Zeitschrift für Neurologie des Kindes- und Jugendalters und ihre Grenzgebiete 7. Jg. A 58655

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1 Zeitschrift für Neurologie des Kindes- und Jugendalters und ihre Grenzgebiete 7. Jg. A Official Journal of the Academy of Education of the Society for Neuropediatrics (Gesellschaft für Neuropädiatrie) Herausgeber: F. Aksu, Datteln Glukose Glykolyse ATP Pyruvat NAD Laktat NADH Metaboliten- Protein- ADP/ATP- Redox- Transport Zytosol Originalien / Übersichten Mitochondriopathien - Editorial - Diagnostik und Therapie - Störungen der mtdna Synthese - POLG Äußere Membran PDHC NADH Pyruvat NADH Acetyl-CoA Zitratzyklus FADH 2 FAD NADH NAD Standards pädiatrischer Palliativversorgung Mitteilungen Kongresse Vorschau Innere Membran Mitochondriale Matrix NADH NADH Fettsäuren ATP ADPPi H 2 O O 2 I II Q III IV V cyt.c H H H Oxidative Phosphorylierung This journal is listed in Index Medicus H Wissenschaftlicher Beirat: H. Bode, Ulm E. Boltshauser, Zürich C. G. Bönnemann, Philadelphia U. Brandl, Jena H.-J. Christen, Hannover F. Ebinger, Heidelberg S. Friedrichsdorf, Minneapolis/St. Paul Jutta Gärtner, Göttingen F. Heinen, München G. F. Hoffmann, Heidelberg C. Hübner, Berlin O. Ipsiroglu, Vancouver R. Korinthenberg, Freiburg G. Kurlemann, Münster E. Mayatepek, Düsseldorf P. Meinecke, Hamburg B. Neubauer, Gießen C. Panteliadis, Thessaloniki Barbara Plecko, Graz Ulrike Schara, Essen B. Schmitt, Zürich Maja Steinlin, Bern Sylvia Stöckler-Ipsiroglu, Vancouver V. Straub, Newcastle upon Tyne Ute Thyen, Lübeck Ingrid Tuxhorn, Cleveland S. Unkelbach, Volkach/Main T. Voit, Paris B. Wilken, Kassel B. Zernikow, Datteln Redaktion: F. Aksu M. Blankenburg, Datteln S. Friedrichsdorf, Minneapolis/St. Paul Angela M. Kaindl, Paris

2 Das 1. Antiepileptikum mit EMEA-Zulassung speziell für die Zusatztherapie des Lennox-Gastaut-Syndroms INOVELON Sturzanfälle stark abfedern. Leben leichter machen Inovelon 200 mg / 400 mg Filmtabletten. Wirkstoff: Rufi namid. Zus.: Filmtabl. Monohydrat, Mikrokristalline Cellulose, Maisstärke, Croscarmellose-Natrium, Hypromellose, Opadry 00F44042, bestehend aus: Hypromellose, Macrogol 8000, Titandioxid (E171), Talkum, drom ab 4. Lebensj.. Gegenanz.: Überempf. geg. Rufi namid, Triazolderivate o. sonst. Be- Häufi g: Pneumonie, Infl uenza, Nasopharyngitis, Infekt. d. Ohrs, Sinusitis, Rhinitis, Anorexie, Esspsychomot. Hyperakt., Tremor, Diplopie, verschwom. Sehen, Schwindel, Epistaxis, Schmerz. i. Gangstör., Gewichtsabn., Kopfver letz., Contusio. Gelegentl.: allerg. Reakt., Erhö. d. Leberenz.. UK. Vertrieb in Deutschland: Eisai GmbH, Lyoner Str. 36, Frankfurt a. Inovelon 200 mg / 400 mg: 200 mg / 400 mg Rufi namid. Sonst. Bestandt.: Kern: Lactose- Magnesiumstearat (Ph. Eur.), Natriumdodecylsulfat, hochdisp. Siliciumdioxid. Filmüber zug: Eisen (III)-oxid (E172). Anw.: Zusatztherap. zur Behandl. v. Anfällen bei Lennox-Gastaut-Syn- standt.. Nebenw.: Sehr häufi g: Schläfrigk., Kopfschm., Schwindelgef., Übelk., Erbr., Müdigk.. stör., Appetitmind., Angst, Schlafl osigk., Stat. epileptic., Anfall, anomale Koord., Nystagmus, Oberbauch, Obstipat., Dyspepsie, Diarrhoe, Ausschlag, Akne, Rückenschm., Oligomenorrhoe, Verschreibungspflichtig. Stand: Mai Eisai Ltd., Shortlands, London, Main, kontakt@eisai.net.

3 Zeitschrift für Neurologie des Kindes- und Jugendalters und ihre Grenzgebiete Offizielles Organ der Fortbildungsakademie der Gesellschaft für Neuropädiatrie e. V. Titelbild: An folgenden Stellen kann die Pyruvatoxidationsroute betroffen sein: Pyruvatdehydrogenasekomplex (PDHC), Zitratzyklus, Atmungskettenenzyme I-IV inclusive ATP-Synthase (Komplex V), Co-Faktoren z.b. Co-Enzym Q10, Transmembrantransport (z.b. Adenin-Nukleotid- Translokator, Phosphat Carrier). Weiters können auch Störungen des Lipidmusters der inneren mitochondrialen Membran (Cardiolpin) bzw. Defekte der Motilität der Mitochondrien (Teilung und Fusion) zu einer primären Mitochondriopathie führen (Sperl et al., 2008). Inhalt Contents Editorial Contens Mitochondriopathien Mitochondrial Disorders W. Sperl Originalien/Übersichten Original/Review articles Diagnostik und Therapie von Mitochondriopathien Diagnosis and Therapy of Mitochondrial Disorders in Childhood W. Sperl, J.A. Koch, P. Freisinger Störungen der mitochondrialen DNA-Synthese Inherited Mitochondrial Diseases of DNA Synthesis and Replication P. Freisinger, J.A. Mayer, B. Rolinski, U. Ahting, R. Horvath, W. Sperl Krankheitsverlauf bei 10 Kindern mit Polymerase-Gamma-Mutationen Course of Disease in 10 Children with POLG1 Mutations J. Koch, C. Rauscher, J.A. Mayr, B. Plecko, E. Haberlandt, D. Karall, A.Tscharre, R. Schwarz, L. Rauter, H. Lauffer, F. Tegtmayer, W. Müller Felber, W. Röschinger, O. Bodamer, N. Fütterer, B. Rolinski, P. Freisinger, R. Horvath, W. Sperl IMPaCCT: Standards pädiatrischer Palliativversorgung in Europa IMPaCCT: Standards of Paediatric Palliative Care in Europe F. Craig, H. Abu-Saad Huijer, F. Benini, L. Kuttner, C. Wood, F.P. Ferraris, B. Zernikow Mitteilungen Communications Kongresse Congress announcements Vorschau Preview Heft 4/2008 Impressum Herausgeber: F. Aksu, Datteln Redaktion: F. Aksu (verantwortlich) M. Blankenburg, Datteln S. Friedrichsdorf, Minneapolis/St. Paul Angela M. Kaindl, Paris Wissenschaftlicher Beirat: H. Bode, Ulm E. Boltshauser, Zürich C. G. Bönnemann, Philadelphia U. Brandl, Jena H.-J. Christen, Hannover F. Ebinger, Heidelberg S. Friedrichsdorf, Minneapolis/ St. Paul Jutta Gärtner, Göttingen F. Heinen, München G. F. Hoffmann, Heidelberg C. Hübner, Berlin O. Ipsiroglu, Vancouver R. Korinthenberg, Freiburg G. Kurlemann, Münster E. Mayatepek, Düsseldorf P. Meinecke, Hamburg B. Neubauer, Gießen C. Panteliadis, Thessaloniki Barbara Plecko, Graz Ulrike Schara, Essen B. Schmitt, Zürich Maja Steinlin, Bern Sylvia Stöckler-Ipsiroglu, Vancouver V. Straub, Newcastle upon Tyne Ute Thyen, Lübeck Ingrid Tuxhorn, Cleveland S. Unkelbach, Volkach/ Main T. Voit, Paris B. Wilken, Kassel B. Zernikow, Datteln Layout: Atelier Schmidt-Römhild Anschrift der Redaktion: Redaktion Neuropädiatrie, Vestische Kinderund Jugendklinik Datteln, Postfach 1351, D Datteln, Telefon 02363/ , Fax 02363/ , Anschrift von Verlag und Anzeigenverwaltung: Max Schmidt-Römhild-Verlag, Hausadresse: Mengstraße 16, Lübeck, Großkundenadresse: Lübeck, Telefon: 0451/ Fax 0451/ , Erscheinungsweise: 4x jährlich Januar, April, Juli, Oktober Bezugsmöglichkeiten: Einzelheft 9,50 zzgl. Versandkosten; Jahresabonnement 36, zzgl. Versandkosten ( 3, Inland, 6,50 Ausland) Anzeigenpreisliste: Nr. 1 vom 1. Dezember 2001 Namentlich gekennzeichnete Beiträge brauchen sich nicht unbedingt mit der Meinung des Herausgebers und der Redaktion zu decken. Für unverlangt eingesandte Beiträge und Fotos lehnt der Verlag die Verantwortung ab Die Zeitschrift und alle in ihr enthaltenen Beiträge und Abbildungen sind urheberrechtlich geschützt. Jede Verwertung außerhalb der engen Grenzen des Urheberrechtsgesetzes ist ohne Zustimmung des Verlages unzulässig und strafbar. Das gilt insbesondere für Vervielfältigungen, Übersetzungen, Mikroverfilmung und die Einspeicherung und Bearbeitung in elektronischen Systemen. ISSN Neuropädiatrie in Klinik und Praxis 7. Jg. (2008) Nr

4 Editorial Mitochondriopathien Die Fragestellung einer Mitochondriopathie gibt es im neuropädiatrischen Patientengut relativ oft. Es gibt manchmal sehr verdächtige Kinder mit deutlich erhöhtem Laktat im Plasma und auffälligen Symptomen. Aufgrund der klinischen Heterogenität mitochondrialer Erkrankungen muss bei der Abklärung von Patienten mit neurodegenerativen Krankheitsbildern eine Mitochondriopathie relativ oft differenzialdiagnostisch in Betracht gezogen werden. Der Laktatspiegel kann sowohl im Plasma als auch im Liquor normal sein. Oft wird die Diagnose per exclusionem gestellt. Spät einsetzende Erkrankungen mit milderem Krankheitsverlauf können durchaus übersehen werden. In den letzten beiden Jahrzehnten hat es deutliche Fortschritte in der Diagnostik der Mitochondriopathien gegeben, einerseits bei den enzymatisch biochemischen Untersuchungen inklusive funktioneller Studien, andererseits auch bei der Entdeckung verschiedenster Mutationen sowohl im nukleären als auch im mitochondrialen Genom. Trotzdem bleibt die Diagnostik sehr komplex und aufwendig und es ist sinnvoll, diese in enger Zusammenarbeit mit erfahrenen Diagnosezentren durchzuführen. Längst schon haben die mitochondrialen Krankheiten den neuropädiatrischen Rahmen gesprengt, können doch in jedem Lebensalter unterschiedliche Organsysteme betroffen sein. Da Diagnose und Therapie wenig standardisiert sind, wurden Leitlinien erarbeitet (z. B. Arbeitsgemeinschaft für Pädiatrische Stoffwechselstörungen, de). Das deshalb, weil vermieden werden muss, dass Patienten mit einer unsicheren oder gar falschen Diagnose stigmatisiert werden oder dass unnötig lange diagnostische Umwege entstehen. Trotz aller Verbesserung in der Diagnostik muss man zugeben, dass es immer wieder Patienten gibt, bei denen man eine Mitochondriopathie nicht auf Anhieb beweisen kann und den weiteren Krankheitsverlauf abwarten sowie gegebenenfalls zu einem späteren Zeitpunkt reevaluieren muss. Gerade sekundäre mitochondriale Veränderungen, die häufig bei neuromuskulären Krankheiten mit Muskelatrophie gefunden werden, sollen nicht falsch interpretiert werden. Es ist wichtig, dass es zu einer Zusammenschau aller Befunde kommt, dass es einen erfahrenen Neuropädiater bzw. Kliniker gibt, der den Patienten und die betroffenen Familien führt und alle Befunde der multidisziplinären Diagnostik zusammenfügt. Eine Diagnosestellung aus einem Teilbefund heraus kann irreführend sein. Zusätzlich benötigt der Patient eine konstante, kompetente Anlaufstelle für die wenigen therapeutischen Optionen und für eine optimale individuell angepasste symptomatische Therapie. Echte Therapieeffekte sind nach wie vor nur auf einzelne wenige Krankheiten beschränkt. Prospektive multizentrische Studien sind dringend notwendig. In der vorliegenden Ausgabe der Neuropädiatrie in Klinik und Praxis wird zuerst ein genereller Überblick über Therapie und Diagnostik bei Mitochondriopathien gegeben. Ein enormer Fortschritt in der Diagnostik dieser Erkrankungen sind die rezenten Entdeckungen verschiedenster Störungen der mitochondrialen DNA-(mtDNA-)Synthese insbesondere der mtdna-depletionssyndrome. Diese zeigen häufig eine neuromuskuläre Beteiligung und sollen in einem Überblick vorgestellt werden. Zuletzt wird in einer Fallzusammenstellung die zur Zeit bedeutendste Gruppe der mtdna-depletionssyndrome, die POLG-Mutationen und deren Bedeutung bei der Abklärung von frühkindlichen therapieresistenten Anfällen dargestellt. Die Herausforderung ist groß, die Puzzleteile für die Diagnose einer Mitochondriopathie zusammenzustellen. Die Basis dafür bleibt die gute Zusammenarbeit zwischen dem klinisch erfahrenen Neuropädiater, dem Biochemiker und Molekulargenetiker im erfahrenen Kompetenzzentrum für Diagnostik sowie auch dem klinischen Genetiker mit der nicht einfachen Aufgabe der genetischen Beratung dieser betroffenen Familien. Eine gewisse Option für die Zukunft ist die vermehrte Diagnostik und Therapie von milder betroffenen Patienten ohne schwere neurologische Vorschädigung. Gerade hier könnten z. B. die Cofaktor- Substitution, die ketogene Diät und andere therapeutische Maßnahmen sicherlich besser prospektiv untersucht werden. Neue Therapieoptionen sind jedenfalls sehnlichst erwünscht. Univ.-Prof. Dr. Wolfgang Sperl, Salzburg Gastschriftleiter 104 Neuropädiatrie in Klinik und Praxis 7. Jg. (2008) Nr. 4

5 DIACOMIT Stiripentol Neu DIACOMIT Wirkstoff: Stiripentol Zur Anwendung beim Dravet-Syndrom (SMEI) Orphan drug-zulassung Hartkapseln und Pulver mit je 250 mg und 500 mg Diacomit 250 mg / 500 mg Hartkapseln Wirkstoff: Stiripentol. Verschreibungspflichtig. Zusammensetzung: arzneil. wirksamer Bestandteil: 1 Hartkapsel Diacomit 250 mg enth. 250 mg (E)-Stiripentol (Stiripentol); 1 Hartkapsel Diacomit 500 mg enth. 500 mg (E)-Stiripentol (Stiripentol) Sonstige Bestandteile Hartkaps. Diacomit 250 mg: Povidon K29/32; Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A) entspricht 0,16 mg Natrium pro Hartkaps.; Magnesiumstearat, Gelatine,Titandioxid (E 171); Erythrosin (E 127); Indicogarmin (E 132). Sonstige Bestandteile Hartkaps. Diacomit 500 mg: Povidon K29/32; Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A) entspricht 0,32 mg Natrium pro Hartkaps.; Magnesiumstearat, Gelatine, Titandioxid (E 171) Anwendungsgebiete: Diacomit ist indiziert für die Anwendung in Verbindung mit Clobazam u. Valproat bei refraktären generalisierten tonisch-klonischen Anfällen bei Patienten mit schwerer myoklonischer Epilepsie im Kindesalter (SMEI, Dravet-Syndrom), deren Anfälle mit Clobazam u. Valproat nicht angemessen kontrolliert werden können. Gegenanzeigen: Überempfindlichkeit gegenüber Stiripentol o. einen der sonst. Bestandteile; Vorgeschichte mit Psychosen in Form deliranter Anfälle. Nebenwirkungen: Sehr häufig: Anorexie; Appetitverlust; Gewichtsverlust (v.a. in Komb. mit Natriumvalproat); Schlaflosigkeit; Benommenheit; Ataxie; Hypotonie; Dystonie. Häufig: Neutropenie (persistierende schwere Neutropenie bildet sich nach Absetzen i. allg. spontan zurück); Aggressivität; Reizbarkeit; Verhaltensstörungen, ablehnendes Verhalten; Übererregbarkeit, Schlafstörungen; Hyperkinesie; Übelkeit; Erbrechen; erhöhte g-gt (v.a. in Kombi. mit Carbamazepin u. Valproat). Gelegentlich: Diplopie (bei Anwendung mit Carbamazepin); Lichtempfindlichkeit; Hautausschlag; Hautallergie; Urtikaria; Müdigkeit. Hinweis: weitere Informationen zu Wechselwirkungen, Dosierungsangaben; Anwendungsempfehlungen sowie Hinweise für Verkehrsteilnehmer enthält die Fach- und Gebrauchsinformation. DESITIN ARZNEIMITTEL GMBH, Weg beim Jäger 214, Hamburg, Stand: Dezember 2007 Diacomit 250 mg / 500 mg Pulver - Wirkstoff: Stiripentol. Verschreibungspflichtig. Zusammensetzung: arzneilich wirksamer Bestandteil: 1 Beutel Diacomit 250 mg Pulver enth. 250 mg (E)-Stiripentol (Stiripentol); 1 Beutel Diacomit 500 mg Pulver enth. 500 mg (E)-Stiripentol (Stiripentol) Sonstige Bestandteile Diacomit 250 mg Pulver: Povidon K29/32; Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A) und Carmellose-Natrium, entspricht 0,11 mg Natrium pro Beutel; sprühgetrockn. Glucosesirup (500 mg pro Beutel); Aspartam (E 951) 2,5 mg pro Beutel; Tutti-Frutti-Aroma (enth. 2,4 mg Sorbitol pro Beutel); Hyetellose; Erythrosin (E 127); Titandioxid (E 171). Sonstige Bestandteile Diacomit 500 mg Pulver: Povidon K29/32; Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A) und Carmellose-Natrium, entspricht 0,22 mg Natrium pro Beutel; sprühgetrockn. Glucosesirup (1000 mg pro Beutel); Aspartam (E 951) 5 mg pro Beutel; Tutti-Frutti-Aroma (enthält 4,8 mg Sorbitol pro Beutel); Hyetellose; Erythrosin (E 127); Titandioxid (E 171). Warnhinweise: Diacomit 250 mg / 500 mg Pulver enthält Aspartam u. kann daher für Menschen mit Phenylketonurie schädlich sein; Pat. mit Glucose-Galactose-Malabsorption sollten Diacomit 250 mg / 500 mg Pulver aufgrund seines Gehaltes an Glucose nicht einnehmen; aufgrund des Gehaltes an Sorbitol sollten Pat. mit hereditärer Fructoseintoleranz Diacomit 250 mg / 500 mg nicht einnehmen. Hinweis: Informationen zu Nebenwirkungen, Gegenanzeigen siehe oben; Informationen zu Wechselwirkungen, Dosierungsangaben; Anwendungsempfehlungen sowie Hinweise für Verkehrsteilnehmer enthält die Fach- und Gebrauchsinformation. DESITIN ARZNEIMITTEL GMBH, Weg beim Jäger 214, Hamburg, Stand: Dezember 2007

6 Originalien/Übersichten Diagnostik und Therapie von Mitochondriopathien W. SPERL 1, J. A. MAYR 1, P. FREISINGER 2 1 Universitätsklinik für Kinder- und Jugendheilkunde, Paracelsus Medizinische Privatuniversität Salzburg 2 Kinderklinik der Technischen Universität München, Klinikum München-Schwabing Zusammenfassung Die Diagnostik von Mitochondriopathien im Kindes- und Jugendalter ist meist ein multidisziplinärer stufenweiser Prozess, der nur in Zusammenarbeit mit erfahrenen speziell dafür eingerichteten Diagnosezentren möglich ist. Die Zusammenschau von Symptomen, Laborbefunden, neurophysiologischen und Neuroimaging-Daten, histologischen und histochemischen Ergebnissen sowie biochemischen und molekulargenetischen Untersuchungen ist notwendig für eine präzise Diagnose. Nach wie vor wird in erster Linie das mitochondrienreiche Muskelgewebe für die biochemische Diagnostik bevorzugt, in zweiter Linie erst Fibroblasten bzw. das betroffene Gewebe bei spezieller Organbeteiligung. Krankheiten mit Beteiligung nur eines Organsystems bzw. isolierte Myopathien sind selten. Bei der biochemischen Analytik sind vielfältige Aspekte zu beachten: Einerseits sollten der rein enzymatischen Untersuchung von Einzelkomponenten des Systems der oxidativen Phosphorylierung funktionelle Untersuchungen vorangestellt werden. Damit können auch Störungen in Transportprozessen entdeckt werden. Mindestens bei jenen Kindern mit eindeutigem Hinweis auf eine Mitochondriopathie und negativem Enzymergebnis ist eine funktionelle Untersuchung der Mitochondrien in frischem Muskelgewebe zwingend. Unbedingt notwendig ist auch eine komplette biochemische Analytik mit Messung sowohl von Atmungskettenenzymen inklusive der ATP-Synthase und auch PDHC. Bei klinischen Syndromen kann die molekulargenetische Untersuchung u. U. direkt zur Diagnose führen. Die DNA-Diagnostik zur Lokalisierung des Defektes im mitochondrialen oder nuklearen Genom bildet die Basis für eine genetische Beratung. Die Therapie bei Mitochondriopathien ist limitiert, häufig ist eine symptomatische Therapie erforderlich, nur in wenigen Fällen ist eine spezifische Therapie möglich (z. B. ketogene Diät bzw. Thiamin bei PDHC-Defekten, Coenzym Q10 bei Q10- Mangel, Riboflavin bei Komplex-I-Defekt etc). Prospektive multizentrische Studien bzgl. Therapie und Qualitätskontrollen der Diagnoseeinrichtungen sind dringend notwendig. Schlüsselwörter Mitochondrien, Mitochondriopathien, mitochondriale Erkrankungen, Atmungskettenenzyme, PDHC, Diagnose, Therapie Diagnosis and Therapy of Mitochondrial Disorders in Childhood Abstract The diagnosis of mitochondrial diseases in childhood is a multidisciplinary, stepwise process which should be carried out in close cooperation with a professional mitochondrial diagnostic center. A synopsis of clinical symptoms, laboratory findings, neurophysiological and neuroimaging data, histological and histochemical results and finally biochemi cal and genetic investigations is necessary for an accurate diagnosis. Muscle tissue, rich in mitochondria, is still the preferred tissue for biochemical investigations, as a second line fibroblasts or the affected tissue in cases of specific organ involvement. Mitochondrial diseases with single organ involvement or isolated myopathies are rare. For the biochemical analysis several aspects have to be taken into account: Functional investigations of mitochondria should precede measurement of single respiratory chain enzyme complexes to detect defects of transport processes and ATP synthesis. At least in those patients where a mitochondrial disease is highly suspected, but single enzyme measurements have been normal, functional investigations of mitochondria in a fresh muscle biopsy is indicated. Also necessary is a complete biochemical work up of the investigated tissue including measurement of respiratory chain enzymes, ATP synthase and PDHC. Concerning clear mitochondrial syndromes, direct genetic analysis is sometimes possible. For a precise localisation of the genetic defect analysis of the mitochondrial or nuclear genome has to be carried out. Therapy of mitochondrial disorders is woefully limited, symptomatic therapy is often required. A specific therapy (e. g. ketogenic diet and thiamine in PDHC deficiency, coenzyme Q10 in Q10 deficiency, riboflavin in complex I deficiency) is possible only in a few cases. Prospective multicenter studies concerning therapy and quality assessment of diagnostic cen ters are urgently needed. Key words Mitochondria, mitochondrial disesaes, mitochondriopathies, respiratory chain deficiency, PDHC, diagnosis, therapy Bibliography Neuropaediatrie 2008; 7: , Schmidt-Roemhild-Verlag, Luebeck, Germany: ISSN ; NLM ID ; OCoLc Einleitung In den letzten beiden Jahrzehnten kam es zu einem exponentiellen Anstieg von Veröffentlichungen über mitochondriale Erkrankungen. Einerseits wurden vielfältige Mutationen der mitochondrialen DNA, aber auch eine zunehmende Zahl von nukleären Gen-Defekten entdeckt. Dieser enorme Wissenszuwachs hat zu einer vermehrten Diagnostik von Patienten mit Mitochondriopathien im Kindes-, Jugendaber auch im Erwachsenenalter geführt. Da die Mitochondrien eine zentrale Rolle 106 Neuropädiatrie in Klinik und Praxis 7. Jg. (2008) Nr. 4

7 Originalien/Übersichten im zellulären Energiestoffwechsel spielen, sind besonders die energieabhängigen Organe, wie das neuromuskuläre System, die Herzmuskulatur, endokrine Organe, das blutbildende System, die Leber, die Nieren, die Retina etc. betroffen. Mitochondriale Störungen treten isoliert, aber auch systemisch auf. Sie können jedes Symptom, jedes Organ und jedes Lebensalter betreffen, und es wurde der Begriff der mitochondrialen Medizin geprägt (1). In der Neuropädiatrie zählen die Mitochondriopathien mit einer Frequenz von ca. 1:5000 zu den häufigsten neurometabolischen Erkrankungen (2-5). Sie werden sicherlich aufgrund der enormen klinischen Heterogenität erheblich unterdiagnostiziert. Andererseits besteht aber auch die Gefahr, dass bei einer einseitigen, unkritischen Diagnostik und bei fehlender Zusammenschau aller Befunde unberechtigt die Diagnose einer Mitochondriopathie gestellt wird. Obwohl die mitochondrialen Erkrankungen sehr oft systemisch und unter Beteiligung des ZNS auftreten, muss die neuromuskuläre Beteiligung nicht primär im Vordergrund stehen. Es können durchaus erst im Krankheitsverlauf neurologische Symptome auftreten (z. B. mitochon driale DNA-Depletion mit Leberinsuffizienz (6). Diagnostik und Therapie bei Mitochondriopathien sind bisher wenig standardisiert. Selbst bei einem multidisziplinären Setting in der Diagnostik in speziell dafür eingerichteten Diagnosezentren kann nur in einem Teil der Fälle eine definitive Diagnose gestellt werden, bei der Klinik, biochemischer und/oder molekulargenetischer Befund sowie histologischer Befund übereinstimmen. Es bleiben aber eine Reihe von Patienten, bei denen die Diagnose Mitochondriopathie nicht eindeutig gestellt werden kann und daher nur wahrscheinlich oder möglich bleibt (7). Selbst bei definitiver Diagnosestellung ist eine genetische Beratung oft schwierig oder eine Pränataldiagnostik nicht möglich (8). Die Pränataldiagnostik ist derzeit nur bei Familien mit identifizierter nukleärer Mutation möglich. Bei mtdna- Mutationen ist die Durchführung einer Pränataldiagnose sehr schwierig, da der Prozentsatz an Heteroplasmie bei einem bestimmten Patienten in den verschiedenen Geweben sehr unterschiedlich sein kann. Diagnostische Umwege, lange Verläufe bis zur Diagnosestellung, Fehldiagnosen und auch nicht fundierte Therapieversuche sind für die Patienten belastend (Abb. 1). Daher wurden verschiedene Versuche einer Standardisierung der Diagnostik unternommen, einerseits für Erwachsene und andererseits auch für Kinder (7, 9, 10). Probleme bei der Diagnostik PATIENT Internet-Wissen Erste Information Abschließende Information Genetische Beratung Hausarzt Kinderfacharzt Neuropädiater Radiologe Eine Arbeitsgruppe der Arbeitsgemeinschaft für pädiatrische Stoffwechselstörungen (APS) hat Leitlinien zur Diagnostik und Therapieansätzen bei Mitochondriopathien im Kindes- und Jugendalter publiziert ( Kürzlich wurden auch von der Amerikanischen Mitochondrial Medicine Society praktische Richtlinien für die Abklärung von mitochondrialen Krankheiten veröffentlicht (2, 11). Biopsie Labor 1, Screening Routine Labor 2, Biochemie Stoffwechselspezialist (zweite Meinung) (Rebiopsie) Klinische Genetik Histochemie, EM Labor 3, Genetik definitive wahrscheinliche mögliche DIAGNOSE Abb 1: Die Diagnostik bei Mitochondriopathien ist sehr oft komplex und kann über viele Umwege laufen. Entscheidend ist, dass ein klinischer Ansprechpartner den Diagnoseprozess koordiniert. Eine Zusammenarbeit mit einem spezialisierten Diagnosezentrum ist sinnvoll Glukose Glykolyse ATP Pyruvat NAD Laktat NADH Metaboliten- Protein- ADP/ATP- Redox- Transport Zytosol Äußere Membran PDHC NADH Trotz all dieser Fortschritte im Wissenszuwachs und den Standardisierungsversuchen bleibt die Diagnostik eine Herausforderung. Wie ein internationaler Ringversuch unter Diagnose-Laboratorien zeigte, ist selbst die Abstimmung biochemischer Methoden und Quality-Assessment-Programme unter Diagnoselaboratorien dringend notwendig (12). Zitratzyklus FADH 2 FAD NADH NAD I H Pyruvat NADH Acetyl-CoA II Q Innere Membran Mitochondriale Matrix NADH NADH III H Fettsäuren cyt.c H ATP ADPPi H 2 O O 2 IV H Oxidative Phosphorylierung Abb. 2: An folgenden Stellen kann die Pyruvatoxidationsroute betroffen sein: Pyruvatdehydrogenasekomplex (PDHC), Zitratzyklus, Atmungskettenenzyme I-IV inclusive ATP-Synthase (Komplex V), Co-Faktoren z. B. Co-Enzym Q10, Transmembrantransport (z. B. Adenin-Nukleotid- Translokator, Phosphat-Carrier). Weiter können auch Störungen des Lipidmusters der inneren mitochondrialen Membran (Cardiolipin) bzw. Defekte der Motilität der Mitochondrien (Teilung und Fusion) zu einer primären Mitochondriopathie führen V Neuropädiatrie in Klinik und Praxis 7. Jg. (2008) Nr

8 Originalien/Übersichten ND5 äußere Membran ND6 cyt.b b ND4/ D-loop 12S mtdna bp 4L ND3 COX3 ATP6/8 COX2 H 16S COX1 FADH NADH NAD 2 FAD I ND1 II ND2 Q Mitochondriale Gene 22x trna 2x rrna 1x D-loop 7/~50 Komplex I 0/4 Komplex II 1/11 Komplex III 3/15 Komplex IV 2/16 Komplex V III H H 2 O O 2 H cyt.c innere Membran IV ATP H ADPPi V Das Besondere an der mitochondrialen Genetik ist die maternale Vererbung, die zufällige Verteilung der Mitochondrien, die Heteroplasmie (das Nebeneinander von Wildtyp und Mutationen) sowie das Schwellenwertphänomen. Defekte der oxidativen Phosphorylierung (OXPHOS) führen nicht nur zu einem ATP-Mangel, sondern auch zu vermehrter Produktion schädlicher Radikale und zur Apoptoseinduktion. Im Zusammenspiel dieser Faktoren nehmen Mitochondrien eine zentrale pathophysiologische Rolle ein, nicht nur im Rahmen von primären Mitochondriopathien mit genetischen Defekten, sondern auch im Rahmen von Zivilisationskrankheiten, Altern, Tumorentstehung ( Mitochondriale Medizin ) (1, 13). Klassifikation von Mitochondriopathien (s. Tab. 1) Abb. 3: Das mitochondriale Genom, eine ringförmige DNA kodiert für 22 Transfer RNA s, 2 ribosomale RNA s sowie für 13 Untereinheiten der Atmungskettenkomplexe I, III, IV und V. Der Atmungskettenenzymkomplex II hingegen wird nur von der Kern-DNA kodiert Definition und Klassifikation von Mitochondriopathien Da in den Mitochondrien verschiedenste Stoffwechselwege neben der oxidativen Phosphorylierung ablaufen, muss mit dem Begriff Mitochondriopathien klar festgelegt werden, welche Stoffwechselwege in dieser Krankheitsgruppe involviert sind. Im Allgemeinen führen Mitochondriopathien zu einer verminderten oxidativen Phosphorylierung und damit verminderten mitochondrialen ATP-Produktion (Abb. 2). Betroffen ist die letzte gemeinsame Endstrecke der Substratoxidation, insbesondere der Kohlenhydratoxidation. Wir zählen daher zu den Mitochondriopathien Störungen des Pyruvatdehydrogenasekomplexes, des Zitratzyklus, der Atmungskette mit ATP-Synthase inklusive erforderlicher mitochondrialer Membrantransportvorgänge. Bewusst werden die gesamte Fettsäureoxidation, aber auch andere mitochondriale Stoffwechselwege, wie Harnstoffzyklus etc., von den Mitochondriopathien ausgenommen und bilden eigene Krankheitsgruppen. Allerdings gibt es Schnittstellen mit der Betaoxidation, die beim Komplex II in die Atmungkette mündet. Pyruvat- und β-oxidation beeinflussen sich gegenseitig, Metabolite der β-oxidation können eine sekundäre Inhibition der oxidativen Phosphorylierung bewirken, was von großer pathophysiologischer Relevanz für die Fettsäureoxidationsdefekte ist. Die mitochondriale DNA (Abb. 3) ist zirkulär und 16,569 Basenpaare groß, kodiert für 22 Transfer RNAs, 2 ribosomale RNAs 108 Neuropädiatrie in Klinik und Praxis 7. Jg. (2008) Nr. 4 sowie für 13 Untereinheiten der Atmungskettenkomplexe I, III, IV und der ATP-Synthase (Komplex V). A. Primäre Mitochondriopathien (Defekte der mitochondrialen bzw. nukleären DNA, betreffen die gesamte Pyruvatoxidationsroute) Neben den primären Mutationen der mitochondrialen DNA und von nukleären Genen können auch Defekte der intergenomischen Kommunikation zu einer quantitativen Verminderung der mtdna führen = mitochondriale DNA-Depletion (siehe Artikel Freisinger et al. in diesem Heft). 1. Defekte der nukleären DNA: a) Mutationen in den Untereinheiten der Atmungskettenenzymkomplexe I-V b) Mutationen von Assemblierungsgenen (z. B. SCO1, SCO2, SURF1, NDUFAF2, BCS1L etc.) c) Defekte der intergenomischen Kommunikation (z. B. mtdna-depletion durch POLG etc. ) d) Defekte der mitochondrialen Translation e) Defekte der Motilität und Fusion 2. Defekte der mitochondrialen DNA a) Mutation im Bereich der Proteinsynthese (trna-defekte) b) Mutationen im Bereich von Protein-kodierenden Genen (ND1-6, COX1-3, cyt. b, ATP 6, 8) B. Mitochondriopathie mit indirekter Beteilung von OXPHOS Barth-Syndrom, Cardiolipin-Metabolismus (14) Mohr-Tranebjaerg-Syndrom, mitochondrialer Proteinimport (15) Friedrich-Ataxie, Eisenstoffwechsel (16) Hereditäre spastische Paraplegie, Paraplegien (17) etc. C. Sekundäre mitochondriale Veränderungen Inhibierung von OXPHOS bei Organazidopathien (z. B. Propion-, Methylmalonazidämie, Glutarazidurie) bzw. auch Fettsäureoxidationsstörungen (18), unspezifisch bei Muskelatrophie (19) Tab. 1: Klassifikation von Mitochondriopathien

9 Originalien/Übersichten Hier kann es einerseits über nukleär kodierte Replikationsenzymdefekte zu einer Verminderung der mitochondrialen DNA kommen, anderseits kann auch der für die mitochondriale Replikation notwendige Nukleotidpool gestört sein. Die mitochondrialen Depletionssyndrome werden zunehmend interessant, insbesondere die relativ häufigen POLG Mutationen, die mit dem Alpers-Syndrom assoziiert sind bzw. bei therapieresistenten Krampfanfällen in Betracht gezogen werden müssen (siehe Artikel Koch et al. in diesem Heft). Eine mitochondriale Dysfunktion kann auch bei zahlreichen anderen Krankheiten beobachtet werden (2): Menkes- und Wilson-Disease, neuronale Zeroidlipofuscinose, Morbus Fabry, bei peroxisomalen Störungen, Molybdän-Cofaktor-Mangel, neonatale Hämochromatose, Rett-Syndrom, Duchenne-Muskeldystrophie, aber auch bei Malnutrition, bei Medikation mit Inhibition der mitochondrialen Polymerase Gamma (POLG) durch antiretrovirale Nukleosidanaloga bei der HIV-Therapie. Diagnosekaskade Syndrome (Tab 1a) Verdächtige Symptome (Tab 1b) Metabolite Ergometrie, Belastungstests Untersuchungen bzgl. Organbeteiligung Biochemie Biopsie Morphologie Molekulargenetik mtdna, nukleäre Gene Organbeteiligung (Tab 1b) Abb. 4: Die Diagnostik von Mitochondriopathien ist ein stufenweiser Prozess, eine Zusammenschau aller Befunde ist entscheidend Diagnostik Die Diagnostik von Mitochondriopathien im Kindes- und Jugendalter ist ein komplexer Prozess, der eine Zusammenschau einerseits der Klinik mit den entsprechenden Symptomen, Laborbefunden, neurophysiologischen und bildgebenden Daten, histologisch bzw. elektronenmikros kopisch und histochemischen Ergebnissen sowie biochemischen und molekulargenetischen Untersuchungen notwendig macht. Der Nachweis einer Mitochondriopathie sollte auf mehreren dieser Ebenen möglich sein. Außerdem sollte biochemisch und molekulargenetisch eine umfassende Diagnostik erfolgen, die nur in Zusammenarbeit mit eigens dafür eingerichteten Diagnosezentren sinnvoll ist. Eine inkomplette Diagnostik kann dazu führen, dass Krankheiten nicht entdeckt werden. Idealerweise wäre ein standardisierter multidisziplinärer Ansatz mit dem Ziel, möglichst Fehldiagnosen zu vermeiden. Anamnese und neuropädiatrische Untersuchung Wie immer ist der wichtigste Einstieg die Anamnese inklusive einer ausführlichen Familienanamnese und eine gründliche klinische neuropädiatrische Untersuchung. Beim Beginn der Abklärung von Mitochondriopathien kann man sich eine einfache Diagnosekaskade vor Augen halten (Abb. 4); der Einstieg in die Abklärung kann einen unterschiedlichen Ausgangspunkt haben: a) Es besteht bereits vor der Diagnosestellung der Verdacht auf ein mitochondriales Syndrom (Tab. 2a). Hier sind MELAS MERRF NARP KSS Pearson CPEO LHON MNGIE Leigh Alpers Barth Mohr- Tranebjaerg Depletionssyndrom MILS SANDO MSL NNH DIDMOAD MLASA Mitochondriale Enzephalomyopathie mit Laktatazidose und Stroke-like -Episoden Mitochondriale Enzephalomyopathie mit Ragged Red Fibres Neuropathie, Ataxie und Retinitis pigmentosa Kearns-Sayre-Syndrom Pearson-Marrow-Pancreas-Syndrom Chronisch-progressive externe Ophthalmoplegie Lebersche hereditäre Optikusatrophie Mitochondriale neurogastrointestinale Enzephalopathie M. Leigh, Leigh-Syndrom, DD: Leigh-like-Syndrom M. Alpers-Huttenlocher Barth-Syndrom Mohr-Tranebjaerg-Syndrom mtdna-depletionssyndrom Maternal-inherited-Leigh-Syndrom Sensorische ataktische Neuropathie, Dysarthrie, Ophthalmoplegie Multiple symmetrische Lipome Navajo-Neurohepatopathie Diabetes insipidus, Diabetes mellitus, Optikusatrophie und Taubheit (Wolfram-Syndrom) Mitochondriale Myopathie, Laktatazidose und sideroblastäre Anämie) Tab. 2a: Mitochondriale Syndrome - Symptomenkombinationen Neuropädiatrie in Klinik und Praxis 7. Jg. (2008) Nr

10 Originalien/Übersichten 110 Neuropädiatrie in Klinik und Praxis 7. Jg. (2008) Nr. 4 Symptome verdächtig auf eine Mitochondriopathie (mit Schwerpunkt neuromuskuläre Beteiligung) Belastungsintoleranz Muskuläre Hypotonie Schlaganfallähnliche Episoden Cerebrale Krampfanfälle Ataxie Cerebelläre Symptome Hirnstammbeteiligung Nystagmus Ateminsuffizienz Fieberschübe Kleinwuchs Hörverlust Ptose, Retinopathie, Optikusatrophie Augenmuskellähmungen Muskelschmerzen Rhabdomyolyse Myoklonien Mikrocephalie Episoden von ungeklärtem Koma Schubweises Auftreten von mehr als 2 neurologischen Symptomen Akute periphere Neuropathie Ursachen des Leigh-Syndromes Mitochondriale Enzyme PDH- Defekt COX- Defizienz Komplex-I- Defizienz Leigh- Syndrom Leigh Syndrome Tab. 2b: Klinische Symptome, die verdächtig auf eine Mitochondriopathie sind, bzw. Organbeteiligung spezielle Symptomenkombinationen verdächtig, die unter Umständen bereits eine gezielte molekulargenetische Untersuchung erlauben. Das häufigste Syndrom ist das Leigh-Syndrom, das etwa 18 % aller Mitochondriopathien ausmacht (20). Eigentlich ist es eine neuropathologisch anatomisch definierte Erkrankung (subakut nekrotisierende Enzephalomyelopathie), die unterschiedlichen biochemischen oder genetischen Hintergrund haben kann (Abb. 5). Streng genommen kann man aufgrund von MR-Untersuchungen, bei symmetrischen Nekroseverteilungen nur vom Verdacht auf Leigh-Syndrom oder Leigh-like-Syndrom sprechen. Interessanterweise wurden kürzlich atypische (tiefsitzende, auf den Hirnstamm bezogene) Krankheitsbilder mit symmetrischen Leigh-ähnlichen Läsionen molekulargenetisch neu aufgeklärt (Komplex-I-Defekt, Assemblage-Defekt) (21, 22). Viele klassische mitochondriale Syndrome können im Kindesalter, aber vor allem im Jugendalter und im Erwachsenenalter auftreten, wobei der Übergang fließend ist. Es sind auch Übergänge von einem Syndrom in ein anderes bzw. Überlappungen möglich (z. B. Pearson Syndrom, Kearns-Sayre- Syndrom etc.) (23). b) Besonders im Säuglings- oder Kleinkindesalter gibt es viel häufiger als die klassische Syndromzuordnung zahlreiche klinische Symptome, die verdächtig auf eine Mitochondriopathie sind (Tab. 2b). Oft findet sich auch eine Laktaterhöhung im Blut. Besonders verdächtige Symptome und Befunde sind anderenorts als Red Flag Findings in Mitochondrial Diseases (2) publiziert. Oft betreffen diese Sym- NARP, MILS/NARP MERRF MERRF Unbekannt mtdna- Deletion Mitochondriale DNA Abb. 5: Das Leigh-Syndrom (subakut nekrotisierende Enzephalomyelopathie) ist das häufigste mitochondriale Syndrom im Kindesalter. Trotz charakteristischer einheitlicher neuroradiologischer und pathologisch anatomischer Befunde ist die biochemische und molekulare Ursache äußerst heterogen Isolierte Organbeteiligung, neuromuskuläre Beteiligung nicht obligat Herz: Dilatative oder hypertrophe Kardiomyopathie, Non-Compaction Myokard (Barth-Syndrom) Leber : Frühkindliche Leberinsuffizienz, valproinsäureinduzierte Leberinsuffizienz, chronische Hepatopathie Niere: Tubulopathie, Fanconi-Syndrom, nephrotisches Syndrom, tubulointerstitielle Nephropathie Gastrointestinaltrakt: Dysphagie, Motilitätsstörung, villöse Atrophie Endokrine Organe: Diabetes mellitus, Kleinwuchs, Gonadendysfunktion, Hypoparathyreoidismus, Hypothyreoidismus, Nebenniereninsuffizienz Hämato-Onkologie: Anämie, Pearson-Syndrom, Sideroblastäre Anämie ptome das neuromuskuläre System, das in einem hohen Maß vom aeroben Energiestoffwechsel abhängig und bei mitochondrialen Defekten zuerst betroffen ist. Häufig besteht auch die Kombination einer Skelett- und Herzmuskelbeteiligung. c) Häufig übersehen wird, dass Mitochondriopathien primär mit einer anderen Organbeteiligung als der neuromuskulären auftreten können bzw. bei einer Multisystembeteiligung die neuromuskuläre Symptomatik zumindest initial noch im Hintergrund stehen kann (Tab. 2b). Beispiele sind die im Säuglingsalter fulminanten Leberbeteiligungen bei mitochondrialen Depletionssyndromen (6). Hier kann eine isolierte Hepatopathie vorliegen oder aber auch die neuromuskuläre Symptomatik erst im weiteren Verlauf folgen. Sehr schwierig ist daher die Indikationsstellung zu einer Lebertransplantation. Es gibt auch isolierte mitochondriale Kardiomyopathien sowie auch beim Pearson-Syndrom z. B. zuerst die Symptome der Knochenmarksbeteiligung mit der sideroblastären Anämie.

11 Besteht einmal der Verdacht auf eine Mitochondriopathie, dann ist ein schrittweiser diagnostischer Prozess sinnvoll (Abb. 4). Aus den unterschiedlichen Diagnoseschritten wird deutlich, dass eine multidisziplinäre Zusammenarbeit eine conditio sine qua non ist. Außerdem sollen alle Untersuchungsbefunde bei der Gesamtbeurteilung des Patienten zusammenfließen. Metabolite Zur Basisdiagnostik gehören die Bestimmung von Laktat, Pyruvat und Alanin im Plasma, die Liquorlaktatbestimmung, die Analytik organischer Säuren im Harn, die Bestimmung von freiem Carnitin, Acylcarnitinen, der Kreatinkinase. Ein besonderer Metabolit, die 3-Methylglutakonsäure, kann im Harn bei einer Reihe von Patienten mit mitochondrialen Störungen gefunden werden, besonders häufig bei Patienten mit ATP-Synthase-Mangel (allgemeine psychomotorische Redardierung, hypertrophe Kardiomyopathie, muskuläre Hypotonie, Hyperlaktatämie) (24). Zur Laktatbestimmung Die Milchsäure kann bei Mitochondriopathien sich unterschiedlich verhalten: a) Der Laktatspiegel ist deutlich und konstant erhöht (> als 4-6 mmol/l) bei Kindern mit angeborener Laktatazidose. Häufig sind dies Atmungskettendefekte incl. ATP-Synthase-Mangel und manche Kinder mit Pyruvatdehydrogenasekomplexmangel. Bei fulminantem klinischen Verlauf kann bei einem frühen Tod die Diagnose unerkannt bleiben. Bei protrahierten Krankheitsverläufen kann das Laktat auch später auffallen und konstant erhöht sein, z. B. bei Leigh-Syndrom und MELAS, bei dem die Stroke-like -Episoden immer mit Laktaterhöhungen verknüpft sind. b) Das Laktat ist wenig und undeutlich erhöht. Bei manchen Krankheitsbildern und bei milden Krankheitsverläufen kann das Laktat zwischen 2 und 4 mmol/l liegen. c) Das Laktat ist nur unter Belastung (nach Ergometrie etc.) bzw. postprandial erhöht. d) Das Laktat ist peripher nicht erhöht, kann aber im Liquor erhöht sein. e) Es gibt auch Beobachtungen, dass sowohl Blut- als auch Liquorlaktat nicht erhöht sind (25). Wichtig ist für die korrekte Milchsäurebestimmung und Befundinterpretation die richtige Blutabnahme. Es sollte ungestautes Venenblut genommen werden, am besten aus einer liegenden Kanüle nach ca. 45 Minuten. Mehrere Blutabnahmen sind hilfreich, der niedrigste Wert gilt. Man sollte auch Abnahmebedingungen protokollieren, nach Krampfanfällen kann das Laktat im Liquor erhöht sein. Zu beachten ist, dass prä- und postprandial die Laktatwerte unterschiedlich sein können. Laktat kann nach Schreien oder Stauung bei Blutabnahme um das Dreifache, nach schwerer Muskelarbeit bis um das 10-fache erhöht sein. Wesentlich ist bei der Bestimmung von Pyruvat die rasche Deproteinisierung noch am Krankenbett und auch der richtige gekühlte Probentransport, da in den Erythrozyten über die Glykolyse Milchsäure produziert wird. Das Verhältnis Laktat zu Pyruvat zeigt den intramitochondrialen Redoxstatus an. Bei einer deutlich konstant erhöhten L/P-Ratio gibt es den Hinweis auf einen Atmungskettendefekt, bei normaler Ratio Hinweise für einen PDH-Mangel. Die Aussagekraft der L/P-Ratio ist allerdings nur bei erhöhtem Laktat gegeben, dann aber sehr hilfreich (26). Das Plasma-Alanin ist ein guter Indikator für eine lang dauernde Pyruvat/Laktatakkumulation. Leider ist das Laktat und/oder auch das Pyruvat kein eindeutiger diagnostischer Biomarker für Mitochondriopathien, da manche mitochondrialen Krankheiten ohne Laktaterhöhung einhergehen können (s. o.). Belastungstests Klassische Belastungstests (Fastentest), Glukose-, Alanin-, Pyruvatbelastung sind in der Diagnostik nicht mehr Standard. Lediglich die Laktatbestimmung vor und nach Mahlzeiten kann hilfreich sein. Bei Kindern, die bereits für eine Fahrradergometrie in Frage kommen und nur eine leichte neurologische, kardiale oder muskuläre Beteiligung zeigen, kann eine kombinierte Spiroergometrie mit Laktatmessung eine wertvolle Vorfelduntersuchung sein. Wir haben mit dieser Methode eine Reihe von Patienten mit versteckter Symptomatik, mit auffallender Leistungsintoleranz und leichter Muskelatrophie herausfinden können (27). Originalien/Übersichten Organuntersuchungen Neurophysiologie Neben dem grundlegenden bildgebenden Verfahren MRT (Magnetresonanztomographie) kann auch die Protonen- oder ggf. Phosphorspektroskopie hilfreiche Aufschlüsse über Metabolite im ZNS in vivo geben. Die Laktat-Konzentration verschiedener Hirnareale kann beurteilt werden. Analog zum heterogenen klinischen Phänotyp ist auch beim Neuroimaging das Erscheinungsbild variabel. Fast jede Hirnregion kann betroffen sein, aber auch ein Normalbefund schließt das Vorliegen einer Mitochondriopathie nicht aus. Es gibt bestimmte Schädigungsmuster, die diagnostisch wegweisend sind. Darüber hinaus gibt es Prädilektionsmuster, die eine diagnostische Subspezifizierung unterstützen. Häufige radiologische Befunde sind: a) Befall der grauen Substanz, vor allem der tiefen Kerne b) Mischform mit Befall der weißen und grauen Substanz c) Befall der weißen Substanz in Abgrenzung zu den klassischen Leukodystrophien. d) Atrophie Der häufigste unspezifische spektroskopische Befund ist die Reduktion von N- Acetylaspartat als Hinweis auf eine neuronale Schädigung. Charakteristisch ist auch der Nachweis von erhöhtem Laktat. Eine erhöhte Laktatkonzentration zeigt den fokal oder global gestörten Hirnstoffwechsel an, ist aber im Akutstadium nicht pathognomonisch für eine mitochondriale Erkrankung, eher ein bleibendes Laktat im chronischen Stadium. Differenzialdiagnostisch müssen ischämisch hypoxämisch entzündliche und andere metabolische Schädigungen ausgenommen werden (28). Da Skelett- und Herzmuskulatur oft kombiniert betroffen sind, ist eine kardiologische Untersuchung mit EKG und Echokardiographie Standard jeglicher Abklärung bei Mitochondriopathien. Elektromyographie und Nervenleitgeschwindigkeit sind nicht wegweisend, allerdings ist häufiger als angenommen bei Kindern mit mitochondrialen Enzephalomyopathien der periphere Nerv mitbeteiligt (29). Biopsie Biochemie Nach wie vor ist es in den meisten Fällen bei der Abklärung eines Verdachtes auf Mitochondriopathie notwendig, eine Muskelbiopsie oder ggf. auch andere Organbiopsien durchzuführen. Da die Skelettmuskulatur reich an Mitochondrien ist, können ausreichende Enzymaktivitäten gemessen und pathologische Befunde meist klar diskriminiert werden. Die offene Muskelbiopsie ist der Goldstandard der Untersuchung, da hier das Gewebe schonend und in ausreichender Menge gewonnen werden kann und aus einer Untersuchung viele diagnostische Schritte (Histologie, Histochemie, elektronenmikroskopische Untersuchung, biochemisch-funktionelle, enzymatische und genetische Untersuchungen) durchgeführt werden können. Die schonendere und einfachere Nadelbiopsie ist an eine Miniaturisierung der biochemischen Untersuchungsverfahren gebunden. Dabei ist ebenfalls eine komplette Diagnostik möglich. Der Vorteil liegt in der besseren Akzeptanz durch die Patienten aufgrund der geringeren Belastung der Kinder (27). Im Anschluss an die Muskelbiopsie kann aus Neuropädiatrie in Klinik und Praxis 7. Jg. (2008) Nr

12 Originalien/Übersichten 1. Pyruvatoxidation: z. B.: Pyruvatdehydrogenasekomplex, Thiaminpyrophosphatimport 2. Zitratzyklus: z. B.: α-ketoglutarat-dehydrogenase, Fumarase 3. Atmungskette: Atmungskettenkomplexe I, II, III, IV 4. ATP-Synthese: ATPase = Atmungskettenkomplex V, Adenin-Nucleotid-Translokator = ANT, Phosphat-Carrier = PiC 5. Transportvorgänge und Assembly: Redoxtransport, Substrattransport, Proteinimport 6. Cofaktoren: Co-Enzym Q10, Thiamin, Kupfer, Eisen 7. Lipidzusammensetzung: Cardiolipin 8. Mitochondriendynamik: Teilung und Fusion Tab. 3: Störebenen/Defekte bei Mitochondriopathien (siehe auch Abb. 2) dem frischen Muskelgewebe eine Mitochondriensuspension hergestellt werden. Es ist möglich, Mitochondrien direkt in dieser Suspension mit verschiedenen Substraten zu untersuchen. Die funktionellen Untersuchungen können in gefrorenem Gewebe nicht mehr durchgeführt werden. Der große Vorteil einer Muskelbiopsie mit anschließender direkter Untersuchung der intakten Mitochondrien liegt darin, dass hier eine Gesamtbeurteilung des Oxidationsstoffwechsels möglich ist. Nach Einfrieren des Gewebes können nur mehr einzelne Bestandteile des Oxidationssystems untersucht werden. Gerade bei ATP- Synthesestörungen wurde erst kürzlich gezeigt, dass nur mit dieser Methode auch neue Defekte entdeckt werden können (Phosphat-Carrier-, ATP-Synthase-Defekte etc.) (24, 30). Enzym- und Substratoxidationsuntersuchungen können auch in kultivierten mitochondriale DNA maternale Vererbung Syndrome mitochondrial z. B. MELAS, MERRF, NARP, LHON Tab. 4: Molekulargenetische Diagnostik bei Mitochondriopathien OXPHOS nukleäre DNA Mendel sche Vererbung Syndrome nukleär z. B. Barth, Mohr-Tranebjaerg, Syndrome nuklären Ursprungs mit mtdna-beteiligung z. B. Depletionssyndrome Isolierte Enzymdefekte ND1-6, COX1-3, Cyt. b, ATP6, 8 Kombinierte Enzymdefekte Komplex I, III, IV Hautfibroblasten durchgeführt werden. In vielen Fällen sind Defekte in Fibroblasten nicht exprimiert. Bei spezieller Organbeteiligung werden auch entsprechende Organe biopsiert (Leber, Herz, Niere etc.). Referenzwerte sind hier aber notwendig. Besonders bei der Leber hat sich die Diagnostik bei dem fulminanten frühen Leberversagen im Säuglingsalter als wichtig herausgestellt: Atmungskettendefekte, aber auch mitochondriale DNA-Depletion können als Ursache gefunden werden (6). Es ist grundlegend, dass bei der biochemischen Analytik des Muskelgewebes alle Bereiche der Pyruvatoxidation von Pyruvatdehydrogenasekomplex über die Atmungskettenenzyme inklusive ATP- Synthese untersucht werden. Häufig können Kombinationen von Enzymdefekten Hinweise auf die Genetik liefern. So kann z. B. ein Komplex-I-, -III-, -IV-Mangel (mit normal oder erhöhtem Isolierte Enzmydefekte Komplex II, PDHC Subunits Komplex I Subunits, Assemblage von Komplex I, III, IV, V Kombinierte Enzymdefekte Mitochondriale Transkription und Translation (EFTs and EFTu, PUS1, MRPS22) Komplex II) auf eine mitochondriale DNA- Depletion hinweisen (s. Tab. 3). Häufig gibt es auch Atmungskettenenzyme unspezifisch sekundär vermindert. Wenn routinemäßig Untersuchungen im frischen Gewebe nicht durchgeführt werden können, sollte bei Patienten, bei denen eine Untersuchung der Atmungskettenkomplexe aus gefrorenem Muskel keine Auffälligkeiten gezeigt haben, bei klinisch hartem Verdacht auf eine Mitochondriopathie ggf. mit Laktaterhöhung eine 2. Biopsie für eine funktionelle Untersuchung intakter Mitochondrien durchgeführt werden (30). Molekulargenetik Die metabolische Endstrecke der oxidativen Phosphorylierung steht unter einer dualen Kontrollen von beiden Genomen, dem mitochondrialen und dem nukleären Genom. Daher kann die Übertragung von mitochondrialen Erkrankungen entweder der traditionellen Mendel schen Genetik oder auch der mitochondrialen Genetik folgen (Tab. 4). Bei der mitochondrialen Genetik muss man die Heteroplasmie, den Schwellenwert, die willkürliche Segregation und die maternale Vererbung beachten. Auch wenn in den letzten beiden Jahrzehnten eine Reihe von mitochondrialen DNA-Mutationen charakterisiert wurden, wird doch deutlich, dass nukleäre DNA-Mutationen die häufigste Ursache für mitochondriale Erkrankungen bei Kindern sind (31). Das lässt sich durch die Prädominanz der Proteine erklären, die in den Mitochondrien von der nukleären DNA kodiert sind (ca. 850 Gene) im Vergleich zu den 13 Proteinen, die von der mitochondrialen DNA kodiert werden. Die autosomal rezessive Vererbung der nukleären genetischen Defekte ist wahrscheinlich die häufigste Ursache bei Kindern mit mitochondrialen Erkrankungen. Auch autosomal dominante Erbgänge sind möglich (z. B. Kearns- Sayre-Syndrom), des weiteren wurden milde Manifestationen bei heterozygoten Anlageträgern entdeckt (32). Die Enzyme des mitochondrialen Energiestoffwechsels sind zum Großteil in nukleären Genen kodiert, ausschließlich nukleär kodiert sind etwa Proteine, die für Assemblierung und Import sowie für Replikation der mtdna und mitochondriale Transkription/Translation, aber auch Fission und Fusion dieser dynamischen Organellen verantwortlich sind. Daher gibt es vielfältige Störebenen (Tab. 3 und 4), viele ursächliche Gendefekte müssen noch entdeckt werden. Es kommen alle denkbaren Arten von Mutationen (Punktmutationen, Deletionen, Duplikationen, Depletionen) vor, sie können vererbt oder auch sporadisch sein. Bei neu identi- 112 Neuropädiatrie in Klinik und Praxis 7. Jg. (2008) Nr. 4

13 fizierten Mutationen stellt sich immer die Frage der pathologischen Relevanz, dies ist vor allem im Bereich der mitochondrialen DNA problematisch, da hier eine etwa 10- fach höhere spontane Mutationsrate vorliegt als im nukleären Genom. Wichtig ist daher die Abgrenzung zu Polymorphismen. Bei PDHC-Defekten, insbesondere bei den häufigen Defekten der E1α Untereinheit, die X-chromosomal kodiert ist, muss bei der klinischen Ausprägung auf die variable X- Inaktivierung bei Frauen geachtet werden. Bei betroffenen Knaben findet man meist mildere Mutationen, die eine gewisse Restfunktion des Enzyms zulassen, betroffene Mädchen sind oft heterozygot für schwere Mutationen, mit schwerer Manifestation in jenen Geweben, in denen das mutierte Allel aktiviert ist. Für nukleäre Mutationen ist oft aufgrund der großen Anzahl der Kandidatengene die molekulare Diagnostik sehr aufwendig und kann daher nicht immer als Routineuntersuchung angeboten werden. Zusammenfassend ist die Diagnostik von Mitochondriopathien ein komplexer und multidisziplinärer Stufenprozess, der in Zusammenarbeit mit dem betreuenden Kliniker und einem erfahrenen international vernetzten Diagnosezentrum erfolgen sollte. Wichtig ist auch die Einbindung einer profunden genetischen Beratung. Die Diagnose soll aus der Zusammenschau mehrerer Befunde gestellt werden. Standards und Methodenvergleiche bei den biochemischen Diagnoseverfahren sind notwendig (8, 12). Leitlinien zur Diagnostik bei Mitochondriopathien im Kindesund Jugendalter können hilfreich sein. ( siehe Leitlinen, 2, 9). Therapieansätze Im Gegensatz zum enormen Wissenszuwachs der letzten Jahre bei der Pathogenese der Mitochondriopathien bleibt deren Therapie sehr limitiert. Vielfach beschränkt sich die Behandlung nur auf rein symptomatische Maßnahmen. Nur für wenige Substanzgruppen sind Einzelberichte oder wenige Studien mit therapeutischen Effekten publiziert worden. Nach wie vor ist die Therapie, um Salvatore DiMauro zu zitieren: woefully inadequate (33) aber lack of cure doesn t mean lack of therapy (34). Die Therapieansätze beruhen auf unterschiedlichen Wirkprinzipien: Aktivierung der Enzymrestaktivität, Überbrückung von Enzymdefekten, Reduktion von toxischen Intermediärmetaboliten, Antioxidative und membranprotektive Maßnahmen, Energiekonservierung. Neben pharmakologischen Therapieansätzen ist die ketogene Diät beim PD- HC-Defekt indiziert. Einen hohen Stellenwert nimmt die adjuvante Therapie ein. Bei vielen Patienten mit mitochondrialen Erkrankungen sind Therapiemöglichkeiten ausschließlich symptomatisch und bestimmen den klinischen Alltag. Es handelt sich hierbei um akute oder chronische Therapiemaßnahmen. Pharmakologische Therapieansätze a. Co-Enzym Q10/Idebenon Auch wenn umfassende klinische Studien fehlen, konnte bei zahlreichen Patienten mit Atmungskettendefekten eine Stabilisierung oder Verbesserung des klinischen Zustandes dokumentiert werden. Vermutlich ist dies auf eine unspezifische Wirkung des Co-Enzym Q10 als Radikalfänger und Elektronentransporter zurückzuführen. Bei Patienten mit angeborenen Co-Enzym-Q10-Defekten, die sich klinisch unterschiedlich manifestieren (z. B. Myopathie-Typ, Ataxie-Typ), ist die Wirksamkeit einer Co-Enzym-Q10- Supplementation eindrücklich und gut dokumentiert. Ebenso gibt es Studien bezüglich der Wirksamkeit von Co-Enzym Q10 und Idebenone auf die Kardiomyopathie bei Friedreich Ataxie. Es gibt auch Studien bzgl. Co-Enzym Q10 bei Parkinson und Huntington Disease (34). Bei Kindern wurde Co-Enzym Q10 in einer Dosis von mg/tag angewandt (35). b. Riboflavin Flavoproteine sind prostethische Gruppen des Komplex I, bei Komplex-I-Defizienz wurde die klinische Wirksamkeit einer Riboflavin-Supplementation beschrieben, daher wird bei Komplex-I-Defekten Riboflavin etwa in 100 mg bis zu 300 mg pro Tag eingesetzt (36). c. Thiamin PDHC-Defekte sind häufige Ursachen von angeborener Milchsäureazidose. Sie machen bis zu 25 % aller Mitochondriopathien aus (37). Die häufigsten PD- HC-Defekte sind E1α-Mutationen und betreffen die 1. Untereinheit des PDHC- Komplexes, die Thiamin-abhängige Pyruvatdehydrogenase (PDH). Es sind in der Literatur mehrfach Thiamin-responsive Patienten beschrieben worden (38, 39). Es scheint, dass jene Mutationen, die die Thiaminbindungsstelle flankieren, Thiaminsensitiv sind. Wesentlich ist, dass die Thiamin-Sensitivität bei jedem PDHC-Defekt isoliert und unabhängig von ketogener Diät untersucht werden soll. Das klinische Ansprechen ist eindrucksvoll und kann auch zur Rückbildung von pathologischen Originalien/Übersichten Leigh ähnlichen Läsionen im ZNS führen. Leider gibt es bislang keinen eindeutigen biochemischen Beweis für die Thiamin- Sensitivität, es bleibt allein das klinische Ansprechen zu prüfen. d. L-Carnitin Bei Mitochondriopathien, insbesondere Atmungskettendefekten, kommt es häufig zu einem sekundären Carnitinmangel (40). Daher wird L-Carnitin (z. B mg/kg KG/Tag) zur Supplementierung bei Kindern mit Mitochondriopathien empfohlen. L-Carnitin ist auch Bestandteil vieler Vitamincocktails, die in unterschiedlicher Zusammensetzung bei Patienten mit Mitochondriopathien gegeben werden (z. B.: L-Carnitin, Co-Enzym Q10, Vitamin C, Vitamin K) (34). e. Aerobes Ausdauertraining Es gibt Hinweise, dass eine klinische Verbesserung durch aerobes Ausdauertraining erreicht werden kann, insbesondere bei Mutationen der mitochondrialen DNA. Es kommt zur Neubildung von Muskelzellen aus Satellitenzellen, die einen verminderten Anteil an mutierten Mitochondrien aufweisen (41, 42). f. Ketogene Diät Die ketogene Diät ist beim PDHC- Mangel indiziert. Zwei Wirkmechanismen scheinen wichtig zu sein: zum einen das Angebot eines alternativen energiereichen Substrates in Form von Ketonkörpern und freien Fettsäuren, zum anderen das Absinken von Laktat und Pyruvat in Folge reduzierter Zufuhr exogener Kohlenhydrate. Eine klinische Verbesserung und Rückgang der ZNS-Läsionen unter ketogener Diät wurde beim Morbus Leigh beschrieben (43). Es gibt unterschiedliche Intensitäten der ketogenen Diät (3:1, 4:1), aber keine Studien über eine optimale Zusammensetzung der ketogenen Diät und auch Intensität derselben. Theoretisch könnten auch Patienten mit isoliertem Atmungskettenkomplex-I-Defekt von einer ketogenen Diät profitieren, es fehlen aber diesbezüglich noch Studien. Wichtig ist, Thiamin-abhängige PDH-Mängel, E1α-Defekte zu differenzieren. Eine ketogene Diät scheint bei jenen Patienten mit milderen Krankheitsverläufen und späterem Krankheitsbeginn indiziert zu sein. Bei bereits vorhandener ZNS-Schädigung werden die Therapieeffekte durch die schwere Grunderkrankung überlagert. g. Therapie der Stroke-Episode bei MELAS Mitochondriale Enzephalomyopathie, Laktatazidose und Stroke-like-Episoden sind charakteristisch für das MELAS- Neuropädiatrie in Klinik und Praxis 7. Jg. (2008) Nr

14 Originalien/Übersichten Azidosekorrektur, ausreichende Hydrierung und Dialyse bei Myoglobinurie Antikonvulsiva Stroke like Episoden: Cortison, L-Arginin, Spastik: Botulinustoxin, Baclofen, Nitrazepam; Dystonie: L-DOPA Ausreichende Kalorienzufuhr, frühzeitige Ernährung über PEG-Sonde Durchführung einer adäquaten Physiotherapie, Ergotherapie, Logopädie Früherkennung, Substitution bei endokriner Beteiligung, IDDM, Hypoparathyreoidismus, Nebenniereninsuffizienz, Wachstumshormonmangel Intervalltherapie bei MELAS mit Salicylaten, NSAR Hörgeräte, Cochlearimplantate bei Innenohrbeteiligung Herzschrittmacher bei Kearns-Sayre-Syndrom Operation der Ptose, Blepharoplastik, Lebertransplantation beim mitochondrialen DNA-Depletionssyndrom mit vorwiegender Leberbeteiligung, Herztransplantation bei isolierter Kardiomyopathie Vermeidung von: Aminoglykosid-Antibiotika (bei mtdna-defekten), Glukose (bei PDHC-Defekt) Propofol (für Langzeitsedierung), Steroide (Langzeitanwendung) wegen des katabolen Effektes, Valproinsäure (Alpers-Syndrom, POLG-Defekte) Tab. 5: Symptomatische Therapiemaßnahmen Syndrom, das durch Punktmutationen der mtdna bedingt ist. Therapeutisch besonders herausfordernd ist die Therapie der schlaganfallähnlichen Episoden. Neuere Berichte zeigen die Wirksamkeit von L-Arginin bei MELAS-Krisen durch die indirekte Bereitstellung von Stickstoffmonoxid und dessen vasoaktiven Effekt. Außerdem wird die Gabe von Kortikosteroiden in der Akutphase diskutiert. Koga (44) beschrieb die i. v. Gabe von L-Arginin bei MELAS-Patienten in der Krise (0,5 g/kg) und oral in symptomfreien Intervallen (0,15-0,30 g/ kg /Tag), wodurch sich die klinische Symptomatik der Stroke-like-Episoden sowie deren Frequenz verringerte. Bislang fehlen kontrollierte Studien, die die Ergebnisse dieser ersten Pilotversuche absichern. Adjuvante Therapiemaßnahmen Neuere Therapieansätze Einige neue Therapieansätze wurde vereinzelt bei speziellen Mutationen beschrieben (45), so die Gabe von Kupferhistidinat, die eine vollständige Rückbildung einer schweren Kardiomyopathie bei einem Patienten mit COX-Mangel und homozygoter SCO2-Mutation bewirkt hatte. Gentherapeutische Versuche durch selektive Hemmung der Replikation von mutierter DNA, Import von DNA in Mitochondrien mit DNA-Mutationen oder Einbau einer intakten Kopie eines mutierten mitochondrialen Gens sind theoretische Therapieansätze, die in der Praxis derzeit noch nicht relevant sind. Ein interessanter Aspekt ist der sogenannte Gen-Shift bei Patienten mit mitochondrialen Myopathien. Durch aerobes Ausdauertraining z. B. kann es zur Neubildung von Muskelzellen aus Satellitenzellen kommen, die einen verminderten Anteil an mutierten Mitochondrien aufweisen. Zusammenfassend sind Therapieansätze derzeit sehr unbefriedigend, dringend notwendig wäre die Standardisierung auch der therapeutischen Maßnahmen. Großangelegte prospektive randomisierte Studien fehlen bisher. Selbst bei etablierten Therapiemaßnahmen wie ketogener Diät, Thiamin und auch anderen Co-Faktoren fehlen überzeugende große Studien. Bei den schwer betroffenen Patienten ist daher die Kritik an den wenigen Therapieansätzen wenig konstruktiv, die Verhandlung mit den Kassen mancherorts schwierig. Das Wesentlichste bleibt, dass gerade aufgrund der überwiegenden symptomatischen Therapieansätze Patienten in erfahrenen Zentren multidisziplinär im Team begleitet werden. Die Führung der Patienten und auch der betroffenen Familien ist sehr wichtig. Basis dafür ist eine solide abgeschlossene Diagnostik. Es bleibt für die Zukunft zu hoffen, dass aufgrund des zunehmenden Wissens über molekulare Defekte und des Verständnisses der Pathomechanismen effektive Behandlungsmethoden entwickelt werden können. Literatur 1. Luft R (1995) The development of mitochondrial medicine. Biochemica Biophysica Acta 1271: Haas RH, Parikh S, Falk MJ, Saneto RP, Wolf NI, Darin N, Cohen BH (2007) Mitochondrial Disease: A Practical Approach for Primary Care Physicians. 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15 long chain 3-hydroxyacyl-CoA dehydrogenase deficiency: possible diagnostic pitfalls. Eur J Pediatr 159: Berger A, Mayr JA, Meierhofer D, Fötschl U, Bittner R, Budka H, Grethen C, Huemer M, Kofler B, Sperl W (2003) Severe depletion of mitochondrial DNA in spinal muscular atrophy. Acta Neuropathol 105: Castro-Gago M, Blanco-Barca MO, Campos- Gonzales Y, Arenas-Barbero J, Pintos-Martinez E, Eiris-Punal J. (2006) Epidemiology of pediatric mitochondrial respiratory chain disorders in northwest Spain. Pediatr Neurol 34: Ogilvie I, Kennaway NG, Shoubridge EA (2005) A molecular chaperone for mitochondrial complex I assembly is mutated in a progressive encephalopathy. J Clin Invest 10: Barguthi F, Elian K, Gomori JM, Shaag A, Edvardson S, Saada A, Elpeleg O (2007) The unique neuroradiology of complex I deficiency due to NDUFA12L defect. Molecular Genetics and Metabolism 94: Wilichowski E, Korenke GC, Ruitenbeek, W. 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16 Originalien/Übersichten Störungen der mitochondrialen DNA-Synthese P. FREISINGER 1, J. A. MAYER 2, B. ROLINSKI 3, U. AHTING 3, R. HORVATH 4, W. SPERL 2 1 Kinderklinik der Technischen Universität München, Klinikum München-Schwabing 2 Universitätsklinik für Kinder- und Jugendheilkunde, Paracelsus Medizinische Privatuniversität Salzburg 3 Zentrum für Stoffwechselerkrankungen, Molekulare Diagnostik und mitochondriale Genetik, Medizet, Städt. Klinikum GmbH München 4 Mitochondrial Research Group, University of Newcastle upon Tyne, UK Zusammenfassung Die Synthese und Replikation der mitochondrialen DNA wird von einem System unterschiedlicher, nukleär kodierter Enzyme gesteuert. Angeborene Defekte in diesen Enzymen führen zu einer gestörten Bildung der mitochondrialen DNA, somit zu einer defizienten Funktion der von mtdna-kodierten Atmungskettenkomplexe I, III, IV und V, welche eine Störung im Energiestoffwechsel zur Folge hat. Es sind bisher Defekte in 10 verschiedenen Genen beschrieben worden. Die meisten Patienten haben Mutationen in der Polymerase γ, Deoxyguanosinkinase und der Thymidinphosphorylase. Das klinische Spektrum ist sehr heterogen. Die meisten Erkrankungen beginnen im Säuglings- oder frühen Kleinkindalter, sind häufig letal und betreffen mehrere Organe. Aber auch mildere Formen mit Beginn im Erwachsenenalter sind beschrieben. Bei Kindern kann man vorwiegend hepatoenzephale, enzephalomyopathische und myopathische Verläufe mit fließenden Übergängen unterscheiden. Zur Diagnostik sollte bei klinisch verdächtigen Patienten eine Bestimmung des Gehaltes an mitochondrialer DNA in Leber oder Muskel erfolgen. Bei Depletion können die entsprechenden Kandidatengene analysiert werden. Die Therapieansätze sind vorwiegend symptomatisch bzw. palliativ; allerdings zeigen sich auch einzelne vielversprechende Therapieansätze. Schlüsselwörter Mitochondriopathien, mitochondriale Erkrankungen, mtdna-depletion, mtdna-synthese-defekte, hepatocerebrales Syndrom, Enzephalomyopathie Inherited mitochondrial diseases of DNA synthesis and replication Abstract The factors which are required for the synthesis and replication of the mtdna are encoded by the nuclear DNA. These include factors which are involved in the synthesis of the deoxy-riboneucleoside-triphosphates (dntps) and in the direct synthesis of mtdna. Defects in these factors can cause a depletion of mtdna, a dysfunction of the respiratory chain and a lack of energy. MtDNA depletion syndromes are clinically heterogeneous; onset is usually in infancy, with symptoms spanning from fatal lactic acidemia in the neonatal period, to hepatocerebral disease with death within the first few months of life and progressive, isolated myopathy. Until now, ten genes were shown to be involved in disorders of replication in human. These can be roughly grouped according to their phenotypes; those causing hepatocerebral disease POLG, DGUOK, and MPV17, TK2 with prominent muscle involvement, RRM2B and SUCLG1 with fatal lactic acidemia, SUCLA2 and TP both affecting with isolated CNS disease with its adolescent onset of GI and neuropathy. In patients with clinical suspicion of mtdna-depletion, mtdna content should be measured in muscle or liver tissue depending on the clinical symptoms. In case of mtdna-depletion, candidate genes should be analysed. The therapeutic options are still poor and mainly symptomatic. Key words Mitochondriopathies, mtdna-depletion, mtdna replication defects, hepatocerebral syndrome, encephalomyopathy Bibliography Neuropaediatrie 2008; 7: , Schmidt-Roemhild-Verlag, Luebeck, Germany: ISSN ; NLM ID ; OCoLc Einleitung Mitochondriopathien sind angeborene Störungen des Energiestoffwechsels. Meist handelt es sich um isolierte oder kombinierte Defekte der Komplexe I bis IV der Atmungskette. Sie führen im Allgemeinen zu einem Energiemangel, der sich vor allem an Organsystemen manifestiert, die einen hohen Energiebedarf haben, z. B. in Muskel, Herz, Gehirn, Leber. Allerdings können auch andere Organsysteme betroffen sein. Das klinische Bild ist sehr heterogen und reicht von schwersten, neonatal letal verlaufenden Formen bis zu Myopathien, die im Erwachsenenalter beginnen. Im Kindesalter überwiegen allerdings schwer verlaufende Multisystemerkrankungen. Die Proteine der Atmungskettenkomplexe werden überwiegend von Genen der nukleären DNA kodiert, allerdings werden Untereinheiten der Komplexe I, III, IV und V auch von Genen kodiert, die Teil der mitochondrialen DNA (mtdna) sind. Eine Vielzahl von Mutationen sowohl in Genen der nukleären als auch der mitochondrialen DNA (mtdna) sind inzwischen als Ursache von Mitochondriopathien beschrieben worden (6). In den letzten Jahren konnte eine Gruppe mitochondrialer Erkrankungen definiert werden, bei denen Mutationen in nukleären Genen, die die Synthese der mtdna steuern, zu Störungen der mtdna führen (5). Ähnlich wie die nukleäre DNA wird die mtdna durch ein komplexes System von 116 Neuropädiatrie in Klinik und Praxis 7. Jg. (2008) Nr. 4

17 Originalien/Übersichten Mitochondriale Membran mtdna dgua dgmp damp DGUOK dgua dade dade POLG1 Twinkle POLG2 SUCLA2 SUCLG1 dntps dndps dnmps dtmp dump dcmp TK2 dcyt dura dthym dcyt dura dthym TP Uracil Thymin RRMB2 dntp dndp rndp mtdna-synthese Nukleotid-Synthese Abb. 1: Die mitochondriale DNA ist ein ringförmiges Molekül, das für die Replikation ein eigenes Enzymsystem benötigt (z. B. Twinkle, POLG1, POLG2). Die für die Replikation benötigten Nukleotide werden über verschiedene Syntheseschritte bereitgestellt. In Rot sind jene Enzyme angeführt, bei denen pathologische Mutationen beschrieben sind Enzymen synthetisiert (Abb. 1). Dabei werden unterschiedliche Gruppen unterschieden: Enzyme, die Nukleoside im Zytosol oder im Mitochondrium bereitstellen z. B. Thymidine-Phosphorylase (TP), Enzyme, die Nukleoside im Mitochondrium aktivieren, z. B. Thymidine-Kinase 2 (TK2), Deoxyguanosinekinase (DGUOK) und schließlich Enzyme, die den Einbau der Nukleotide in die mtdna vornehmen bzw. deren Replikation steuern, wie z. B. Polymerase γ (POLG). Seit 1999 sind in 10 dieser unterschiedlichen Enzyme Mutationen beschrieben worden, die zu Mitochondriopathien führen (Tab. 1). Alle resultieren in einer Störung der Quantität und Qualität der mtdna, die schließlich zu Störungen der Atmungskettenkomplexe I, III, IV und V und damit zum Energiemangel führen. Die klinische Präsentation dieser Erkrankungsgruppe ist heterogen, allerdings zeigt sich gehäuft die Manifestation mit überwiegender ZNS und Leberbeteiligung i. S. eines hepatozerebralen Syndroms (DGUOK, POLG, MPV17). Im Folgenden werden die im Kindesalter wichtigsten Enzymdefekte unter Berücksichtigung von Pathogenese und Klinik dargestellt. Wichtigste Defekte der Synthese und Replikation der mitochondrialen DNA Defekte der Polymerase γ (POLG) Mutationen der POLG sind unter den Störungen der mtdna-synthese am häufigsten. Aufgrund ihrer Häufigkeit und ihrer ausgeprägten klinischen Heterogenität werden sie gesondert behandelt (13). Defekte der Deoxyguanosinekinase (DGUOK) Die DGUOK ist eine mitochondriale Deoxyribonukleosidkinase, die Purinnukleoside in Nukleotidmonophosphate phosphoryliert (siehe Abbildung). Sie wird in den meisten Geweben vor allem aber in Muskel, Leber und Gehirn exprimiert (15). Klinisches Bild Bisher sind ca. 64 Patienten in der Literatur beschrieben (7), davon 6 aus unserem Kollektiv (9). Die Symptomatik beginnt in der Neonatalperiode. So zeigen die Patienten bereits in den ersten Lebenstagen bis -wochen die Anzeichen einer Hepatopathie, die mit schweren Synthesestörungen einhergeht. In wenigen Wochen bis Monaten entwickeln die Patienten ein progressives Leberversagen. Neurologisch fallen die Patienten durch eine mehr oder weniger ausgeprägte muskuläre Hypotonie auf. Ca. 90 % haben bereits neonatal einen Nystagmus. Sie zeigen im weiteren Verlauf eine schwere Entwicklungsretardierung. Krampfanfälle Neuropädiatrie in Klinik und Praxis 7. Jg. (2008) Nr

18 Originalien/Übersichten Gen Erkrankungen im Kindesalter OMIM-Nr. Funktion POLG1 Alpers-Syndrom Myoklonische Epilepsie /-Hepatopathie mitochondriale DNA Polymerase DGUOK Hepatozerebrales Syndrom mit mtdna-depletion Deoxyguanosine-Kinase MPV17 SUCLA2 SUCLG1 ECGF1 Hepatozerebrales Syndrom mit mtdna-depletion periphere Neuropathie Enzephalomyopathie im Neugeborenen- und Säuglingsalter, Dystonie Taubheit, Methylmalonazidurie Enzephalomyopathie im Neugeborenen- und Säuglingsalter, Tubulopathie, Methylmalonazidurie mitochondriale neuronale, gastrointestinale Enzephalomyopathie Protein der inneren mitochondrialen Membran Succinat-CoA-Ligase, beta-untereinheit Succinat-CoA-Ligase, alpha-untereinheit Thymidin-Phosphorylase TK2 (Enzephalo-)Myopathie mit mtdna-depletion Thymidin-Kinase RRM2B Enzephalomyopathie mit mtdna-depletion und Tubulopathie Erkrankungen bei Erwachsenen Ribonucleotid-Reduktase TWINKLE Progressive externe Ophtalmoplegie (PEO) Mitochondriale DNA-Helikase ANT1 PEO Adenin-Nukleotid-Transporter POLG2 PEO POLG-Untereinheit Tab. 1: Übersicht über die angeborenen Störungen der mtdna-synthese gegliedert nach Manifestation im Kindes- und Erwachsenenalter sind eher untypisch (weniger als 10 %). Alle Patienten haben im Verlauf eine ausgeprägte Gedeihstörung, in Einzelfällen ist auch eine Nierenbeteiligung mit einer Tubulopathie beschrieben. Bisher ist bei keinem der Patienten eine kardiale Beteiligung aufgefallen. Paraklinische Befunde Laborchemisch zeigt sich immer eine deutliche Erhöhung der Leberenzyme mit einer ausgeprägten Cholestase. In ca. 80 % der Fälle sind Hypoglykämien beschrieben. Alle Patienten haben eine deutliche Laktatazidose, bei einigen ist auch eine Liquorlaktat-Erhöhung beschrieben. Weiterhin auffällig ist eine deutliche Erhöhung des Tyrosins, weshalb in Einzelfällen neonatal zunächst die Diagnose einer Tyrosinämie Typ I gestellt wurde. Eine ausgeprägte Erhöhung des α-fetoproteins wurde ebenfalls beobachtet. Nur von wenigen Fällen gibt es bisher MR-Untersuchungen des Gehirns: sie zeigen vor allem unspezifische Zeichen einer Hirnatrophie und Myelisierungsstörung. Die MR-Spektroskopie zeigte immer deutlich erhöhte Laktatpeaks. Die Histologie der Leber zeigt meist Zeichen der fortschreitenden Fibrose bzw. Zirrhose. In einem unserer Fälle (9) wurde auch ein hepatozelluläres Karzinom festgestellt. Die biochemische Untersuchung der Atmungskettenkomplexe zeigt in der Leber eine reduzierte Aktivität von mehrerer Komplexe, während die Aktivitäten in den untersuchten Muskelbiopsien fast immer normal sind. Molekulargenetik Bei Verdacht auf ein mtdna-depletionssyndrom wird in dem betroffenen Gewebe mittels quantitativer PCR der Gehalt mitochondrialer DNA im Verhältnis zu nukleärer DNA ermittelt (16). Ist eine signifikante Grenze unterschritten, liegt eine mtdna-depletion vor, die ein Mutationsscreening in Kandidatengenen hier das DGUOK-Gen nach sich ziehen sollte. Es sind bisher ca. 38 unterschiedliche Mutationen im DGUOK-Gen beschrieben (7), wobei ca. 2 /3 Missense-Mutationen sind und 1 /3 Nonsense-Mutationen. Es scheint, dass Missense-Mutationen zu einem etwas späteren Beginn und langsameren Verlauf führen. Auffällig ist, dass es insgesamt 5 Patienten mit einer Mutation in Position 1 gibt. Eine weitere häufige Mutation ist eine Insertion an Position 766 (9). Prognose Bei den meisten Fällen ist der Verlauf rasch progredient und wird durch das zunehmende Leberversagen bestimmt. Auf Grund der in den meisten Fällen vorliegenden schweren ZNS-Beteiligung ist allerdings eine Lebertransplantation therapeutisch nicht in Erwägung zu ziehen. Eine wichtige Ausnahme hiervon bildet eine kleine Gruppe von Patienten, die unmittelbar nach der Geburt keine oder nur sehr milde neurologische Zeichen zeigen; sie scheinen sich auch von den neurologisch schwer Erkrankten durch das Fehlen eines Nystagmus zu unterscheiden. Eine unserer Patientinnen zeigte einen solch milden Verlauf und wurde im Alter von 8 Monaten Lebertransplantiert. Jetzt im Alter von 4 Jahren ist die neurologische Entwicklung sehr gut vorangeschritten. Defekte in MPV17 Hier handelt es sich um einen der jüngsten Defekte, der im Zusammenhang mit mitochondrialer DNA-Depletion beschrieben wurde. Über sogenannte reversed genetics wurde MPV17 als verantwortliches Gen in einer Familie mit Patienten mit mitochondrialer Depletion identifiziert. Das zugehörige Protein wurde in Mitochondrien lokalisiert, seine Funktion ist allerdings bisher unbekannt (21). 118 Neuropädiatrie in Klinik und Praxis 7. Jg. (2008) Nr. 4

19 Originalien/Übersichten Freunde machen stark. CONCERTA 18 mg/- 36 mg/- 54 mg Retardtabletten. Wirkstoff: Methylphenidathydrochlorid. Zusam mensetz.: 1 Retardtbl. CONCERTA 18 mg/- 36 mg/- 54 mg enth. 18 mg/- 36 mg/- 54 mg Methyl phenidathydrochlorid. Sonst. Bestandt.: E 321, Cellulose acetat, Hypromell., Phosphorsäure 85 %, Poloxamer 188, Macrogol 400, u , Povidon K 29-32, Natrium-Cl, Stearinsäure, Bernsteinsäure, E 172, Lactose-Monohydr. (18 mg: Lactose- Monohydr. 6,49 mg. 36 mg: Lactose-Monohydr. 14,44 mg. 54 mg: Lactose-Monohydr. 7,6 mg.), E 171, Triacetin, Carnaubawachs, Propan-2-ol, Propyl englyc., Ger. Wasser. Anw. geb.: B. Kdrn. (üb. 6 J.) u. Jugendl. m. Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitäts-Störg. (ADHS) als Teil e. umfass. Bhdlgs.progr., wenn sich and. Maßn. allein als unzureich. erwiesen haben. Gegenanz.: Überempfindl. gg. Methylphenidat od. sonst. Bestandt.; ausgepr. Angst u. Anspanng.; Glaukom; diagnostiz. od. i. d. Familienanamn. aufgetr. Tourette-Syndr.; Komb. m. nichtselekt., irrevers. Monoaminoxidase(MAO)-Hemmern bzw. i. d. ersten 14 Tagen n. Abs. e. MAO-Hemmers; Hyperthyreose; schwere Angina pect.; Herz rhythm.störg.; schwere Hypertonie; gegenwärt. schwere Depress., Anorexia nerv., psychot. Sympt. od. Suizidneigung; bek. AM- od. Alkoholabhängk.; Schwangersch. u. Stillzeit; Kinder unter 6 J.; Bes. Vorsicht b.: vorbesteh. strukturellen kardialen Anomalien; Hypertonie u. and. kardiovask. Erkr.; vorbesteh. schwerer Stenose i. Bereich d. Gastroint.traktes, Dysphagie od. Pat. m. großen Schwierigk., Tabl. zu schlucken; motor. u. verb. Tics (auch in Familienanamn.); früherer AM- od. Alkoholabh. od. Psychose (treten psychot. od. manischen Sympt. auf, ggf. Ther. absetzen); Krampfanfälle/ anormales EEG (treten Krampfanfälle auf, AM absetzen); Aggression; Pat., deren Grund - erkr. durch Erhöhg. d. Blutdr. od. d. Herzfrequenz verschlimm. werden könnte; Nieren- od. Leberinsuff.; Sehstörg.; normale Erschöpfungszustände. Bhdlg. b. Pat. m. nicht erwart. Wachstum/Gewichtszun. unterbr.. Enth. Lactose- Monohydr.. Pat. m. d. selt. hereditären Galactose-Intoleranz, mit Lactase-Mangel od. Glucose-Galactose- Malabsorption sollten CONCERTA nicht einnehmen. Nebenwirk.: Sehr häufig: Kopf schm.. Häufig: Nasopharyngitis, Schlaflosigk., Tic, Aggression, Angst, Affektlabilität, Schwindel, Hus ten, laryngopharyngealer Schmerz, abdomin. Schmerz, Erbr., Nausea, Diar rhoe, Magenbeschw., Reiz bark., Pyrexie, Gewichtsabn.. Gelegentl.: Anorexie, vermind. Appetit, Depress., Schlafstörg., geänd. Stim mungslage, Stimmungschwank., Wut, Agitat., Hypervigilität, Traurigk., medik. induz. Psychose (z. B. Halluzi nat.), Unruhe, Nervosität, Suizidgedank., Somnolenz, psychomot. Hyperaktivität, Tremor, Sedierung, ver schwomm. Sehen, Diplopie, Tachyk., Palpitat., Hypertonie, Dyspnoe, Obstipat., Alo pezie, (Haut-)Aus schlag, Myalgie, Arthralgie, Muskelzuck., Überempfindl.reakt. w. Angioödem, anaphylak tische Reakt., auri - kuläre Schwellungen, bullöse Hauterkr., exfoliative Hauterkr., Urtikaria, Pruritus, Aus schläge u. Eruptionen, Fatigue, Brustschm., erhöh. Blutdr., Herzgeräusch, erhöh. Leberenzyme. Selten: Desorientierth., Manie, Mydriasis, Sehstörg., Erythem, Hyper hidrose, makulöser Hautausschlag. Sehr selten: Leukopenie, Panzytopenie, Thrombozytopenie, thrombozyt. Purpura, Verwirrungszust., Suizidversuch (bei m. CONCERTA behand. Pat. wurde üb. Suizidgedank. u./od. Suizidversuche bericht.; Zus.hang m. CONCERTA in dies. Fällen ist unklar.), Konvulsionen, Grand-mal-Anfälle, Angina pect., Bradyk., Extrasyst., supraventr. Tachyk., ventr. Extrasyst., Raynaud sches Phänomen, Brustbeschw., Hyperpyrexie, erhöh. alk. Ph.-Werte i. Blut, erhöh. Bilirubin-Werte i. Blut, erniedr. Thrombozytenzahl, abnorm. Leukozytenzahl. NW m. and. Methyl phenidat-for mu lier. (zusätzl. zu o.g. Reakt.): Choreoath. Beweg., Tourette-Syndr., dürft. dok. Malig. Neuro lept. Syndr. (MNS), hepat. Koma, zerebr. Arteritis u./od. Verschluss, Wachs tumsretard. b. prolong. Einsatz b. Kindern. NW unt. Einnahm. von nicht verformb. Retardformul.: selten Ob strukt. b. Pat. m. bek. Stenose. Hinw.: Tabl. als Ganzes mit Wasser schlucken, nicht teilen, zerkleinern od. kauen. Stand d. Inform.: 06/07. Verschrei bungspflichtig, Betäubungsmittel. JANSSEN-CILAG GmbH, Neuss. Starke Persönlichkeiten entwickeln sich in Schule und Freizeit. Kinder brauchen Erfolgserlebnisse auch am Nachmittag. CONCERTA. Die ADHS-Therapie für den ganzen aktiven Tag. p 12-Stundenwirkung, von morgens bis abends p Nahrungsunabhängig p Initialtherapie möglich Neuropädiatrie in Klinik und Praxis 7. Jg. (2008) Nr

20 Originalien/Übersichten Klinisch ist die Erkrankung charakterisiert durch ein frühzeitiges Leberversagen, eine schwere sensorische Neuropathie, eine Leukoenzephalopathie, Gedeihstörung und Laktatazidose (22). Das Leberversagen führt meist im Neugeborenen- bzw. im Säuglingsalter zum Tod. Die zentrale und peripher neurologische Symptomatik akzentuiert sich bei Überleben des Leberversagens. Deswegen sind Mutationen im MPV17 bei isolierten Leberversagen in der Säuglingszeit kausal in Erwägung zu ziehen. Bisher ist die Erkrankung bei Patienten aus Mittelmeerländern und bei den Navajo-Indianern beschrieben (12) und 7 unterschiedliche Mutationen in MPV17 wurden identifiziert. Die Depletion der mtdna kann sowohl in der Leber als auch im Muskel nachgewiesen werden. Defekte der Succinat-CoA-Ligase (SUCLA2 und SUCLG1) Die mitochondriale Succinat-CoA- Ligase katalysiert die Bildung von Succinat und ATP aus Succinyl-CoA und ADP. Warum Defekte dieses Enzymes zu einer mtdna-depletion führen, ist noch unklar. Bisher konnten bei mehreren Familien aus dem Mittleren Osten, Italien und den Faroer-Inseln Mutationen in der Untereinheit SUCLA2 identifiziert werden (8). Bei einer pakistanischen Familie konnte eine Mutation in der alpha-untereinheit SU- CLG1 nachgewiesen werden (19). Klinisch ist allen eine progrediente neonatal/infantile Enzephalomyopathie gemeinsam; bei den SUCLA2-Patienten fällt konstant Taubheit auf (4). Laborchemisch fällt neben der Laktaterhöhung vor allem eine milde Methylmalonazidurie auf. Defekte der Thymidin-Phosphorylase (MNGIE-Disease) Die Thymidin-Phosphorylase ist extramitochondrial im Zytoplasma lokalisiert und wandelt Thymidin und Phosphat zu Thymin und Deoxyribose-1-Phosphat um. Defekte in dem zugehörigen Gen (ECGF1) führen zu einer Akkumulation von Thymidin und Uracil (Abb. 1). Das vermehrt anfallende Thymidin wird in die Mitochondrien aufgenommen und führt zu einer vermehrten Synthese von Deoxythymidin-Triphospat (dttp). Dadurch kommt es zu einer Imbalance des mitochondrialen Deoxynukleotid Pools, die letztendlich zu einer mtdna-depletion bzw. zu multiplen Deletionen der mtdna führen. Defekte in der Thymidin-Phosphorylase führen zu dem Krankheitsbild MNGIE (Mitochondriale neuronale gastrointestinale Enzephalopathie) (17). Es beginnt typischerweise ab der zweiten Lebensdekade und ist gekennzeichnet durch Ptosis, Augenmuskellähmungen, gastrointestinale Motilitätsstörung, Kachexie, periphere Neuropathie, Myopathie und Leukoenzephalopathie. Laborchemisch lässt sich meist eine Laktaterhöhung im Blut und im Liquor nachweisen. Zudem finden sich erhöhte Konzentrationen von Deoxythymidin und Deoxyuridin im Blut. Bisher sind ca. 30 Mutationen in dem ECGF1-Gen beschrieben worden (10). Defekte der Thymidinkinase (TK2) Die Thymidinkinase ist ähnlich wie die DGUOK ein Enzym, das intramitochondrial die Nukleoside (Thymidin und Deoxycytidin) phosphoryliert (Abb. 1). Auch hier führt ein Defekt zu einem Mangel an Nukleotiden für die Synthese der mtdna, die sich schließlich in einer Depletion auswirkt (20). Klinisch steht eine im Kleinkindalter beginnende Myopathie, die schließlich zur Ateminsuffienz führt, im Vordergrund. Es sind auch Verläufe mit Enzephalopathie beschrieben. Biochemisch zeigen die Patienten eine Laktaterhöhung und deutlich gesteigerte Kreatinkinase. In der Muskelbiopsie lassen sich biochemisch kombinierte Atmungskettendefekte sowie eine Depletion der mtdna ausschließlich im Muskel nachweisen, morphologisch fallen sogenannte ragged-redfibres auf. Bisher sind ca. 15 unterschiedliche Mutationen im TK2-Gen publiziert (18, 1). Defekte der P53-induzierbaren Ribonukleotid-Reduktase RMM2B Bourdon et al. (3) identifizierten RRM2B als Kandidatengen in 4 unabhängigen Familien. RRM2B ist ein Enzym das Ribonukleosiddiphosphate zu Deoxyribonukleosiddiphosphate reduziert; diese können direkt in die mitochondriale Nukleotidsynthese eingeschleust werden. Patienten mit Mutationen zeigen eine schwere mtdna- Depletion im Muskel sowie eine schwere Enzephalopathie. Eine renale Beteiligung i. S. einer Tubulopathie scheint ein wichtiges klinisches Symptom zu sein (2) Diagnostisches Vorgehen Es gibt keine spezifischen klinischen Zeichen, die sofort an ein mtdna-depletionssyndrom denken lassen. Allerdings gibt es verdächtige Kombinationen von klinischen (z. B. Hepatopathie/Enzephalopathie) und laborchemischen Parametern (z. B. Laktatazidose, Mehylmalonazidämie, hohes alpha-fetoprotein), bei denen differentialdiagnostisch ein mtdna-depletionssyndrom erwogen werden sollte. Auch ein kombinierter Atmungskettendefekt mit normaler Komplex II-Aktivität kann in diese Richtung weisen. Bei Verdacht auf ein mtdna-depletionssyndrom sollte initial ein Depletionstest mittels quantitativer real-time PCR in dem klinisch überwiegend betroffenen Gewebe (Leber oder Muskel) durchgeführt werden. Fibroblasten sind nicht geeignet. Ist der mtdna-gehalt signifikant erniedrigt, sollten je nach Klinik (Tab. 1) die entsprechenden Kandidatengene analysiert werden. Bei Patienten mit schwerer hepatozellulärer Insuffizienz und Gerinnungsstörung kann bei starkem Verdacht auch direkt die genetische Analyse erfolgen (DGUOK, POLG, MPV17). Wichtig ist, dass bisher nur bei einem Teil (ca. 50 % in unserem Patientengut) mit mtdna-depletion eine genetische Ursache gefunden werden kann. Dies spricht dafür, dass noch weitere, bisher unbekannte Kandidatengene eine Rolle spielen. Therapieansätze Die Therapiemöglichkeiten bei den mtdna-depletionssyndromen sind noch weitestgehend symptomatisch bzw. palliativ. Allerdings konnte bei Patienten mit MNGIE durch Entfernung von Deoxythymidin und Deoxyuridin mit Dialyseverfahren (23) durch Transfusion von gesunden Thrombozyten mit normaler Enzymaktivität der TP (14) eine deutliche Verbesserung erreicht werden. Auch scheint die frühzeitige Knochenmarkstransplantation bei MNGIE erfolgreich zu sein (11). Bei DGUOK-Defizienz können Patienten mit geringer oder fehlender neurologischer Beteiligung erfolgreich lebertransplantiert werden (9). Therapieansätze im noch experimentellen Stadium sind die Supplementierung von fehlenden dntps bzw. die Verwendung von dnmp-nukleotidase-inhibitoren. Literatur 1. Blakely E, He L, Gardner JL, Hudson G, Walter J, Hughes I, Turnbull DM, Taylor RW (2008) Novel mutations in the TK2 gene associated with fatal mitochondrial DNA depletion myopathy. Neuromuscul Disord May 26 [Epub ahead of print] 2. Bornstein B, Area E, Flanigan KM, Ganesh J, Jayakar P, Swoboda KJ, Coku J, Naini A, Shanske S, Tanji K, Hirano M, Dimauro S (2008) Mitochondrial DNA depletion syndrome due to mutations in the RRM2B gene. Neuromuscul Disord May 26. [Epub ahead of print] 3. Bourdon A, Minai L, Serre V et al. (2007) Mutation of RRM2B, encoding p52-controlled ribonucleotide reductase (p53r2), causes severe mitochondrial DNA depletion. Nat Genet 39: Carrozzo R, Dionisi-Vici C, Steuerwald U et al. (2007) SUCLA2 mutations are associated with mild methylmalonic aciduria, Leigh-like encephalomyopathy, dystonia and deafness. Brain 130: Neuropädiatrie in Klinik und Praxis 7. Jg. (2008) Nr. 4

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