Moderne und zielgerichtete Therapie der akuten Leukämie

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1 Universitätsklinikum Regensburg Moderne und zielgerichtete Therapie der akuten Leukämie Wolfgang Herr Innere Medizin III (Hämatologie u. internistische Onkologie) Klinik und Poliklinik für Innere Medizin III

2 Leukämie - Weißes Blut

3 Weißes Blut Rudolf Virchow 1845

4 Leukämie-Entstehung 2013 Blut-Stammzelle 1) Entartung 2) Blockade der Entwicklung 3) Rasche Vermehrung von Blasten 4) Verdrängung, Infiltration Weiterentwicklung Blutplättchen Weiße Blutkörperchen Rote Blutkörperchen Blutbildung

5 Akute Leukämie im Mikroskop Blut Knochenmark unreife Leukämiezellen (Blasten)

6 Leukämie-Formen Leukämien: Welche Formen gibt es? akute (= unreifzellige) Leukämien: - akute myeloische Leukämie = AML - akute lymphatische Leukämie = ALL chronische (= reifzellige) Leukämien: - chronische myeloische Leukämie = CML - chronische lymphatische Leukämie = CLL

7 Knochenmarkpunktion

8 KM-Biopsie Chromsomen-Färbung Gen-Diagnostik Zytogenetik und molekulare Diagnostik Akute Leukämie Diagnostik Durchflußzytometrie Zytologie, Zytochemie

9 Pro - B ALL Morphologie: L2 (L1) Immunphänotyp: CD19/22/79 +, CD24 +/-, CD10 -, cyigm/sig -, TdT + ; KoEx.: von CD15, CD65s; moak 7.1 (NG2 Molekül) Zytogenetik: Rearrangements von 11q23 bei 60-70% der Säuglinge, 2-6% älterer Kinder und bis zu 10% der Erwachsenen Molekulargenetik: 11q23-Rearrangements z.b. t(4;11)(q21;q23), z.b. MLL-AF-4 Prognose: ungünstig 7.1+: 75% 19+/ 65s+

10 Bedeutung der Zytogenetik am Beispiel der AML Chromosomenanalyse Genetische Risikogruppen Günstig: t(8;21) t(15;17) inv(16), t(16;16) Intermediär: normaler Karyotyp; -Y Ungünstig: komplexer Karyotyp inv(3)/t3;3) -7/-7q -5/del(5q) Veränderungen der Chromosomen sind wichtige Prognosefaktoren beeinflussen die Therapieentscheidung

11 Bedeutung Molekulare der Diagnostik Molekulargenetik am Bsp. der am AMLBeispiel der AML Genetische Veränderungen der AML 11% 7% 6% 5% 30% abnormal normal t(15;17) inv16 t(8;21) 45% 11q23 Mutationen: Überexpression: NPM1, CEBPA, FLT3, MLL1-PTD, NRAS, KRAS, c-kit BAALC Untersuchung spezifischer Abschnitte des Genoms Kleine Genveränderungen (z.b. Mutationen) sind ebenfalls für die Prognose wichtig und beeinflussen die Therapieentscheidung

12 Genotyp-spezifische Behandlung der AML Genotyp Studie 10% APL, t(15;17) Arsentrioxid + ATRA Molekulare Diagnostik h 13% 17% t(8;21), inv16 NPM1 mut Dasatinib + Chemo ATRA +/- GO + Chemo 20% FLT3 mut Midostaurin + Chemo Tx 40% Andere (Hochrisiko) Azacytidine + Chemo Tx

13 Verbessertes Überleben bei AML-M3 t(15;17) durch Arsentrioxid n=77 n=79 Lo Coco et al. NEJM 2013

14 Therapie Akute Leukämie: (1) Therapieziel Akute Leukämie normales Knochenmark Wiederherstellung der normalen Blutbildung Folge: - Schutz vor Infektionen - Schutz vor Blutungen - Herstellung der Leistungsfähigkeit Heilung des Patienten

15 Akute Leukämie - Therapieprinzip Ziel: Komplette Rückbildung und dauerhafte Ausheilung durch Zerstörung der Leukämie- Stammzelle Zellen Chemotherapien: Induktionstherapie Konsolidierungstherapie <10 10 Nachweisgrenze Knochenmark Mikroskop Reinduktionstherapie Remissionserhaltende Therapie Minimale Resterkrankung Ausheilung

16 Akute Leukämie - Therapieformen Zellseparator Chemo-Medikamente Antikörper Vitamin- Derivate Strahlentherapie Gensignal-Hemmer Arsentrioxid Blutstammzelltransplantation Bessere Ergebnisse durch Kombinationstherapie

17 Akute Leukämie - Ablauf der Therapie Therapie - Ablauf (5) Zeitlicher Ablauf in Wochen: Diagnose Leukämie Ind. I KMP Ind. II Kons. I Kons. II Kons. III Nachsorge Zeitlicher Ablauf eines Therapiezyklus in Tagen: Tag 1-7 Tag 8-21 Tag Chemotherapie Phase der fehlenden Blutbildung Erholung

18 Akute Lymphatische Leukämie - Ablauf der Therapie

19 Akute Leukämie Wichtige Begleitmaßnahmen Psychische Betreuung Infektionsprophylaxe, Hygiene (Antibiotika, Pilzmedikamente) Blutprodukte (EK, TK) Schmerztherapie (Schleimhautentzündung) Ernährungstherapie (Übelkeit, Schleimhautprobleme) Gerinnungsprodukte (FFP, AT-3) Gemeinsame Betreuung durch mehrere Fachgebiete

20 Akute Leukämie allogene Blutstammzelltransplantation Wann? Rezidiv nach Chemotherapie Hohes Rezidiv-Risiko Voraussetzungen Gewebetyp-passender Familien- oder Fremdspender Patient bis 70 (75) Jahre, keine schwere Begleiterkrankung Heilungschancen abhängig von Leukämie- (Remissionsstatus), Spender- und Empfänger- Faktoren (Begleiterkrankungen, Alter)

21 Akute Leukämien Akute Leukämien sind bösartige Erkrankungen der Blutstammzellen, die zum unkontrollierten Wachstum von Leukämieblasten führen. Die gesunde Blutbildung wird verdrängt. Komplikationen entstehen durch den Ausfall des Organs Blut. Medikamentöse Therapien und die allogene Blutstammzelltransplantation können akute Leukämien heilen (ca. 50%). Die Prognose und Therapie werden durch genetische und molekulare Eigenschaften der Leukämie bestimmt.

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