Universitätsklinikum Carl Gustav Carus Dresden

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1 Universitätsklinikum Carl Gustav Carus Dresden HYPONATRIÄMIE Peter Gross, Dresden Vortrag am 6. Dez. 2013, anlässlich des 13. Kongresses der Deutschen Interdiszipl. Vereinigg. für Intensiv -u. Notfallmedizin, Leipzig

2 Welche Unklarheiten müssen wir 2013/2014 bei der Hyponatriämie ansprechen? 1) Die klinische Bedeutung. Sind Hyponatriämien symptomlos und folgenarm? 2) Die Problematik der variablen Symptome. 3) Die Differentialdiagnose; was tun bei gemischten Störungen? 4) Wann sollen wir behandeln? Wie sollen wir behandeln? Was ist die Rolle der Vaptane?

3 Angaben zu möglichen Interessenkonflikten Prof. Dr. P. Gross hat wissenschaftliche Untersuchungen mit Vaptanen für die Firmen Wyeth, Yamanouchi, Otsuka, Sanofi und CardioKine durchgeführt und dafür Studienhonorare erhalten. Er ist im Advisory Board oder hat Vorträge gehalten für: GE Healthcare, Otsuka, Schering.

4 Die klinische Bedeutung (I) - Hyponatriämien sind häufig, stationär und ambulant. Die Literatur behauptet Inzidenzen zwischen 5% und 25%, je nach Krankenhaus. - Die meisten Hyponatriämien werden zwischen 130 und 135 mmol/l angetroffen ( milde Hyponatriämie ) und nur etwa 10% liegen unter130. Ab 128 spricht die Literatur von schwerer Hyponatriämie. - Es gibt praktisch keine kontrollierten, prospektiven Untersuchungen zu den Symptomen im speziellen (d. h. bei einem best. Schweregrad von Hyponatriämie). Und es gibt auch keine solchen Untersuchungen zum Ausgang ( end point ) des natürlichen Verlaufes von Hyponatriämien.

5 Die klinische Bedeutung (II) - Wir haben zu den Symptomen nur einige eher generelle Befunde, z. B. hier von den SALT Studien: - Man muss hoffen, dass die hier fehlenden Studien in Zukunft nachgeliefert werden. Im Moment kann man nur auf Einzelfallberichte Bezug nehmen.

6 Fall 1: In bestimmten Situationen bringt die Hyponatriämie den Patienten um - Ein 6-jähriger ESRD-Patient erhielt eine Nieren Transplantations OP. Der Anästhesist glaubte, der Patient hätte ein Flüssigkeitsdefizit. Er infundierte 2,8 L 1/5 n NaCl-, 5% Glucose-Lösung / 2 h ( isoton ), KGW 20 kg. S- Natrium vor OP 136 mmol/l ; S-Na nach 2 h 123 mmol/l. Daraufhin wurden alle Flüss.infusionen abgesetzt ; keine Natrium-Rescue versucht. - Nach OP Ende wachte der Patient nicht auf. Er hatte weite, lichtstarre Pupillen und fehlende Hirnstamm Reflexe. CT : diffuses schweres Hirnödem mit Einklemmung des Hirnstammes. ( Autopsiebefund ebenso.) - Abschlussdiagnose: akute Hyponatriämie, letales Hirnödem. - Das stündliche Dekrement des S-Natriums war - 6,5 mmol/l gewesen. Nach UK Richtlinien sind max mmol/l/h kurzfristig zulässig. (Der Anästhesist musste diesen Fall vor Gericht verantworten und verlor die Approbation als Arzt.)

7 Fall 2: In anderen Situationen kann die Hyponatriämie Ihre Patientin gefährden - Eine 63 j. Patientin mit arterieller Hypertonie bot erhöhte Blutdruckwerte unter laufender Therapie. Der Arzt ergänzte das bisherige Ramipril 5 mg, um HCT 25 mg, 1x1. - Eine Woche später fühlte sich die Patientin unwohl, lustlos und antriebsarm. Am Telefon war sie schusselig (Tochter). Der Schwiegersohn musste ihr zwei Kästen stilles Wasser besorgen. - Nach einer weiteren Woche wurde der Patientin in ihrer Wohnung schwindelig. Sie stürzte zu Boden, blieb aber unverletzt. - Nochmal vier Tage später wurde ihr auf der Haustreppe schwindelig. Sie stürzte auf die steinernen Stufen. Sie zog sich einen Schädelbasisbruch mit Orbitafraktur links zu und kam ins Krankenhaus. - Das S-Natrium wurde (erstmals) gemessen : 118 mmol/l. - Absetzen von HCT normalisierte das S-Natrium, das Gleichgewicht und die mangelnde Konzentration der Patientin innerhalb von 8 Tagen.

8 Fall 3: Einweisung ins Pflegeheim? (I) - Eine 79-j. Frau wurde vom H.A. stat. eingewiesen wg. Verwirrtheit, Harninkontinenz, häufiger Stürze, Pflegeheim? - Die Pat. lebte bisher mit ihrer 82-j. Schwester. I. d. letzten 9 Monaten war es schwierig geworden: Die Pat. war mehrfach gestürzt und i. d. Notaufnahme gebracht worden (keine Fraktur). Die Pat. war einige Male von zu Hause weggelaufen und jedes Mal desorientiert von der Polizei aufgegriffen und letztlich zurückgebracht worden. Sie hatte Einkaufen, Kochen, Stricken und Lesen ( Gala ) aufgegeben, saß meist teilnahmslos vor dem Fernseher. Sie schlief tagsüber häufig ein.

9 Einweisung ins Pflegeheim? (II) - Relevante Laborergebnisse: S.- Kalium: 4.1 mmol/l; S.- Natrium: 127mmol/L; (BZ nl) S.- Kreatinin 71 µmol/l; S.- Harnsäure: 132 µmol/l ( ); S.- Harnstoff: 3.5 mmol/l ( ); S.- Osmolalität: 267 mosm/kg; U.- Osmolalität: 241 mosm/kg; U.- Natrium (spontan): 78 mmol/l; 24-h- Urin: 2,3 L;

10 Einweisung ins Pflegeheim? (III) - Verlauf: Diagnose: euvoläme Hyponatriämie vom Typ eines ideopath. SIADH (es war keine Ursache erkennbar). Tolvaptan, 7,5 mg, 1-0-0, p. o., führte zuerst zu häufigem Toilettengang, dann war das S.- Natrium nach 48h 137 mmol/l. Die Patientin war nunmehr frisch und agiler. Beantwortete Fragen prompt. War weiter zeitlich desorientiert, aber fand sich auf Station (örtlich) zurecht. Über 1 W. auf Station keine Stürze, Geradeaus-Gang so gut wie normal. Las spontan die Gala und machte von selbst Kreuzworträtsel. Die Schwester kam zu Besuch und sagte, die Pat. sei wieder die alte. Daraufhin schlug der Geriater vor, die Pat. nicht ins Pflegeheim sondern versuchsweise nach Hause zu entlassen. (Weitere Therapie der Hyponatriämie; Flüss.beschränkg.)

11 Zusammengefasst: Klinische Bedeutung - Hyponatriämien können schwere, moderate und milde Symptome (wie im letzten Fall) nach sich ziehen und das ist klinisch wichtig. - Es gibt aber auch - heute nicht gezeigt - Fälle, in denen keine klinischen Symptome auffallen, trotz mittelgradiger Hyponatriämie (z. B. etwa 125 mmol/l).

12 SYMPTOME UND BEFUNDE DER HYPONATRIÄMIE FORTGESCHRITTENE SYMPTOME: Stupor, Somnolenz, Grand mal Anfall, Koma, (Atemstillstand). SIGNIFIKANTE SYMPTOME: Verwirrtheit, Erinnerungsverlust, Halluzinationen, Akute Psychose, Tremor, Dysarthrie, Dyskoordination (Hände), Fallneigung, Muskelkrämpfe, Übelkeit, Erbrechen, Kopfschmerzen. MILDE, UNSPEZIFISCHE SYMPTOME: Müdigkeit, Verlangsamung, Passivität, deprimierte Stimmung, Desinteressiertheit, Appetitmangel, Vergesslichkeit, Konzentrationsschwierigkeiten, inkooperatives Verhalten. KEINE FESTSTELLBAREN SYMPTOME

13 DIE GENESE DER HYPONATRIÄMIEN SELBST RESULTIERT NICHT AUS SALZMANGEL (wie oft geglaubt wird).

14 SONDERN DIE HYPONATRIÄMIEN ENTSTEHEN DURCH DILUTION, SIND WASSERÜBERSCHUSS (= HYPERHYDRIERUNG )

15 PATHOPHYSIOLOGIE: FALL 1, AKUTE HYPONATRIÄMIE, AKUTES HIRNÖDEM

16 PATHOPHYSIOLOGIE v. FALL 2 u. 3: Bei Hyponatriämie ist die NLG signifikant verlangsamt (linke Abb. Hälfte) Bei Hyponatriämie (A) sind die zerebralen Osmolyte gegenüber Normonatriämie (B) verändert. Aus: Z. Arányi et al., J. Neurol., (2004) 251: 1532 Aus: J. S. Videen et al., J. C. I. 95: 788 (1995)

17 Variabilität der Symptome - Es gibt keine 1:1 Entsprechung von Symptomen und Grad der Hyponatriämie. - Aufgrund der Adaption des Hirns an die Hypoosmolalität (Hyponatriämie) sind die Symptome sehr variabel. Ein Patient mit akuter postoperativer Hyponatriämie von 122 mmol/l kann einen Grand Mal Anfall bekommen, ein (junger) Patient mit wochenlanger Hyponatriämie von z. B. 110 mmol/l (z. B. Leberzirrhose) kann klinisch unauffällig wirken. - Die Adaptionsfähigkeit des Hirns an eine Hyponatriämie scheint bei jungen Patienten besser zu sein (sind eher asymptomatisch) als bei Älteren (sind eher symptomatisch bei der gleichen Hyponatriämie).

18 Unspezifischer Charakter der Symptome - Die meisten der zerebralen Symptome der Hyponatriämie sind unspezifisch (z. B.: Apathie, Verlangsamung, Depressivität, Konzentrationsstörungen, Übelkeit, etc.). Sie können auch in anderen, klinisch häufigen Umständen wie z. B. Cerebralsklerose, Allgemeines Schweres Kranksein, Hospitalismus, Schlaflosigkeit (und Schlafmittelgebrauch) u. a. m. angetroffen werden. - Hyponatriämien werden bevorzugt bei Alten vorgefunden, bei denen die eben genannten Störungen auch häufig sind. - Einen Lackmus Test (z. B. ein neurologisches Inventar) zur spezifischen Diagnostik der Hyponatriämie haben wir nicht.

19 Wie sollen wir die möglichen Symptome einer Hyponatriämie finden und bewerten? - Wegen der Variabilität und mangelnden Spezifität der Hyponatriämie-Symptome vertritt der Referent eine unorthodoxe Meinung zur Bedeutung der Hyponatriämien: Nach seiner Erfahrung sollte man bei Patienten mit cerebralen Symptomen (z. B. Verlangsamung oder Fallneigung) und bestehender Hyponatriämie (etwa <132 mmol/l) einen 2-3- tägigen Behandlungsversuch machen, eine Normonatriämie herbeiführen und den Patienten dann erneut beurteilen. (Cerebral besser? Wesentlich besser? Unverändert?) - Im Falle einer euvolämen Hyponatriämie (SIADH; Schwartz- Bartter Syndrom) sind nur Vaptane für einen solchen Kurzzeitversuch geeignet. (Effektivität)

20 Plasma Vasopressin (pg/ml) Die Hyperhydrierung führt zu Verdünnungshyponatriämie und ist bedingt durch ADH und Durst (Dieses Diagramm zeigt ADH bei Hyponatriämie) Normal Range Plasma Osmolalität (mosm/kg) Robertson et al. Am J Med 72: , 1982 Modifiziert nach D. Bichet, Montreal

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23 Differenzialdiagnose bei Hyponatriämie Hypotonizität? Urin Osmolalität > 100 mosm/kg? JA Volumenstatus des Extrazellulärraumes? NEIN keine echte Hyponatriämie; meist erklärt durch: starke Hyperglykämie Mannitinfusion starke Hyperlipidämie fortgeschrittene Paraproteinämie Polydipsie ; normal, d. h. Euvolämie (SIADH) vergrößert, d. h. Hypervolämie (Leberzirrhose, Herzinsuffizienz) reduziert, d. h. Hypovolämie (Erbrechen, Durchfälle, Diuretikabehandlung) - Es besteht oft eine typische Vorgeschichte (Tumor) - Diese Patienten haben normalen Blutdruck und Puls, keine Ödeme und keine orthostatischen Kreislaufveränderungen. - Im Serum sind Retentionswerte (Kreatinin, Harnstoff und besonders Harnsäure) niedrig normal. - Die Natriumkonzentration im Spontanurin liegt über mmol/l. - TSH und Cortisol sind normal. - Typische Vorgeschichte von Herzinsuffizienz oder Leberzirrhose. - Der Blutdruck ist i. d. Regel niedrig normal. - Es sind Ödeme vorhanden. - Im Serum sind Retentionswerte hoch normal oder erhöht. - Die spontane Natriumkonzentration im Urin ist niedrig, <20 mmol/l. - Typische Vorgeschichte eines größeren Flüssigkeitsverlustes. - Patient sieht ausgetrocknet aus, ist relativ hypoton und tachykard, hat pathologische orthostatische Kreislaufveränderungen. - Retentionswerte: erhöht. - Urinnatriumkonzentration: <20 mmol/l.

24 Gemischte Störungen - Im Alltag bieten sich die Hyponatriämien nicht immer wie im Lehrbuch als rein euvoläm oder rein hypervoläm dar. Es kann z. B. der Patient mit SIADH bei kleinzelligem Bronchial-CA außerdem herzinsuffizient sein ( hypervoläm ) und evtl. sogar noch durch Schleifendiuretika im Übermaß ein hypovolämes Element der Hyponatriämie hinzukommen. Solche Verhältnisse sind eher häufig als selten. Wie soll man entscheiden, ob Euvolämie, Hyper- oder Hypovolämie vorliegen und therapiert werden sollten? - Dazu existiert keine Literatur. Nach der eigenen Erfahrung des Authors tut man gut daran, die Nierenfunktion als Fieberthermometer in dieser Kontroverse heranzuziehen : Sind die Retentionswerte (S- Harnsäure/ -Harnstoff/ -Kreatinin) niedrig normal oder sogar unternormal und ist die spontane (ohne Diuretika) Urin Natriumkonz. über etwa mmol/l, dann ist eine Euvolämie das führende in der Pathophysiologie, bzw. umgekehrt.

25 From: D.H. Ellison et al., N.E.J.M. 356: 2064, 2007

26 Mögliche Ursachen (Pathologie) für ein SIADH From: Ellison und Berl, New Engl J. Med 356: 20, 2007

27 Die bisher üblichen Therapien der Hyponatriämie sind langsam, unzuverlässig, reich an Nebenwirkungen, unspezifisch, z. T. riskant (hypertone NaCl Infusion) - Behandlung des Grundleidens - Flüssigkeitsrestriktion - Kochsalzinfusionen: hyperton - Nur Furosemid (evtl. ergänzt durch NaCl-Ausgleich) (nur bei SIAD) - Ureakapseln - Demeclocyclin-Hydrochlorid - Lithiumcarbonat - SLEDD; CVVH; Hämodialyse - (Vaptane)

28 Plasma Vasopressin (pg/ml) Was ist die gemeinsame Ursache der genuinen, hypoosmolären Hyponatriämien? Das pathologische Problem der Patienten mit Hyponatriämie ist eine stimulierte ADH Sekretion trotz Hypoosmolalität (Hyponatriämie), zusammen mit fortgesetztem Trinken Normal Range Plasma Osmolality (mosm/kg) Modifiziert nach D. Bichet, Montreal Robertson et al. Am J Med 72: , 1982

29 Theoretisch mögliche Ansätze für ADH Antagonismus : am V-2 Rezeptor, an der intrazellulären Signaltransduktion der SR Hauptzelle, am AQP-2, an der hypophysären ADH Freisetzung Modifiziert nach D. Bichet, Montreal

30 CHEMISCHE CHARAKTERISIERUNG VON TOLVAPTAN

31 Pharmakokinetik Nach oraler Gabe lag die absolute Bioverfügbarkeit bei 56%. Der Plasma Spitzenspiegel wird nach etwa 2h erreicht. Gleichzeitige Nahrungsaufnahme hat keinen Einfluss auf den Spitzenspiegel. Die reversible Bindung an Plasmaproteine beträgt 98%. Tolvaptan wird in der Leber über CYP3A4 metabolisiert und über Darm und Niere ausgeschieden. Bis zu den Stadien III der Niereninsuffizienz (GFR 30 ml/min) und Child-Pugh B der Leberzirrhose wurde keine veränderte Pharmakokinetik gefunden. Die terminale Eliminationshalbwertszeit liegt bei 8 Stunden.

32 SALT I, II : Tolvaptan korrigierte die Hyponatriämie effizient, schnell und zuverlässig Number of patients: n = 448, outpatients ; Dose of tolvaptan (V2 antagonist): mg q.d. or placebo; no fluid restriction From: Schrier RW, Gross P, Gheorhiade M et al., New Engl J Med 355: 2099, 2006

33 Therapie mit Tolvaptan (Samsca) Tolvaptan ist in Europa zugelassen zur Behandlung von Erwachsenen mit Hyponatriämie aufgrund vom Syndrom der inadäqvaten Sekretion des antidiuretischen Hormons (SIADH). Behandlungsbeginn mit 15 mg Tolvaptan, vorzugsweise morgens, unabhängig von der Nahrungsaufnahme. Der Patient soll genügend trinken, um eventuell vorhandenen Durst zu löschen. Die Behandlung soll im Krankenhaus begonnen werden. In den ersten 24 h kann es zu einer übermäßig schnellen Hyponatriämie Korrektur kommen. (Maximale Korrekturgeschwindigkeit bei chronischer Hyponatriämie: 0.5 mmol/l/h). Patienten mit schwerer Hyponatriämie und solcher mit relativ hoher glomerulärer Filtrationsrate korrigieren leicht zu schnell. Der Arzt muss die Korrektur anfangs 4 bis 6-stündlich überwachen und ggf. mit Wasserzufuhr den Anstieg der Natriumkonzentration zum Sistieren bringen. Die Behandlungsdauer hängt von der Grundkrankheit ab, häufig wird nur wenige Tage therapiert, um die Normonatriämie herbeizuführen.

34 Vaptane 1) Wen und wann behandeln?: Möglichst nur symptomatische Patienten, nicht eine Zahl auf dem Laborzettel. 2) Dauer der Behandlung?: wg. der Kosten sind wir bestrebt, die Behandlung auf 3-4 Tage zu beschränken und danach mit Flüssigkeitsrestriktion fortzufahren. Das ist effektiv und zeitsparend. 3) Kosten einer Vaptanbehandlung: Eine Tablette Samsca 15 oder 30 mg kostet 103 Euro. Wenn man damit ein Schwartz-Bartter Syndrom (DRG: K 64 C=3450 Euro; Mind.verw.dauer: 2 Tage) 3 Tage behandeln würde zur Erreichung der Normonatriämie spielte der Medikamentenpreis keine Rolle. 4) Rote Hand Brief (Samsca) wg. anfängl. Vorsicht und Verhinderung einer zu schnellen Korrekturrate. 5) Vaptane als Diuretika? Vaptane sind explizit keine Diuretika! 6) Dosis von Tolvaptan (Samsca) bei Schwartz-Bartter Syndrom? Entgegen der Empfehlung i. d. ROTEN LISTE (15 oder 30 mg als Anfangsdosis) genügen fast immer 7,5 mg/die.

35 Therapie der Hyponatriämie Volumenstatus des Extrazellulärraumes Euvolämie (SIADH) Je nach Schweregrad der Symptome: Hypervolämie (Herzinsuffizienz, Leberzirrhose) Hypovolämie (Erbrechen, Durchfall, etc.) - Bedrohliche Symptome : 3%NaCl Fortgeschrittene Symptome: Vaptan oder 3 % NaCl Milde-moderate Symptome: Flüssigkeitsrestriktion, Urea, Demeclocyclin, Vaptane Bedrohliche Symptome: CVVH, SLEDD, HD Fortgeschrittene Symptome: Flüssigkeitsrestriktion Milde-moderate Symptome: Flüssigkeitsrestriktion Bedrohliche Symptome: 3 % NaCl + 0,9 NaCl Milde-moderate fortgeschrittene Symptome: 0,9 NaCl

36 Zusammenfassung 1) Hyponatriämien sind oft klinisch relevant. Es besteht keine 1:1 Entsprechung zwischen Symptomatik und Schwere der Hyponatriämie. Deswegen und aufgrund der mangelnden Spezifität der Symptome kann meistens nur ein kurzer Behandlungsversuch zur Normonatriämie die Relevanz der Symptome zeigen. 2) Die Hyponatriämien sind Wasserstörungen. 3) In der Differentialdiagnose muss man das SIADH (Schwartz-Bartter Syndrom, euvoläme Hyponatriämie), von hypervolämen und hypovolämen Zuständen unterscheiden. Häufig kommen auch gemischte Störungen vor. 4) In der Behandlung der Hyponatriämie des SIADH ist Tolvaptan ( Samsca ) das gegenwärtig einzige, zugelassene Medikament.Es ist darüber hinaus effizienter, besser steuerbar und weniger Nebenwirkungs-reich als alle anderen Therapien. Es hat aber auch seinen Preis.

37 Kontaktdaten Prof. Dr. P. Gross: Tel.: Tel.: Fax: