Basalganglien: Pharmakotherapie des Morbus Parkinson. Morbus Parkinson. M. Parkinson: 1% der über 65-jährigen

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1 Pharmakotherapie des Morbus Parkinson M. Parkinson: 1% der über 65-jährigen 1817 Parkinson: Paralysis agitans 1960 Hornykiewicz: Dopaminmangel ( 80% symptomatisch) Einführung der L-DOPA-Therapie 1982 Californische MPTP-Epidemie (Methyl-Phenyl- Tetrahydropyridin) (intrazellulär MPP + durch MAO gebildet) Klinisches Bild: Ruhetremor, Rigidität, Schwierigekeit Bewegungen auszuführen (=Akinesie), langsame Bewegungen (Bradykinesie); Masken/Salbengesicht; (Apathie, Depression) Morbus Parkinson Ursachen: primäre Degeneration der Dopaminergen Neurone in Substantia nigra; durch (?) Dopamintoxizität/andere Mechanismen (Exzitotoxicität) toxisch: Mangan; nach cerebraler Hypoxie durch CO; MPTP postencephalitisch Parkinson-Symptome bei (seltenen) Multisystem-Degenerationen: progressive supranucleäre Paralyse, Striatonigrale Degeneration, progressives autonome Degeneration, Shy-Drager-Syndrom, M. Wilson Basalganglien: Pharmakotherapie des Morbus Parkinson Neostriatum: N. Caudatus+ Putamen; erhalten Input der Basalganglien (aus Cortex + intralaminären Thalamuskernen) Globus pallidus+ S. nigra pars reticulata= Output der Basalganglien zu Thalamus ( zu frontalem, prämotorischen und motorischem Cortex) N. subthalamicus, Substantia nigra pars compacta direkter Weg: Cortex Striatum Gl. pall. int./s.nigra pars reticulata Thalamus Cortex: Nettoeffekt: Hemmung des inhibitorischen Tonus auf Thalamus - Disinhibition des Thalamus ermöglicht Bewegung indirekter Weg: Cortex Striatum Gl. pall. ext. N. subthalamicus Gl. pall. int./s.nigra pars reticulata Thalamus Cortex: Disinhibition des N. subthalamicus Inhibition des Thalamus/Cortex Dopaminerge Projektion der S. nigra pars compacta striatum: Aktivierung des direkten Weges und Inhibition des indirekten Weges 1

2 Dopaminmangel führt zu: Acetylcholin (Disinhibition) Aktivität im direkten Weg (D1-Rezeptoren) Aktivität im indirekter Weg (D2-Rezeptoren) Pharmakotherapie des Morbus Parkinson 1. dopaminerg: L-DOPA; Bromocryptin, Pergolid, Lisurid, Cabergolin; Pramipexol, Ropinirol 2. Enzymhemmung (nur als Zusatz): Carbidopa, Benserazid (DOPA-Decarboxylase), Deprenyl = Selegelin (MAO-B) Entacapon (COMT) 3. cholinerge muscarinische Antagonisten: Trihexylphenidylat, Benztropin, Biperiden, Procyclidin 4. glutamaterge Antagonisten: Amantadin, Memantin L-DOPA: (L-3,4-Dihydroxyphenylalanin) Precursor von Dopamin: permeiert Blut-Hirnschranke über Aminosäuren-Carrier; neuronale Aufnahme, metabolisiert (vermutl. auch in 5HT-ergen Nervenendigungen): Pharmakologische Wirkung: alle auf Umwandlung in Dopamin zurückzuführen Besserung bei 85% der Patienten der Parkinson- Kardinalsymptome Rigidität, Bradykinesie > Tremor Besserung auch psychischer/mentaler Status; D2- und D1-Stimulation beteiligt Progredienz der Erkrankung: durch Neuronenverlust späte Symptome (Dysarthrie, Dysphagie, Gleichgewichtsstörungen..) schwerer zu beeinflussen wenig wirksam bei multiple System Atrophie, progressive supranukleäre Paralyse Kreislauf: orthostatische Hypotonie, Tachykardie, Nierendurchblutung Prolaktin ; GH beim M. Parkinson meist minimal/fehlend Stimulierung der Chemorezeptoren-Triggerzone: Emesis Überstimulierung der Basalganglien: Chorea, der limbischen Dopaminrezeptoren psychotische Reaktionen (Halluzinationen) Probleme mit L-DOPA: ZNS < 1%; peripherer Metabolismus 95: Hemmung durch peripheren DOPA-Decarboxylase-Hemmer; klinische Fluktuationen (Rate 10% Jahr): Wirkungseintritt und -- verlust im Verlauf der Therapie wird abrupter Extremform= on-off-switch Phänomene (yo-yo): rascher Wechsel (in Sekunden) von guter Beweglichkeit zu schwerem Parkinsonismus; ab 6 Jahren Therapie >15% der Patienten Ursache: a) progredienter Verlust der Neurone - Verlust der Wirkungsstärke ( höhere Gesamtdosis) und der Wirkungsdauer: (4-8h < 2h) b) höhere Empfindlichkeit auf Fluktuationen in Plasmaspiegel (L- DOPA-Response hat Schwellenwert) öfter kleinere Dosen /+ Hemmung der MAO-B/retard-Galenik progredienter Verlust der Neurone sensitiviert für L-DOPA induzierte choreatische Bewegungen (meist Gesicht, Zunge,Hals), seltener dystonisch/athetotisch; öfter kleinere Dosen /+ Hemmung der MAO-B/retard-Galenik 2

3 L-DOPA - rasche und quantitative Resorption; Verzögerung durch Nahrungs- (aminosäuren); orale Bioverfügbarkeit von retard Präparaten=60% t/2= 1h/+ Decarboxyalsehemmer= 2-3h Bedarf=1.5-6 g /+ Decarboxyalsehemmer= g Metabolismus: s. Catecholamine L-DOPA - akut (meist Gewöhnung): orthostatische Hypotonie, Tachykardie (VES) cave Herzerkrankungen Übelkeit, Erbrechen... (Domperidon) erhöhte nächtliche Harnfrequenz chronisch: Dyskinesien (s.oben) Verwirrtheit, Delir, psychotische Reaktionen: Halluzinationen (initial oft lebhafte Träume), Wahnvorstellungen Manie, Schlaflosigkeit;paradox: Depression DOPA-Decarboxylase-Hemmer: =L-aromatische Aminosäuren-Decarboxylase (Pyridoxal-abhängig) Carbidopa, Benserazid permeieren nicht die Blut-Hirnschranke; praktisch keine Eigenwirkung 1. sparen L-DOPA-Dosis ein ( 75%) geringere periphere UEW (cardiovaskulär, Emesis etc.) 2. Effekt von Pyridoxin aufgehoben [Pyridoxin=Vit. B6 (Multivitamin-Präparate!) peripheren Abbau von L-DOPA zentrale Wirkung ] orale Bioverfügbarkeit ca. 70%; t/2= 2h (Benserazid etwas kürzer) Fix kombiniert 1:4 - Carbidopa/Benserazid:DOPA (Carbidopa auch 1:10) Deprenyl=Selegelin selektiver irreversibler MAO-B-Inhibitor ( keine Interferenz mit 5HT, NA); 10 mg/d = 90% MAO-B Inhibition; MAO-A Hemmung: >40 mg/d MAO-B-Hemmung: Phenyläthylamin ( Dopamin-Freisetzung ) [metabolisiert zu L-Methamphetamin und L-Amphetamin Dopamin-Freisetzung therapeutische Relevanz?] therapeutischer Einsatz: Kombination + L-DOPA - Dopaminwirkung verlängert (& Dosiseinsparung 20%) Fluktuationen/on-off-Phänomene Hemmung der MPTP-Toxizität -kein MPP + gebildet; Neuroprotektion gegen Dopamintoxizität postuliert Verzögerung der Progression von frühem Parkinsonismus zur DOPA-Pflichtigkeit dokumentiert rasche Resorption; Metaboliten s.o.; t/2= kurz Verstärkung der zentralen L-DOPA Wirkung (nicht peripher); Eigenwirkung: Nausea, Benommenheit, Schlaflosigkeit, Verwirrtheit Kein cheese-synfrom in therapeutischen Dosen cave Ulcus-Anamnese ( Relaps) Entacapon: Peripherer COMT-Hemmstoff: Bildung von 3-O-MethylDOPA ( konkurriert um L-DOPA-Aufnahme ins ZNS) Konserviert L-Dopa und Dopamin Kombinationstherapie mit L-Dopa Verstärkte UEW von L-DOPA: Dyskinesien, Übelkeit Diarrhoen, Abdominalschmerzen [Gelbliche Verfärbung des Urins Hinweis für Patienten] Vorsichtsmaßnahme: Kontrolle der Transminasen 3

4 Dopaminerge Agonisten: (Apomorphin), Ergot-Derivate: Bromocryptin, Lisurid, Pergolid, Cabergolin Ropinirol, Pramipexol Apomorphine: unselektiver & voller D 1- und D 2-Agonist 0.5-5mg i.v./s.c.: Besserung nach 5-15min (bis zu min) Test auf Dopamin-Responsitivität obsolete Anwendung: bei Intoxikationen, 0.1 mg/kg i.v./s.c. induziertes Erbrechen unstillbares Erbrechen chronische orale Anwendung wegen UEW (Erbrechen, Psychosen, Dyskinesien) verlassen Sublingualtabletten zur Behandlung der erektilen Dysfunktion/Potenzstörung Bromocryptin, Lisurid, Pergolid, Cabergolin Bromocryptin (=Ergotalkaloid-Derivat): (partieller) D2-Agonist, sehr schwacher partieller D1-Agonist (Antagonist) Lisurid (H2O-löslich injizierbar): (partieller) D2-Agonist, sehr schwacher partieller D1- Agonist (Antagonist); 5HT2-Agonist (verstärkt halluzinogen) Cabergolin: D2-Agonist mit langer t/2 Pergolid: D2-Agonist, partieller D1-Agonist Wirkungen durch direkte dopaminerge Effekte: orthostatische Hypotonie (Erstdosenphänomen)& Emesis bei Pergolid weniger ausgeprägt Prolaktin ; paradoxe STH bei Hypophysentumoren mit Akromegalie therapeutische Anwendung: (i) in späteren Phasen der Erkrankung in Kombination mit L-DOPA bei Wirkungsverlust/Dyskinesien (ii) in frühen Phasen der Erkrankung Beginn mit dopaminergen Agonisten (Warten bis DOPA-pflichtig): mit Bromocryptin, Lisurid: relativ rascher Verlust der Wirkung (nach 1-2 Jahren); Pergolid bis zu 5 Jahren wirksam (=Reservemittel, wenn L-DOPA nicht vertragen), auch bei Versagen von Bromocryptin Abstillen (umstritten) Hyperprolaktinämie± Galaktorrhoe Akromegalie s.oben Bromocryptin, Lisurid, Pergolid, Cabergolin Bromocryptin: hoher first-pass-effect; nur 1-5% bioverfügbar; t/2=3h Lisurid: hoher first-pass-effect; nur 10-20% bioverfügbar; t/2=2h Pergolid: 55% bioverfügbar; t/2=7-16h Cabergolin: t/2=65h Proteinbindung: 96% Bromocryptin; 70% Lisurid: 95% Pergolid dopaminerge: Nausea...; orthostatische Hypotonie mit Tachykardie (cave Erstdosenphänomen) aber sehr selten direkte Herzwirkung wie bei L-DOPA seltener Dyskinesien, häufiger Halluzinationen als bei L-DOPA... Livedo reticularis viel häufiger als bei L-DOPA selten: inflammatorische pleuropulmonale/retroperitoneale Fibrose noch seltener Erythromelalgie (rote ödematöse Füße/ Waden + brennende Schmerzen) Lisurid an Injektionsstelle: Granulome Pramipexol, Ropinirol kein Lyserg-Ring ("nicht-ergoline") selektive D2-Agonisten (Pramipexol D2 &D3) geringere Wirkstärke als L-DOPA aber wirksamer als Bromocryptin günstige Ropinirol: t/2 7h Pramipexol: t/2 8-12h UEW = dopaminerg keine Ergot-spezifischen Risken (Fibrose) aber: vermehrt Sekundenschlaf & plötzliches Einschlafen untertags 4

5 Zentrale Anticholinergika/Muskarinische Antagonisten Trihexyphenydil(at), Benztropin, Biperiden, Procyclidin Mechanismus & Wirksamkeit: höhere Affinität für M1-muscarinische Rezeptoren + ZNS-Gängigkeit; zusätzlich Dopamin-Reuptake Inhibition (Benztropin sehr potent, Trihexyphenydilat auch wirksam). Wegfall der tonischen dopaminergen Inhibition von cholinergen Interneuronen Disinhibition= Überaktivität durch muscarinische Antagonisten Wirken auf alle Symptome aber besser auf Tremor und Rigidität als Bradykinesie Effekt im Vergleich zu L-DOPA gering; gut wirksam bei Neuroleptikainduziertem Parkinson-S. durch UEW Sialorrhoe& gesteigerter Harndrang Indikation auch bei Dystonien, Akathisie relativ wenig bekannt; tmax =1-2h; t/2=10-12h anticholinerg Glutamaterge Antagonisten: Amantadin, Mematin (ursprünglich Virostatikum Influenza A2-Prophylaxe & Therapie) Mechanismus & Wirksamkeit: indirekte Steigerung der Dopamineffekte über Stimulierung von Synthese und Freisetzung; + Hemmung der Wiederaufnahme anticholinerge Aktivität postuliert blockiert NMDA-Rezeptor allosterisch Bradykinesie, Rigidität und Tremor reduziert (schwächer als DOPA, aber meist stärker als cholinerge Antagonisten) vollständig resorbiert; tmax =1-4h; t/2=16h; unverändert renal ausgeschieden (cave Nierenversagen) livedo reticularis (lokale Catecholaminfreisetzung mit Vasokonstriktion), trockener Mund, Verstopfung, Harnretention ZNS: (verstärkt durch Anticholinregika) Benommenheit, Angst, Unruhe, Depression, Verwirrtheit, Halluzinationen, Wahnvorstellungen 5