO S OH Östradiol Tamoxifen Raloxifen Endometrium agonistisch agonistisch antagonistisch Mamma agonistisch antagonistisch antagonistisch Knochen agonistisch agonistisch agonistisch Lipide agonistisch agonistisch agonistisch
24 Osteoanabolika Wirkstoffe, die den Knochenanbau stimulieren
25 Parathormon Wirkstoff: Teriparatid rhpth (1-34) rekombinantes humanes Parathormonfragment (Forsteo ) s.c. 20 mg/dies, 18 Monate Inzidenz vertebraler Frakturen bei postmenopausalen Frauen > 1 neue Fraktur > 2 neue Frakturen Placebo n= ,3 % 4,9 % Forsteo n= 448 5,0 % 1,1 % Basis: 1000 mg Ca IE Vit. D p.o. Indikation: manifeste Osteoporose postmenopausaler Frauen
26 Fluoride Dinatriumfluorophosphat, Natriumfluorid Zunahme der Knochenmasse keine Verminderung der Frakturhäufigkeit Strontiumranelat (Protelos ) Hemmung des Knochenabbaus Förderung des Knochenaufbaus Dosierung: 2g / Tag per os Einnahme vor dem Schlafen, 2 Stunden nach der letzten Mahlzeit Indikation: Osteoporose postmenopausaler Frauen Zusätzlich zu Kalzium (1 g / Tag) und Vit. D ( IE / Tag) Klinische Wirkung: (Thiazid-Diuretika) Zunahme der Knochenmasse Verminderung der Frakturhäufigkeit der Wirbelsäule (- 40%)
27 Effektive Osteoporosemedikamente Calcium plus Vitamin D Alendronat (Tages oder Wochentablette) Risedronat (Tages oder Wochentablette) Ibandronat (Monatstablette oder Vierteljahresspritze) Zolendronat (Jahresinfusion) Strontium-Ranelat Teriparatid oder Parathormon HRT (Estrogen + Gestagen) Raloxifen DVO-Leitlinie
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