Veränderungen des Immunsystems bei der Bipolaren Störung

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1 Veränderungen des Immunsystems bei der Bipolaren Störung Martin Schäfer 1,2 1 Klinik für Psychiatrie, Psychotherapie und Suchtmedizin, Kliniken Essen-Mitte 2 Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie, Campus Charité Mitte, Universitätsmedizin Berlin

2 Stress, Immunsystem, Stimmung und Depression Aktivität/ Stress Umwelt Psyche Immunsystem

3 Hypothesen: Streß, Immunsystem und Depression - Streß hat Effekte auf das ZNS, insbesondere auf das endokrine System und das Immunsystem - Streß = prädisponierender Faktor für affektive Erkrankungen Immunologische Aktivierung und Hypersekretion proinflammatorischer Zytokine könnten ursächlich an der Entstehung von Depressionen und Manien beteiligt sein

4 Immuninduzierte depressive Sympsomte Akut Sickness behavior Akute Infektion Chronisch Depressives Verhalten Chronische Immunaktivierung? Symptome Sickness behavior Krankheitsgefühl Abgeschalgenheit / Fatigue Sozialer Rückzug Reizbarkeit Schlafstörungen Appetitverlust Verringertes sexuelles Interesse Konzentrationsschwierigkeiten Psychomotorische Verlangsamung Erhöhte Schmerzempfindlichkeit Fieber Dantzer et al. 2008, Dantzer et al. 2006

5 Anstieg depressiver Symptome unter Therapie mit IFN-α IFN-α Prävalenz depressiver Syndrome 20-40% Malignes Melanom Patienten mit SDS Depressionscore 50 Adjuvante Therapie nach Melanomresektion Behandlungsdauer 2-5 Jahre Chronische Hepatitis C Antivirale Therapie in Kombination mit Ribavirin Behandlungsdauer ½ - 1 ½ Jahre Prozentualer Anteil 50% 25% (n = 33) Baseline 4 Wo 12 Wo 24 Wo Schaefer et al. 2002; Friebe et al, 2007; Schaefer et al. 2012

6 Neurobiologie IFN-alpha assoziierter psychischer NW Zentrale Neurotransmitter: 5-HT Dopamin Glutamat NE DA-Turnover 5-HT Turnover Loftis and Hauser, J Affective Disorders, 2004

7 Bipolare Symptome und IFN-alpha Manien können während der Behandlung mit IFN-α oder nach Absetzen der Therapie auftreten 1 Gereizte Syndrome oder Mischzustände beschrieben Bipolare Patienten scheinen während einer IFN- Behandlung mehr Nebenwirkungen zu entwickeln als nicht bipolare Kontrollen 2 1 Strite, Valentine & Meyers 1997; Monji et al. 1998; Carpiniello et al. 1998; Kingsley 1999; Greenberg et al. 2000; Altindag et al. 2001; Mistler et al. 2006; Banerjee et al. 2007, Dell Osso et al. 2007; 2 Lim et al. J Clin Gastroenterol Aug;44(7):e141-6)

8 Stress, Aktivierung der Stress-Hormon-Achse und des Immunsystems und Folgen für das ZNS Stress CRH Stimulation Aktiviert sympathisches NS Aktivierung von Immunantwort (pro-inflammatorisch) durch Stress CRH ACTH Cortisol Anstieg Hemmung der Immunantwort (anti-inflammatorisch) Chronischer Stress führt zur zunehmenden Veränderungen der Gllukokortikoidrezeptoren und reduziert damit die damit verbundenen hemmenden Einflüsse eines aktivierten HPA Achse und Cortisols auf die Immunantwort Pro-inflammatorsiche Zytokine, Adhesionsmolekühle und Akutphasenproteine induzieren Reaktionen im ZNS (Neurotransmitter, Trophische Faktoren, etc.) Miller AH et al. Biol Psychiatry May 1;65(9): Epub 2009 Jan 15.

9 Two Hit Model of cytokine induced depression Depressionsrisiko steigt wenn: 1. Zu viel und zu lange proinflammatorische Zytokine produziert oder zugeführt werden 2. Zu wenig antiinflammatorische Molekühle produziert werden und daher die proinflammatorische Antwort nicht gebremst wird 3. Vulnerabilitätsfaktor (Genetik, etc.) Dantzer R Neurol. Clin Aug;24(3):

10 Immunsystem, Tryptophanstoffwechsel, Exzitotoxizität und Depression Folgen: Krankheitsgefühl, Depression & kognitive Störungen Müller N, Schwarz MJ. Nervenarzt 2007 Nov;78(11):

11 Interleukin 6 als biologischer Marker? Altamura AC et al. Psychiatry and Clinical Neurosciences 2014; 68: 21 36

12 Bipolare Störungen und Immunantwort: Thesen 1. Immunparameter unterscheiden sich generell bei Patienten mit bipolar affektiven Erkrankungen von gesunden Kontrollen 2. Immunparameter unterscheiden sich bei depressiven oder maniformen Patienten mit bipolar affektiven Erkrankungen von gesunden Kontrollen 3. Immunparameter verändern sich dynamisch und unterscheiden sich in euthymen, depressiven oder maniformen Phasen 4. Immunparameter verändern sich durch die medikamentöse Behandlung und sind Teil des therapeutischen Prozesses

13 CRP als unspezifischer Marker für eine Immunantwort und Bipolare Störungen Patienten mit einer bipolaren Störung mit maniformen Syndrom haben höhere CRP Konzentrationen als bipolare Patienten ohne Manie und gesunde Kontrollen CRP bei Bipolar-I Patienten > als bei unipolar depressiven Patienten> als bei Kontrollen CRP höher bei manischen bipolaren Patienten als bei euthymen oder depressiven BP-I Patienten und gesunden Kontrollen Dickerson et al. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry May 9;31(4):952-5 Huang and Lin Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry Mar 30;31(2):370-2 Cunha et al. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci Aug;258(5):300-4

14 Bipolare Störungen und Immunologische Veränderungen: frühe Studien

15 Bipolare Störungen und Immunologische Veränderungen: neuere Studien Tab. 5: Zus am me nfas sun g Lite ratu r

16 Immunvariablen bei bipolaren Patienten 61 bipolare Patienten: 14 euthym, 23 manisch und 24 depressiv 25 gesunde Kontrollen Th1/Th2-Zytokine: TNF-alpha, IL-2, IL-4, IL-6, IL-10, IFN-gamma, Ergebnisse: Manie: erhöhte Konzentrationen von proinflammatorischen Zytokinen (IL-2, IL-4 und IL-6) vs. Kontrollen Depression: erhöhte Konzentrationen von IL-6 Keine Unterschiede der Patienten in Remission (euthym) vs. Kontrollen Schlußfolgerung: Manie und Depression gekennzeichnet durch proinflammatorísch aktiviertes Immunsystem, welches sich im euthymen Zustand eher zurückbildet. Brietze et al. J Affect Disord Aug;116(3):214-7.

17 Cytokine Alterations in Bipolar Disorder: A Meta-Analysis of 30 Studies 30 studies, 2599 participants: 1351 BD and 1248 Healthy Controls (HC) BP vs. HC increased (significant) increased (trend) no differences unrelated to medication status phasic differences no phasic differences Cytokines interleukin (IL)-4, IL-10, soluble IL-2 receptor, sil-6r, tumor necrosis factor (TNF)-alpha, soluble TNF receptor-1, IL-1 receptor antagonist IL-1b, IL-6 IL-2, INF-gamma, C-C motif ligand 2, IL-8 IL-2, IL-4, sil-6r, INF-gamma TNF-alpha, stnfr1, sil-2r, IL-6, IL-1RA IL-4, IL-10 Modabbernia et al. BIOL PSYCHIATRY 2013;74:15 25

18 Immune activation and manic symptoms in patients with a depressive disorder Becking et al. Translational Psychiatry (2013), 1 9

19 Immune activation and manic symptoms in patients with a depressive disorder Depressive Männer die später manische Symptome entwickelten hatten deutliche erhöhte Immunwerte bzw. ein aktiviertes Immunsystem (v.a. CRP) Becking et al. Translational Psychiatry (2013), 1 9

20 Rehospitalisierungsrate in Abhängigkeit vom Entzündungs-Score bei Patienten mit Manien Patienten mit geringerem Entzündungs-Score Patienten mit hohem Entzündungs-Score Inflammation score: levels of class-specific antibodies to the NR peptide of the NMDA receptor; gliadin; Mason-Pfizer monkey virus protein 24; Toxoplasma gondii Dickerson et al. PLOS ONE 2013

21 Vaskuläre Immunreaktionen/ Vaskuläre Depressionen Zur Bedeutung von Zelladhesionsmolekülen für die Entwicklung von Depression

22 Zytokine und affektive Störungen Konstanteste Ergebnisse: Unipolar depressiv: erhöhtes IL-6 und TNF-α Bipolar: erhöhter löslicher Interleukin (IL)-2 Rezeptor (sil-2r), TNF-α, löslicher tumor necrosis factor receptor type 1 (stnf-r1), sil-6r und IL-4 Unklar, wie die peripheren Zytokine ins ZNS gelangen können oder zentrale Veränderungen herbeiführen Munkholm K et al. Psychiatr Res 2013 Sep;47(9): Munkholm K et al. J Affect Disord 2013 Jan 10;144(1-2): Dowlati et al. Biol Psychiatry 2010 Mar 1;67(5):

23 Sind stressbedingte Immunaktivierungen auch involviert in die Entwicklung somatischer Erkrankungen? Leboyer et al. 2012

24 Cell adhesion molecules and Lymphocyte immigration through BBB

25 sicam-1 korreliert mit Depressionsschwere bei IFN-alpha induzierten Depressionen SDS-scale after 3 months IFN-treatment SDS-Index zweite Messung nach Beginn ICAM1_ ICAM-1 after after 3 months r = 0.38 p = (n=41) 700 Schaefer et al. Brain Behav Immun. 2004;18(6):555-62

26 Bluthirnschranke bei bipolaren Psychosen Vergleich von sicam-1 in euthymen und oder depressiven Phasen: - 24 Pat. mit bipolar I Störung - 13 Pat. mit bipolar II Störung - 11 Pat. mit monopolarer Depression Kontrollgruppe: 20 gesunde, nach Alter und Geschlecht gematchte Probanden

27 Figure 3: Cortisol or SICAM-1 sicam-1 during euthymia und affektive and depression Störungen Patienten hatten signifikant höhere sicam-1 Werte im euthymen Zustand (p=0.015). Die Unterschiede sind während depressiver Episoden noch deutlicher (p=0.013) Subgruppenanalyse BP-II und I: Unipolar sign. Unterschied euthym und depressiv BP-II = Trend im depressiven Zustand BP I = sign. Höhere Werte in Manie Schlußfolgerung: sicam-1 erscheint unabhängig von der aktuellen Stimmung kontinuierlich bei Patienten mit unipolar und bipolar affektiven Störungen erhöht zu sein. Evtl. Hinweise für eine chronische Immunstimulation und eine subklinisch gestörte endotheliale Funktion (Blut-Hirn- Schranken-Störung) Schaefer et al., submitted

28 Immunsystem und therapeutische Implikationen

29 Effect of Anti-inflammatory Treatment on Depression, Depressive Symptoms, and Adverse Effects: A Systematic Review and Meta-analysis of Randomized Clinical Trials Ten publications reporting on 14 trials (6262 participants) were included: 10 trials evaluated the use of nonsteroidal antiinflammatory drugs (NSAIDs) (n = 4258) and 4 investigated cytokine inhibitors (n = 2004). Results: anti-inflammatory treatment, in particular celecoxib decreases depressive symptoms no evidence of an increased number of gastrointestinal or cardiovascular events after 6 weeks or infections after 12 weeks of anti-inflammatory treatment compared with placebo. high risk of bias and high heterogeneity Köhler et al. JAMA Psychiatry 2014

30 Fazit und Ausblick Erhöhte pro-inflammatorische Zytokine kennzeichnen bipolare Patienten im Vergleich zu gesunden Kontrollen Erhöhte Werte peripher für IL-6 und TNF-alpha sind evtl. Phasen-abhängig von v.a.manischen und depressiven Phasen sicam-1 zumeist mit stabil erhöhten Werten unabhängig von euthymen, manischen und depressiven Phasen Daher möglicher Krankheitsmarker order Risikofaktor bei der bipolaren Störung? Einfluß der Medikamente deutet auf Rückgang der proinflammatorischen Überaktivität hin und einen Ausgleich des TH-1 und TH-2 Gleichgewichtes Zukunft: Diagnostik? Aktivitätsprofil? Risikofaktor?