5.2 Mittels Tandem-Massenspektrometrie erfassbare Erkrankungen

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1 Therapie Der Biotinidase-Mangel kann durch Gabe von Biotin einfach und wirksam behandelt werden. Die akute Symptomatik kann - sofern noch keine irreversiblen neurologischen Schäden eingetreten sind - durch Zufuhr pharmakologischer Dosen völlig zum Verschwinden gebracht werden. Langfristig wird Biotin peroral in Abhängigkeit von der Schwere des Enzymdefekts und dem Grad der pathologisch veränderten Laborparameter gegeben. Die Langzeitbetreuung sollte in Zusammenarbeit mit einer diesbezüglich erfahrenen Klinik erfolgen, die die regelmäßig notwendigen Untersuchungen und Laborkontrollen durchführt. Prognose Bei frühzeitiger Diagnosestellung haben Kinder mit Biotinidase-Mangel eine ausgezeichnete Prognose. Eine bedarfsgerechte Biotingabe verhindert alle klinischen und biochemischen Auffälligkeiten. Setzt die Therapie zu spät ein, drohen schwere irreversible Symptome (v.a. Hör- und Sehverluste). Weiterführende Literatur, Links OMIM-Datenbank ( * biotinidase; BTD * biotin-responsive multiple carboxylase deficiency; MCD Fernandes J, Saudubray JM, van den Berghe G (eds) Inborn Metabolic Diseases. 3 rd Ed, 2000, Springer, Berlin/Heidelberg/NewYork: Chapter 24. Baumgartner ER, Sourmala T. Biotin-responsive multiple carboxylase deficiency, p Scriver CR, Beaudet AL, Sly WS, Valle D et al (eds) The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease. 8th Ed, 2001, McGraw-Hill, Berlin/Heidelberg/NewYork: Volume III. Chapter 156. Wolf B. Disorders of Biotin Metabolism, p Mittels Tandem-Massenspektrometrie erfassbare Erkrankungen Störungen im Aminosäurenstoffwechsel (Aminoazidopathien) Phenylketonurie (PKU) Biochemie Die Phenylketonurie (PKU) beruht auf einer Störung des Abbaus der Aminosäure Phenylalanin. Phenylalanin, das mit dem Eiweiß der Nahrung aufgenommen wird, kann in der Leber nicht zu Tyrosin umgewandelt werden. Ursache ist meist ein Defekt des Enzyms Phenylalanin-Hydroxylase, in seltenen Fällen (1-3%) ein Mangel des Cofaktors Tetrahydrobiopterin (BH 4 ), der wiederum auf einer Störung der Synthese des BH 4 aus GTP oder auf einem Defekt der Dihydropteridin-Reduktase beruhen kann (Abbildung 18). 32

2 Der Enzym- bzw. Cofaktormangel führt zu einer Akkumulation von Phenylalanin im Körper. Dieser kann in Abhängigkeit von der Schwere des Defekts unterschiedliche Ausmaße annehmen. Bei der klassischen PKU (schwerer Defekt) wird aufgrund der hohen Phenylalaninkonzentration die Ausreifung des Gehirns gestört und es entwickeln sich schwere, irreversible neurologische Schäden. Außerdem ist die Synthese von bestimmten Neurotransmittern und des Hautpigmentfarbstoffs Melanin behindert. Die PKU ist die häufigste angeborene Störung im Eiweißstoffwechsel. Sie kommt bei 1 von ca Neugeborenen vor. Der zugrundeliegende Defekt wird autosomal rezessiv vererbt. Sind beide Eltern Träger eines erkrankten Gens, besteht für jedes Kind ein Erkrankungsrisiko von 1:4. Phenylpyruvat Phenyllactat Phenylacetat Phenylalanin Klassische PKU Phenylalanin-Hydroxylase Tyrosin Dopamin Katecholamine Melanin Tetrahydrobiopterin BH 4 Dihydrobiopterin BH 2 GTP Atypische PKU Dihydropteridin-Reduktase Abbildung 18 Störung des Phenylalaninstoffwechsels bei PKU Klinik Klassische PKU Unbehandelte Kinder (z.b. Zuwanderer aus nicht gescreenten Regionen ) sind in den ersten 6 Monaten klinisch wenig auffällig. Erbrechen, Gedeihstörung, ekzemartige Hautveränderungen und ein auffallender Geruch nach Mäuseurin (durch Phenylacetatausscheidung) können erste klinische Symptome darstellen. Die Erkrankung führt jedoch schon früh zu fortschreitender geistiger und motorischer Entwicklungsverzögerung mit Unruhe, Übererregbarkeit, Krampfanfällen, extrapyramidalen Bewegungsstörungen, Muskelhypertonie, Mikrozephalie, fehlender Sprachentwicklung und geistiger Behinderung. Blaue Augen, helle Haut und helle (blonde) Haare sind Folge der Melaninsynthesestörung. 33

3 Abbildung 19 Zwei Brüder mit unbehandelter klassischer PKU (Die Aufnahme stammt aus der Zeit vor Durchführung des Neugeborenen- Screenings. Bei Früherkennung und Diättherapie wäre eine völlig normale Entwicklung möglich gewesen) Milde PKU, milde Hyperphenylalaninämie, BH 4 -Sensitivität In Abhängigkeit von der Phenylalaninkonzentration im Blut vor Therapie (normal 120 µmol/l bzw. 2 mg/dl) lassen sich milde Varianten (milde PKU, milde Hyperphenylalaninämien) abgrenzen (Tabelle 6). Der zu erwartende Schweregrad der Erkrankung ist variabel; milde Hyperphenylalaninämien sind in der Regel nicht behandlungsbedürftig. Die Phenylalaninkonzentrationen können ohne Diät leicht erhöht bleiben oder allmählich in den Normbereich absinken. Es gibt Hinweise dafür, dass milde Varianten häufig auf die Gabe von BH 4 ansprechen, obwohl kein BH 4 -Mangel vorliegt. Zu beachten ist, dass auch bei den asymptomatischen, nicht behandlungsbedürftigen Formen bei Mädchen später das Risiko einer maternalen PKU (s.u.) nicht ausgeschlossen werden kann. Solche Frauen müssen schon vor der Konzeption und vor allem während der Schwangerschaft überwacht werden und gegebenenfalls eine phenylalaninarme Diät einhalten, um eine Schädigung des Embryos zu vermeiden. 34

4 Tabelle 6 Einteilung der Hyperphenylalaninämie Klassische Phenylketonurie Milde Phenylketonurie Milde Hyperphenylalaninämie Atypische Phenylketonurie BH 4 -Mangel Plasma-Phenylalanin vor Therapie > 1200 µmol/l (> 20 mg/dl) > 600 µmol/l (> 10 mg/dl) 150 bis 600 µmol/l (2,5 bis 10 mg/dl) 150 bis > 1200 µmol/l (2,5 bis > 20 mg/dl) Aktivität der Phenylalanin- Hydroxylase < 1% 1-3% 3-10% Normal Labor Bei betroffenen Säuglingen steigt die Phenylalaninkonzentration im Blut aufgrund der katabolen Stoffwechsellage (Abbau von Körpereiweiß) in den ersten Lebenstagen weitgehend unabhängig von der Eiweißzufuhr mit der Nahrung kontinuierlich an. Nach internationalen Erfahrungen wird mittels sensitiver Testverfahren das Vorliegen einer PKU bei Blutentnahme für das Neugeborenen-Screening vor der 2. Lebensstunde bei 84%, zwischen der 2. und 48. Lebensstunde bei 97,8% und nach der 48. Lebensstunde bei 99,7 % der Betroffenen erkannt. Die Tandem-Massenspektrometrie (Kapitel 4.2, Seite 15) erlaubt eine empfindliche Bestimmung von Phenylalanin (Leitmetabolit, bei PKU erhöht) und Tyrosin (bei PKU erniedrigt) aus der Testkarte und hierdurch die Früherkennung der PKU unabhängig von der Proteinzufuhr. Auffällig sind erhöhte Phenylalanin-Konzentrationen ab 120 µmol/l (2 mg/dl) bei gleichzeitig erhöhtem Phenylalanin/Tyrosin-Verhältnis (> 2) (Tabelle 7). Phenylalanin-Werte bis 240 µmol/l (4 mg/dl) werden zunächst durch Untersuchung einer zweiten Testkarte (Kontrolleinsendung) überprüft. Alle Kinder mit erhöhten Phenylalanin-Konzentrationen sollten in Zusammenarbeit mit Stoffwechselexperten untersucht werden. Mögliche Ursachen für sehr selten vorkommende falsch positive Testergebnisse (erhöhtes Phenylalanin ohne Vorliegen einer PKU) sind: Leberunreife (Unreife des Phenylalanin-abbauenden Enzymsystems, z.b. bei Frühgeborenen), Hyperalimentation (hohe Eiweißzufuhr), Aminosäuren-Infusionen, Verunreinigung der Testkarte mit Nahrungsmitteln, Exkreten oder Aspartam-haltigen Lösungen (Aspartam = phenylalaninhaltiger Süßstoff). Hierbei findet sich jedoch meist ein normales Phenylalanin/Tyrosin-Verhältnis. Dialyse und Bluttransfusionen können vorübergehend zu einer Senkung des Plasmaphenylalanins und damit zu falsch negativen Testergebnissen führen. Es ist auch nicht gesichert, ob alle Formen von atypischer PKU über das Neugeborenen-Screening erfasst werden. Die spezielle Konfirmationsdiagnostik beinhaltet die quantitative Aminosäurenanalyse im Plasma. Zum Ausschluss eines BH 4 -Mangels und zur Erfassung von Patienten mit sensitiver Hyperphenylalaninämie wird a) die Bestimmung der Dihydrobiopterin-Reduktase-Aktivität in Erythrozyten und der Pterine im Urin veranlasst und b) ein kombinierter Phenylalanin-BH 4 - Belastungstest durchgeführt. Dieses Vorgehen ist auch bei persistierend leicht erhöhten Phenylalanin-Konzentrationen indiziert. Die Mutationsanalyse aus dem Vollblut ermöglicht die Feststellung des Genotyps. 35

5 Tabelle 7 Bewertung der Ergebnisse des PKU-Screenings Screening-Ergebnis Mögliche Ursachen Weitere Schritte Phe Phe/Tyr 2,0 Phe Phe/Tyr > 2,0 Phe Phe/Tyr > 2,0 Phe Phe/Tyr > 2,0 120 µmol/l ( 2 mg/dl) µmol/l (2-4 mg/dl) 240 µmol/l ( 4 mg/dl) 480 µmol/l ( 8 mg/dl) Unauffällig Milde Hyperphenylalaninämie falsch positiv PKU bzw. Variante möglich < 24. Lebensstunde: maternale PKU Falsch positiv PKU wahrscheinlich Einsendung einer Kontrollkarte Telefonische Benachrichtigung durch das Labor Sofortige Kontrolleinsendung Abklärung durch Stoffwechselexperten empfohlen Sofortige stationäre Aufnahme und weitere Abklärung Therapie Die Therapie der PKU aufgrund eines Phenylalanin-Hydroxylase-Mangels besteht in einer diätetischen Einschränkung der Phenylalaninzufuhr. Dies wird durch eiweißarme Kost erreicht, die durch spezielle phenylalaninfreie, tyrosinangereicherte Aminosäurenmischungen ergänzt wird. Es gibt Hinweise dafür, dass bei Vorliegen einer BH 4 -sensitiven Hyperphenylalaninämie (ohne BH 4 -Mangel) die perorale Gabe von BH 4 eine normale oder lediglich mäßiggradig proteinrestriktive Diät erlaubt. Beim BH 4 -Mangel wird (außer beim Dihydropteridin-Reduktase-Mangel) der fehlende Cofaktor durch orale Gabe ersetzt. Außerdem werden Neurotransmittervorstufen (L-Dopa mit Carbidopa und 5-Hydroxytryptophan) verabreicht. Eine phenylalaninarme Diät ist nur bei Vorliegen eines Dihydropteridin-Reduktase-Mangels erforderlich. Die Langzeitbetreuung sollte in Zusammenarbeit mit einer diesbezüglich erfahrenen Klinik erfolgen, die die regelmäßig notwendigen Untersuchungen und Laborkontrollen (Aminosäurenprofil im Blut) durchführt. Prognose Bei frühzeitig einsetzendem Therapiebeginn und konsequenter Diätführung können sich Kinder mit klassischer PKU völlig normal entwickeln. Die Prognose der seltenen atypischen PKU-Formen durch BH 4 -Mangel ist weniger einheitlich. Maternale PKU Hierbei handelt es sich um eine Embryofetopathie bei Schwangeren mit PKU bzw. Hyperphenylalaninämie (auch bei milderen und asymptomatischen Formen). Dabei kann es zum Spontanabort kommen. Neugeborene (ohne PKU) solcher Mütter zeigen häufig intrauterine 36

6 Wachstumsstörungen, die nach der Geburt fortbestehen. Bei fehlender Stoffwechseleinstellung der Mutter weisen mehr als 90 % dieser Kinder in Abhängigkeit von der Höhe der mütterlichen Plasmaphenylalaninkonzentration eine Mikrozephalie, mentale Retardierung und/oder angeborene Herzfehler auf. Die Phenylalaninkonzentration ist kurz nach der Geburt erhöht ( µmol/l bzw mg/dl) und fällt innerhalb der ersten 24 Lebensstunden in den Normbereich ab, wenn das Kind selbst keine PKU hat. Bei erhöhter Phenylalaninkonzentration im Neugeborenen-Screening (und Frühabnahme in den ersten 24 Stunden), das bei Kontrolle normal ausfällt, sollte an die Möglichkeit einer maternalen PKU gedacht werden, insbesondere dann, wenn beim Neugeborenen Wachstumsverzögerung, Mikrozephalie oder Fehlbildungen festgestellt werden. Wenn Verdacht auf eine maternale PKU besteht, sollte die Mutter entsprechend beraten und untersucht werden. Durch Behandlung während künftiger Schwangerschaften können ähnliche Folgen bei weiteren Kindern vermieden werden. Weiterführende Literatur, Links OMIM-Datenbank ( * phenylketonuria, phenylalanine hydroxylase deficiency * phenylketonuria II, dihydropteridine reductase deficiency Fernandes J, Saudubray JM, van den Berghe G (eds) Inborn Metabolic Diseases. 3 rd Ed, 2000, Springer, Berlin/Heidelberg/NewYork: Chapter 14. Smith I, Lee P. The hyperphenylalaninaemias, p Scriver CR, Beaudet AL, Sly WS, Valle D et al (eds) The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease. 8th Ed, 2001, McGraw-Hill, Berlin/Heidelberg/NewYork: Volume II. Chapter 77. Scriver CR, Kaufman S. Hyperphenylalaninemia: Phenylalanine Hydroxylase Deficiency, p Volume II. Chapter 78. Blau N, Thöny B, Cotton RGH, Hyland K. Disorders of Tetrahydrobiopterin and related Biogenic Amines, p Tyrosinämie Biochemie Tyrosin ist eine Aminosäure, die dem Körper in der Regel über das Nahrungseiweiß zugeführt wird. Weitere Quellen sind die Aufspaltung von Gewebeeiweiß und die Hydroxylierung von Phenylalanin. Erhöhungen der Plasma-Tyrosinkonzentration werden als Hypertyrosinämien bezeichnet. Diese können durch mehrere enzymatische Störungen im Tyrosinabbau bedingt sein (Abbildung 20): Die Tyrosinämie Typ 1 beruht auf einem Defekt der Fumarylacetoacetat-Hydrolase (FAH). Durch den Enzymblock kommt es zu einem Anstau von Succinylaceton, das alkylierend wirkt und vermutlich an der Entwicklung maligner Adenome in der Leber beteiligt ist. Succinylaceton hemmt außerdem die δ-aminolävulinsäure(δ-ala)-dehydrogenase. Die sich anhäufende neurotoxische δ-ala (nach neuerer Nomenklatur 5-ALA) ist für das Auftreten porphyrieähnlicher Krisen verantwortlich. Die Häufigkeit der Erkrankung ist regional sehr unterschiedlich; hierzulande ist vermutlich ein Neugeborenes pro Einwohner betroffen. 37

7 Der Tyrosinämie Typ 2 liegt ein Defekt des ersten Enzyms im Abbauweg, der Tyrosin- Aminotransferase (TAT), zugrunde. Die Erhöhung der Tyrosinkonzentration führt zu Augen- und Hautveränderungen. Es kommt nicht zu einem Anstau von Succinylaceton. Die neonatale transiente Tyrosinämie (Tyrosinämie Typ 3) beruht auf einer Reifungsverzögerung der 4-Hydroxyphenylpyruvat-Dioxygenase (4-HPPD). Sie kann in Abhängigkeit von der Eiweißzufuhr bei 0,2 bis 10% aller Neugeborenen festgestellt werden. Die Enzymdefekte werden autosomal rezessiv vererbt. Sind beide Eltern Träger eines erkrankten Gens, besteht für jedes Kind ein Erkrankungsrisiko von 1:4. Von den durch enzymatische Störungen bedingten Tyrosinämien abzugrenzen sind sekundäre Hypertyrosinämien, die sich im Rahmen angeborener (Galaktosämie, Fructoseintoleranz) oder erworbener Stoffwechselstörungen (z.b. Leberzirrhose) entwickeln können. Phenylalanin Tyrosinämie Typ 2 Tyrosin-Aminotransferase (TAT) Tyrosin Typ 3 4-Hydroxyphenylpyruvat 4-Hydroxyphenylpyruvat- Dioxygenase (4-HPPD) Vitamin C NTBC Homogentisinsäure Maleylacetoacetat Typ 1 Fumarylacetoacetat- Hydrolase (FAH) Fumarylacetoacetat Succinylacetat Succinylaceton δ-aminolävulinsäure Porphobilinogen Fumarat Acetoacetat Häm Abbildung 20 Störung des Tyrosinstoffwechsels bei Tyrosinämie Klinik Die Symptomatik der Tyrosinämie Typ 1 ist von der sich entwickelnden Leberfunktionsstörung geprägt. Diese kann sich zu verschiedenen Zeitpunkten manifestieren: Bei der akuten Form beginnt die Symptomatik vor dem 6. Lebensmonat. Bei normaler Ernährung fallen betroffene Säuglinge zunächst durch Trinkschwäche, Durchfall, Erbrechen und Gedeihstörung auf. Bei weiterer Verschlechterung der Leberfunktion entwickeln sich eine Blutungsneigung, Hämatemesis und Hämaturie. Später werden die Kinder ikterisch und können einen Aszites aufweisen. Mit zunehmender Progression werden sie lethargisch und geraten schließlich im Rahmen eines Leberversagens ins Koma. Zusätzlich 38

8 ist häufig eine Nephromegalie mit tubulärer Dysfunktion zu beobachten. Unbehandelt versterben diese früh erkrankten Kinder bereits vor dem 6. Lebensmonat. Bei der subakuten Form liegt der Manifestationszeitpunkt zwischen dem 6. und 12. Monat, bei der chronischen Form nach dem 1. Lebensjahr. Auch hier zeigt sich zunächst eine Gedeihstörung mit Erbrechen und Durchfall. Später macht sich eine progrediente Hepatomegalie bemerkbar, die in eine Leberzirrhose, häufig auch später in ein hepatozelluläres Karzinom mündet. Im Kindesalter können außerdem starke Schmerzen, Paralysen der Extremitäten (neurologische Beteiligung) und abdominale Krisen, ähnlich wie bei einer akuten intermittierenden Porphyrie auftreten. Auch bei dieser Form findet sich häufig eine renale Beteiligung, die von einer leichten tubulären Dysfunktion bis zum akuten Nierenversagen reichen kann. Unbehandelt versterben betroffene Kinder im Alter von etwa 10 Jahren, in der Regel an einem hepatozellulären Karzinom. Bei der Tyrosinämie Typ 2 (Richner-Hanhart-Syndrom) führt die Erhöhung der Tyrosinkonzentration zu Augenveränderungen. Typisch sind korneale herpetiforme Erosionen, dendritische Ulzera sowie äußerst schmerzhafte korneale und konjunktivale Plaques, die zu Tränenfluss, Lichtscheu und Rötung führen. Kinder mit neonataler transienter Tyrosinämie (Typ 3) können lethargisch und trinkschwach sein. Eine Leberschädigung ist nicht festzustellen. Ob eine leichte geistige Retardierung möglich ist, wird kontrovers diskutiert. Labor Leitparameter im Neugeborenen-Screening ist das Tyrosin, das mit Hilfe der Tandem-Massenspektrometrie (Kapitel 4.2, Seite 15) aus dem Trockenblut der Testkarte bestimmt wird. Zur Minimierung falsch-positiver Befunde werden zusätzliche Parameter bzw. Parameterkombinationen erfasst und mitbeurteilt. Bei deutlich über die Norm erhöhten Werten kann eine Tyrosinämie vorliegen. Zu berücksichtigen ist, dass die Tyrosinkonzentration im Blut von der Proteinzufuhr mit der Nahrung abhängt. Eine geringe Proteinzufuhr bei gestillten Neugeborenen oder frühzeitige Probenentnahme wegen früher Entlassung aus der Geburtsklinik (< 36 Lebensstunden) können zu falsch negativen Testergebnissen führen (normales Tyrosin trotz Tyrosinämie). Auch kann nicht davon ausgegangen werden, dass sich alle Formen der Tyrosinämie kurz nach der Geburt manifestieren und im Screening erkannt werden. Zu beachten ist ebenso, dass es eine Vielzahl von Ursachen für unspezifisch erhöhte Tyrosinkonzentrationen im Blut gibt. In vielen Fällen handelt es sich um vorübergehende Erhöhungen ohne Krankheitswert. Aminosäuren-Infusionen, schwere allgemeine Lebererkrankungen oder Wärmeexposition der Probe (Proteolyse) sind weitere mögliche Ursachen für falsch positive Screening-Befunde. Durch zusätzliche Parameter aus dem massenspektrometrisch gewonnenen Aminosäurenmuster können diese minimiert werden. Bei auffälligen Screening-Befunden werden fallbezogen Empfehlungen zum weiteren Vorgehen vom Labor mitgeteilt. Dringend verdächtige Befunde sollten umgehend durch ein spezialisiertes Stoffwechselzentrum abgeklärt werden. Die Konfirmationsdiagnostik beinhaltet die Bestimmung der Aminosäuren im Plasma und Urin (erhöhtes Tyrosin, Methionin, teilweise auch Phenylalanin), Leberwerte (Transaminasen, Gerinnungsparameter), α-fetoprotein (bei erkrankten Kindern mit Tyrosinämie Typ 1 maximal erhöht), sowie ggf. δ-ala im Urin und δ-ala-dehydrogenaseaktivität in Erythrozyten. Typisch und diagnoseweisend bei Tyrosinämie Typ 1 ist die Erhöhung von Succinylaceton in Plasma und Urin, die nach derzeitigem Kenntnisstand bei keinem anderen Krankheitsbild 39

9 vorkommt. Der zugrundeliegende Enzymdefekt lässt sich in kultivierten Fibroblasten nachweisen. Auch eine Mutationsdiagnostik ist möglich. Therapie Die Therapie der Tyrosinämie Typ 1 bestand ursprünglich ausschließlich in einer tyrosin- und phenylalaninarmen Diät, um den Tyrosinabbau zu toxischen Zwischenprodukten (Succinylaceton) möglichst gering zu halten. Damit wurde der Krankheitsverlauf zwar abgemildert, aber langfristig konnten weder die sich entwickelnde Leberinsuffizienz und hepatozellulären Karzinome, noch die porphyrieähnlichen Krisen verhindert werden. Erst durch die Lebertransplantation bekamen betroffene Kinder eine Chance, so dass eine frühe Organübertragung in vielen Zentren lange Zeit als Mittel der Wahl galt. Seit Anfang der neunziger Jahre steht nun eine Arzneimitteltherapie zur Verfügung, die zu einer dramatischen Verbesserung der Prognose betroffener Kinder geführt hat. NTBC (2-(2-Nitro-4-Trifluoromethylbenzoyl)-1,3- Cyclohexadion) wirkt als spezifischer Hemmstoff der 4-HPPD, also eines der ersten Enzyme des Tyrosinabbaus, und verhindert so die Bildung der pathogenen Metabolite, insbesondere von Succinylaceton. Bei der Tyrosinämie Typ 2 reicht üblicherweise eine tyrosin- und phenylalaninarme Diät zur Senkung der Tyrosinkonzentration. Angestrebt wird ein Wert unter 400 µmol/l. Die Behandlung der neonatalen transienten Tyrosinämie (Typ 3) ist sofern sie überhaupt diagnostiziert wird einfach. Meist sind die Verringerung der Eiweißzufuhr unter 2 g pro Kilogramm Körpergewicht und die Gabe von Vitamin C ( mg pro Tag) als Cofaktor der 4-HPPD ausreichend. Prognose Nach Früherkennung der Tyrosinämie Typ 1 und raschem Beginn mit der NTBC-Therapie können nach bisherigen Erfahrungen eine normale Leber- und Nierenfunktion erhalten und neurologische Krisen vermieden werden. Detaillierte Erkenntnisse bezüglich der Langzeitprognose stehen noch aus. Weiterführende Literatur, Links OMIM-Datenbank ( * tyrosinemia type I * tyrosinemia type II; tyrosine transaminase deficiency * tyrosinemia type III Fernandes J, Saudubray JM, van den Berghe G (eds) Inborn Metabolic Diseases. 3 rd Ed, 2000, Springer, Berlin/Heidelberg/NewYork: Chapter 15. Kvittingen EA, Holme E. Disorders of tyrosine metabolism, p Scriver CR, Beaudet AL, Sly WS, Valle D et al (eds) The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease. 8th Ed, 2001, McGraw-Hill, Berlin/Heidelberg/NewYork: Volume II. Chapter 79. Mitchell GA, Grompe M, Lambert M, Tanguay RM. Hypertyrosinemia, p

10 Homocystinurie Biochemie Homocystein ist ein Zwischenprodukt im Abbau der schwefelhaltigen Aminosäure Methionin. Es gibt eine Reihe von Störungen im Eiweißstoffwechsel, die mit der vermehrten Ausscheidung von Homocystein mit dem Urin (Homocystinurie) einhergehen: Die sog. klassische Homocystinurie, auf die das Neugeborenen-Screening primär ausgerichtet ist, beruht auf einem kompletten Defekt des Enzyms Cystathionin-β-Synthase (Abbildung 21). Der Defekt wird autosomal rezessiv vererbt und kommt bei einem von ca Neugeborenen vor. Durch den Enzymblock kommt es zur Akkumulation von Methionin (Screening-Parameter) und Homocystein im Körper. Die hohe Homocysteinkonzentration führt zu Schäden der Blutgefäße und früh einsetzender Arteriosklerose mit Thrombosen und Embolien in Gehirn, Herz und Nieren. Homocystein kann außerdem eine abnorme Kollagenvernetzung induzieren, wodurch es zu Symptomen im Bereich des Skeletts und des Bewegungsapparates kommt. Die Aktivierung von Wachstumsfaktoren (Somatomedine) führt zu Großwuchs. Der Cystathionin-β-Synthase-Defekt kann unterschiedlich stark ausgeprägt sein. In etwa 40 % der Fälle besteht eine Restenzymaktivität und die Patienten sprechen auf eine Behandlung mit Vitamin B 6 (Pyridoxin) an, wobei sich die Methionin- und Homocysteinkonzentrationen normalisieren (Vitamin-B 6 -abhängige Form). Eine Homocystinurie entwickelt sich ebenfalls, wenn die Remethylierung von Homocystein zu Methionin blockiert wird (Abbildung 21). Diese erfolgt v.a. durch die Cobalamin (Vitamin B 12 )-abhängige Methionin-Synthase. Methylgruppendonator ist dabei Methyltetrahydrofolat (MTHF), das u.a. mittels Methylentetrahydrofolat-Reduktase (MTHFR) aus Tetrahydrofolat (FH 4 ) regeneriert wird. MTHFR-, Methionin-Synthase- Mangel, generalisierter Cobalamin-Mangel (z.b. bei Resorptionsstörung), sowie Defekte verschiedener Cobalamin-Komplementationsgruppen (Cbl-C bis -G) führen durch die gestörte Methylierung von Homocystein zu Methionin zu einer Hemmung der Synthese von S-Adenosylmethionin, das im Organismus als Methylgruppendonator u.a. für die Bildung von Cholin, Kreatin, Adrenalin und Melatonin unverzichtbar ist. Bei diesen Störungen ist das Methionin (im Gegensatz zur klassischen Homocystinurie) pathologisch erniedrigt. Cbl-A- und Cbl-B-Defekte führen isoliert, Cbl-C-, Cbl-D- und Cbl-F-Defekte führen zusätzlich zu einer Beeinträchtigung der Methylmalonyl-CoA-Mutase-Aktivität und damit zu einer Methylmalonazidämie (MMA, s.a. Kapitel 0, Seite 69). Alternativ zum Folsäureabhängigen Weg kann Homocystein mittels Betain als Methylgruppendonator und hepatischer Betain-Homocystein-Methyltransferase zu Methionin remethyliert werden. Dieser Pfad wird therapeutisch bei der Betain-Gabe genutzt. 41

11 Folsäure Tetrahydrofolat (FH 4 ) Methionin Methionyl-Adenosyltransferase (MAT) 5,10-Methylen- Tetrahydrofolat MTHF- Reduktase Methionin- Synthase (MS) 5-Methyl- Tetrahydrofolat (MTHF) Methyl- Cobalamin (Vit. B 12 ) Betain Homocystein S-Adenosyl- Methionin Methylierungs- Reaktionen Cystathionin-b-Synthase Cystathionin Cystein Cystin Abbildung 21 Störung des Methioninabbaus bei Homocystinurie Klinik Bei der klassischen Homocystinurie prägen Symptome der Augen, des Skeletts und der Blutgefäße sowie neurologische Symptome das klinische Bild: Betroffene Kinder sind in der Neugeborenenperiode noch klinisch unauffällig. Die sich entwickelnden Symptome ähneln z.t. denen, die beim Marfan-Syndrom gefunden werden: Augenlinsenluxation (oft erstes Symptom), später Linsenektopie, rasch fortschreitende Kurzsichtigkeit (Frühsymptom, jenseits des 1. Lebensjahres fast immer vorhanden), Skelettveränderungen mit schlanken langen Röhrenknochen, Hochwuchs, Trichterbrust, zudem Osteoporose mit Abflachung der Wirbelkörper. Mit fortschreitendem Alter (oft erst ab dem Schulalter) kommt es aufgrund der Gefäßschäden zunehmend zu Thrombosen und Embolien. Weitere typische Symptome sind psychomotorische Retardierung, Verhaltensauffälligkeiten sowie zerebrale Krampfanfälle. In vielen Fällen liegen keine neurologischen Symptome vor. Beim Methylentetrahydrofolat-Reduktase-Mangel (MTHFR-Mangel) werden eine frühkindliche epileptische Enzephalopathie, progrediente mentale Retardierung, neurologische und psychiatrische Symptome, insbesondere ein Hinterstrangsyndrom sowie Thromboembolien beobachtet. Methionin-Synthase-Mangel und Störungen des Cobalaminstoffwechsels führen zu einer megaloblastären Anämie und progredienten neurologischen Störungen (u.a. Krampfanfälle, mentale Retardierung). 42

12 Labor Leitparameter des Homocystinurie-Screenings ist das Methionin, das mit Hilfe der Tandem- Massenspektrometrie (Kapitel 4.2, Seite 15) aus dem Trockenblut der Neugeborenen-Testkarte bestimmt wird (Norm < 30 µmol/l). Das Screening zielt in erster Linie auf die Früherkennung der klassischen Homocystinurie ab, die bei deutlich erhöhten Methioninkonzentrationen vorliegen kann. Stark erniedrigte Methioninkonzentrationen können auf einen MTHFR- Mangel, Methionin-Synthase-Mangel oder Störungen des Cobalaminstoffwechsels hinweisen. Zu berücksichtigen ist, dass die Methioninkonzentration im Blut von der Proteinzufuhr mit der Nahrung abhängt. Geringe Proteinzufuhr bei gestillten Neugeborenen oder frühzeitige Probenentnahme wegen früher Entlassung aus der Geburtsklinik (< 36 Lebensstunden) können zu falsch negativen Testergebnissen führen (normales Methionin trotz Homocystinurie). Auch kann nicht davon ausgegangen werden, dass alle Formen, insbesondere diejenigen mit milder Methioninerhöhung (z.b. Vitamin-B 6 -abhängige Formen mit Restenzymaktivität) sich kurz nach der Geburt manifestieren und im Screening erkannt werden. Zu beachten ist ebenso, dass es eine Vielzahl von Ursachen für unspezifisch erhöhte Methioninkonzentrationen im Blut gibt. In den meisten Fällen handelt es sich um vorübergehende Erhöhungen ohne Krankheitswert aufgrund eines noch nicht ausgereiften Enzymsystems oder hoher Eiweißzufuhr (Hyperalimentation). Aminosäuren-Infusionen, schwere allgemeine Lebererkrankungen oder Wärmeexposition der Probe (Proteolyse) sind weitere mögliche Ursachen für falsch positive (nicht-homocystinurie-bedingte) Screening-Befunde. Durch zusätzliche Parameter aus dem massenspektrometrisch gewonnenen Aminosäurenmuster können diese weitgehend minimiert werden. Eine isolierte und persistierende Methioninerhöhung kann auch durch einen Methionin-Adenosyl-Transferase(MAT)-Mangel bedingt sein. Dieser Defekt ist meist benigne und fällt lediglich durch unangenehmen Atemgeruch, verursacht durch Akkumulation schwefelhaltiger Verbindungen, auf. Nur vereinzelt wurden bisher neurologische Symptome beobachtet. Diese könnten durch den Mangel an Adenosylmethionin, einem Methylgruppendonator für viele Enzymreaktionen, bedingt sein. Bei auffälligen Screening-Befunden werden die empfohlenen weiteren Schritte individuell vom Labor mitgeteilt. Bei dringendem Verdacht auf Homocystinurie sollte die Abklärung durch eine spezialisierte Stoffwechselambulanz erfolgen (kein Notfall). Im Rahmen der Konfirmationsdiagnostik findet man bei Vorliegen einer Homocystinurie (neben der Homocysteinausscheidung mit dem Urin) eine erhöhte Konzentration des Gesamthomocysteins (nach chemischer Reduktion der Disulfidbrücken) sowie eine erhöhte Methionin- und erniedrigte Cystinkonzentration im Plasma. Die Enzymaktivität der Cystathionin-β- Synthase kann in kultivierten Fibroblasten bestimmt werden. Auch eine Mutationsdiagnostik ist möglich. Therapie Patienten mit klassischer Homocystinurie lassen sich in zwei Gruppen einteilen: Ein Teil der Patienten (ca. 40% mit Restenzymaktivität) spricht auf hochdosierte Vitamin- B 6 -Gaben an. Die hohen Homocysteinkonzentrationen im Plasma normalisieren sich nach einigen Tagen, im Urin ist Homocystein dann nicht mehr nachweisbar. Zusätzlich wird Folsäure verabreicht. Nicht auf Vitamin-B6-ansprechende Patienten werden diätetisch mittels einer proteinarmen (methioninarmen) Diät behandelt. Bei Unterschreitung des altersabhängigen Eiweiß- 43

13 bedarfs kommt eine methioninfreie Aminosäurenmischung zur Proteinsupplementierung zum Einsatz. Eine weitere therapeutische Option stellt Betain als Methylgruppen-Donator dar (Nebenwirkung: Methioninanstieg im Plasma). Die Therapie muss bei beiden Homocystinurieformen lebenslang eingehalten werden, insbesondere um Thromboembolien zu vermeiden, die in jeder Altersstufe auftreten können. Der Methylentetrahydrofolat-Reduktase-Mangel (MTHFR-Mangel) wird mit Betain (bis zu 20 g pro Tag) behandelt. Versucht wird auch die Gabe von Riboflavin (Vitamin B 2 ) und Folsäure. Bei Methionin-Synthase-Mangel und Störungen des Cobalaminstoffwechsels wird Hydroxy- Cobalamin (Vitamin B 12 ), gegebenenfalls auch Betain, gegeben. Die Langzeitbetreuung sollte in Zusammenarbeit mit einem spezialisierten Stoffwechselzentrum erfolgen, das die regelmäßig notwendigen klinischen Untersuchungen und Laborkontrollen durchführt. Prognose Die Prognose ist bei den Vitamin-B 6 -abhängigen Formen sehr gut, die Kinder können sich unter Therapie normal entwickeln. Bei den Vitamin-B 6 -resistenten Formen hängt die Prognose von der Güte der Stoffwechseleinstellung durch diätetische und medikamentöse Maßnahmen ab. Die Langzeitprognose bei Patienten mit frühzeitig begonnener diätetischer Therapie ist noch nicht bekannt. Weiterführende Literatur, Links OMIM-Datenbank ( * homocystinuria, cystathione beta-synthase deficiency * ,10-methylenetetrahydrofolate reductase; MTHFR * vitamin B12 metabolic defect with methylmalonic acidemia and homocystinuria * homocysteinemia * methyltetrahydrofolate-homocysteine S-methyltransferase; MTR; methionine synthase Fernandes J, Saudubray JM, van den Berghe G (eds) Inborn Metabolic Diseases. 3 rd Ed, 2000, Springer, Berlin/Heidelberg/NewYork: Chapter 18. Andria G, Fowler B, Sebastio G. Disorders of sulfur amino acid metabolism, p Scriver CR, Beaudet AL, Sly WS, Valle D et al (eds) The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease. 8th Ed, 2001, McGraw-Hill, Berlin/Heidelberg/NewYork: Volume II. Chapter 88. Mudd SH, Levy H, Kraus JP. Disorders of Transsulfuration, p Ahornsirupkrankheit Biochemie Der Ahornsirupkrankheit (engl. MSUD = maple sirup urine disease) liegt eine Abbaustörung der verzweigtkettigen Aminosäuren Leucin, Isoleucin und Valin zugrunde, die in der Leber, der Muskulatur und der Niere abgebaut werden. Der Defekt betrifft den Multienzymkomplex 44

14 der verzweigtkettigen 2-Ketosäuren-Dehydrogenase (BCOA-DH) (Abbildung 22). Thiaminpyrophosphat (Vitamin B 1 ) wirkt als Cofaktor des Enzymkomplexes. Der Enzymdefekt führt zur Akkumulation und Konzentrationserhöhung der Aminosäuren und der α-ketosäuren (nach neuerer Nomenklatur 2-Ketosäuren) im Plasma, Urin und Liquor, wobei Leucin und die α-ketoisocapronsäure quantitativ deutlich im Vordergrund stehen. Dadurch werden wiederum andere Enzyme gehemmt. Es kommt zu einer Ketose, teilweise mit Hypoglykämie und Azidose. Insbesondere hohe Leucin- und α-ketoisocapronsäure-konzentrationen führen zu akuten toxischen Funktionsstörungen des ZNS (Hypotonie, Lethargie, Anfälle, Koma). Es gibt viele Varianten in der Manifestation und dem Verlauf der Erkrankung. Die klassische Form, bei der die Aktivität des Enzymkomplexes völlig fehlt, kann zu lebensbedrohlichen Zuständen in der Neugeborenenperiode führen und erfordert rasche medizinische Intervention. Daneben gibt es leichtere Formen mit Rest-Enzymaktivität (intermediäre, intermittierende, thiaminabhängige Formen, s.u.). Die Erkrankung kommt bei einem von ca Neugeborenen vor. Der zugrundeliegende Enzymdefekt wird autosomal rezessiv vererbt. Sind beide Eltern Träger des erkrankten Gens, besteht eine Wahrscheinlichkeit von 1:4 für jedes Kind, zu erkranken. Leucin Isoleucin Valin CoA Gemeinsamer Dehydrogenasekomplex (BCOA-DH) α-keto- Isocapronsäure CO 2 Isovaleryl-CoA α-ketoβ-methylvaleriansäure CoA CO 2 α-methylbutyryl-coa α-keto- Isovaleriansäure CoA CO 2 Isobutyryl-CoA Abbildung 22 Störung des Stoffwechsels verzweigtkettiger Aminosäuren bei Ahornsirupkrankheit Klinik Bei der klassischen Verlaufsform sind die betroffenen Kinder bei Geburt unauffällig. Ab dem 4. Lebenstag treten Symptome auf, sobald Leucin und α-ketoisocapronsäure kritische Konzentrationen in Blut und Geweben überschreiten. Es kommt zu zunehmender Apathie und Trinkschwäche, Wechsel zwischen muskulärer Hypertonie, Opisthotonus und muskulärer Hypotonie (Rumpfhypotonie bei Muskeltonuserhöhung der Extremitäten), zerebralen Krampfanfällen, Bewusstseinseintrübung bis Koma und Zeichen eines Hirnödems (vorgewölbte Fontanelle). Typisch sind das schrille Aufschreien der Kinder und ein auffälliger Uringeruch nach Ahornsirup (süßlich-würzig, maggiähnlich). Unbehandelt sterben die Kinder schon nach wenigen Tagen oder Wochen, fast immer innerhalb des 1. Lebensjahres. Bei der milderen intermediären Variante der Erkrankung (mit Restenzymaktivität) fallen die Patienten in der Regel im 2. Lebensjahr mit einer verzögerten psychomotorischen Entwicklung auf, ohne dass es zu episodenhaften intermittierenden Krisen gekommen wäre. Bei diesen Kindern liegen wahrscheinlich langfristig und unkontrolliert hohe Metabolitenkonzentrationen in Blut und Geweben vor. 45

15 Die intermittierende Variante führt oft erst im Alter von einigen Monaten im Rahmen von katabolen Episoden (z.b. Infekt, Impfung, Operation) oder erhöhter Proteinzufuhr zu akuten neurologischen Symptomen wie Ataxie, Somnolenz und Koma. Todesfälle in der Krise kommen vor. Im allgemeinen entwickeln sich die Kinder neurologisch und geistig altersentsprechend. Labor Leitparameter im Neugeborenen-Screening sind die verzweigtkettigen Aminosäuren Leucin/ Isoleucin (analytisch im Screening nicht unterscheidbar) und Valin, die mit Hilfe der Tandem-Massenspektrometrie (Kapitel 4.2, Seite 15) aus dem Trockenblut der Testkarte bestimmt werden. Bei deutlich über die Norm erhöhten Konzentrationen kann eine Ahornsiruperkrankung vorliegen. Die verzweigtkettigen Aminosäuren im Blut steigen unmittelbar nach der Geburt an. Signifikante Anstiege benötigen jedoch die Proteinzufuhr mit der Nahrung oder Katabolismus (Abbau von Körpereiweiß). Inwieweit der physiologische Katabolismus in den ersten Lebenstagen ausreicht, um mildere Varianten der Erkrankung sicher zu erkennen, ist noch unklar. Bei frühzeitiger Probenentnahme (< 36 Lebensstunden) und geringer Proteinzufuhr sind deshalb falsch negative Screening-Befunde nicht auszuschließen. Frühe Blutentnahme kann bei Unreife des eiweißabbauenden Enzymsystems allerdings auch zu falsch positivem Screening-Ergebnis führen (erhöhte verzweigtkettige Aminosäuren ohne Vorliegen einer Ahornsiruperkrankung), ebenso wie hohe Eiweißzufuhr mit der Nahrung (Hyperalimentation) oder Infusion aminosäurenhaltiger Lösungen. Zur Reduktion falsch negativer und falsch positiver Befunde werden Zusatzparameter aus dem massenspektrometrisch gewonnenen Metabolitenprofil herangezogen. Zu beachten ist, dass nicht davon ausgegangen werden kann, dass alle Formen, insbesondere die leichteren Verlaufsformen (intermediäre, intermittierende Variante) schon kurz nach der Geburt im Screening erkannt werden können. Bei auffälligen Screening-Befunden werden fallbezogen Empfehlungen zum weiteren Vorgehen vom Labor mitgeteilt. Wenn aufgrund des Screening-Befundes und klinischer Zeichen dringender Verdacht auf das Vorliegen einer Ahornsirupkrankheit besteht, muss sofort jegliche Proteinzufuhr eingestellt werden. Solche Kinder sollten umgehend stationär in ein spezialisiertes Stoffwechselzentrum (Intensivbereitschaft) aufgenommen werden. Im Rahmen der Konfirmationsdiagnostik findet man: Hypoglykämie, schwere metabolische Azidose, Konzentrationserhöhung von Leucin, Isoleucin, Valin, sowie der entsprechenden α- Ketosäuren und Alloisoleucin im Plasma und Urin. Erhöhte Alloisoleucin-Konzentration (Diastereomeres des Isoleucins) im Plasma gilt als spezifischer Parameter, der meistens nachweisbar ist. Die Dinitrophenylhydrazin(DNPH)-Probe erlaubt den orientierenden Nachweis der α-ketosäuren im Urin. Der zugrundeliegende Enzymdefekt lässt sich in kultivierten Hautfibroblasten nachweisen. Therapie Die frühe Diagnose ist für eine erfolgreiche Therapie von ausschlaggebender Bedeutung. Bei akuter Symptomatik muss sofort mit einer Infusionsbehandlung mit hochdosierter Glucose (möglichst über einen zentralen Venenkatheter) und Normalinsulin begonnen werden. Wird enterale (Sonden-) Ernährung toleriert, so sollte mit einer BCAA-freien Säuglingsmilch begonnen werden. Gegebenenfalls müssen die toxischen Stoffwechselprodukte mittels Hämodialyse oder Hämodiafiltration aus dem Blut entfernt werden. 46

16 Die Langzeittherapie besteht in einer diätetischen Einschränkung der Zufuhr verzweigtkettiger Aminosäuren, v.a. von Leucin. Dies wird durch eiweißarme Kost und Ergänzung der nicht abbaugestörten Aminosäuren mit speziellen Aminosäurengemische ohne Leucin, Isoleucin und Valin erreicht. Die Diät muss zeitlebens unter Überwachung der Blutkonzentrationen der drei Aminosäuren und ihrer Abbauprodukte eingehalten werden. Bei einem Teil der Patienten kann die Gabe von Thiamin (Vitamin B 1 ) die Toleranz verzweigtkettiger Aminosäuren verbessern (thiaminabhängige Form). Die Langzeitbetreuung sollte in Zusammenarbeit mit einem spezialisierten Stoffwechselzentrum erfolgen, das die regelmäßig notwendigen klinischen Untersuchungen und Laborkontrollen durchführt. Prognose Die Prognose hängt von der biologischen Restaktivität, dem Zeitpunkt des Therapiebeginns und der langfristigen Einstellung des Stoffwechsels ab. In der Akutphase ist die möglichst rasche Normalisierung der erhöhten Aminosäuren lebensrettend. Bei konsequenter Diät ist eine befriedigende geistige Entwicklung möglich. Weiterführende Literatur, Links OMIM-Datenbank ( * maple syrup urine disease, type IA; branched-chain alpha-keto acid dehydrogenase deficiency * maple syrup urine disease, type IB; MSUD due to deficiency of E1-beta subunit of branched-chain alpha-keto acid dehydrogenase complex * maple syrup urine disease, type II; dihydrolipoamide branched -chain transacylase; branched-chain acyltransferase, E2 component Fernandes J, Saudubray JM, van den Berghe G (eds) Inborn Metabolic Diseases. 3 rd Ed, 2000, Springer, Berlin/Heidelberg/NewYork: Chapter 16. De Baulny HO, Saudubray JM. Branched-chain organic acidurias, p Scriver CR, Beaudet AL, Sly WS, Valle D et al (eds) The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease. 8th Ed, 2001, McGraw-Hill, Berlin/Heidelberg/NewYork: Volume II. Chapter 87. Chuang DT, Shih VE. Maple Syrup Urine Disease, p Carnitinzyklus- und Fettsäurenoxidations-Defekte Biochemische Grundlagen Die mitochondriale Oxidation von Fettsäuren ist eine der wichtigsten Energiequellen des Organismus. Wenn die Kohlenhydratspeicher (Glykogen) der Leber aufgebraucht sind, typischerweise während protrahierten Fastens, deckt sie bis zu 80% des gesamten Energiebedarfs. Im Gegensatz zur Muskulatur ist das Gehirn zur vollständigen Oxidation von Fettsäuren nicht in der Lage, passt sich jedoch beim Fasten an eine Energiegewinnung aus in der Leber gebildeten Ketonkörpern an. Eine Gluconeogenese aus Fettsäuren ist beim Menschen nicht möglich, dazu muss (Muskel-)Eiweiß abgebaut werden. Fettsäuren sind als Triglyceride im Fettgewebe gespeichert. Diese werden bei Bedarf freigesetzt und über das Blut zu den Geweben transportiert. In den Körperzellen müssen die langkettigen Fettsäuren (C ) über den Carnitin-Zyklus in die Mitochondrien transportiert wer- 47

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