Knochenmetastasen und knochengerichtete Behandlungen

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1 Knochenmetastasen und knochengerichtete Behandlungen Friedemann Honecker Tumor- und Brustzentrum ZeTuP St. Gallen Schweiz

2 Offenlegung potenfeller Interessenkonflikte 1. Anstellungsverhältnis oder FührungsposiFon keine 2. BeratungstäFgkeit Advisory Boards für Amgen, sanofi, Janssen 3. AkFenbesitz keiner 4. Honorare Advisory Boards für Amgen, sanofi, Janssen 5. Finanzierung wissenschahlicher Untersuchungen keine 6. GutachtertäFgkeit keine 7. Andere finanzielle Beziehungen keine

3 Gliederung Knochengerichtete Behandlung: - Osteoporose- Prophylaxe unter anfhormoneller Therapie - PrävenFon von Knochenmetastasen Knochenmetastasen - Klinische Dimension des Problems - Biologie von Knochenmetastasen und targets - Bisphosphonate und Denosumab - ZukunHsmusik: Neue Hoffnungsträger? take home messages

4 Der Knochen im Fokus Frühes / hormonsensifves Stadium FortgeschriXenes / kastrafonsresistentes Stadium Verlust von Knochensubstanz durch anfhormonelle Therapie: Osteoporoseprophylaxe Metastasierung: PrävenFon von Knochenmetastasen KomplikaFonen durch Knochenmetastasen: Progress auzalten, Lebensqualität erhalten

5 Gliederung Knochengerichtete Behandlung: - Osteoporose- Prophylaxe unter anfhormoneller Therapie - PrävenFon von Knochenmetastasen Knochenmetastasen - Klinische Dimension des Problems - Biologie von Knochenmetastasen und targets - Bisphosphonate und Denosumab - ZukunHsmusik: Neue Hoffnungsträger? take home messages

6 Risiko für Osteoporose? Osteoporose- Leitlinie ESCP (2012): - - Männer nach Orchiektomie oder unter GnRH- Analogon zeigen rascheren Knochenabbau (3-4% / Jahr) und erhöhtes Frakturrisiko Pharmakologische Behandlung von Männern mit Pca unter ADT empfohlen Screening und Therapie - Osteodensitometrie, Messung von Vit D empfohlen - Tgl. Calcium- Zufuhr mg, Vit D SupplemenFerung bei Spiegel < 30ng/ml - Risikofaktoren eliminieren (Rauchen, Alkohol, körperl. InakFvität) - PosiFve Daten aus Studien liegen vor zu Pamidronat, Zoledronat, Alendronat, Raloxifen, Toremifen, Denosumab - Nur Alendronat und Denosumab sind in CH, D zugelassen

7 AnFresorpFve Therapie Bisphosphonate Entdeckt 1896 von Hans von Baeyer in München, klinisch entwickelt von Herbert Fleisch in Lausanne Binden an HydroxyapaIt- Kristalle Aufnahme durch Osteoklasten Apoptose EliminaIon aus dem Körper: nach 10 Jahren 50%! RANK- Ligand AnIkörper RANK- L von Osteoblasten freigesetzt, fördert Reifung von Osteoklasten Hemmung von RANK- L Apoptose der Osteoklasten RANK- L AnIkörper seit 1990er von Amgen beforscht; 2011 Galenus von Pergamon- Preis für Prolia

8 Osteoporoseprophylaxe unter ADT Phase III Studie: 734 PaIenten Denosumab (Prolia ) s.c. 60mg alle 6 Monate AnsIeg der Knochenmasse (BMD) RedukIon von Frakturen PosiIve Effekte auch für Pamidronat, Zoledronat, Alendronat (kleinere Studien; z.t. keine Zulassung!) Smith MR et al. N Engl J Med 2009;361:

9 Gliederung Knochengerichtete Behandlung: - Osteoporose- Prophylaxe unter anfhormoneller Therapie - PrävenFon von Knochenmetastasen Knochenmetastasen - Klinische Dimension des Problems - Biologie von Knochenmetastasen und targets - Bisphosphonate und Denosumab - ZukunHsmusik: Neue Hoffnungsträger? take home messages

10 Study Patients Treatment arms Selected endpoints Results/ status MRC PR04 1,2 M0; T2-4; WHO PS 0-2 Clodronate vs placebo Time to symptomatic bone mets or PCa death, OS Smith et al M0 CRPC; rising PSA despite ADT Nelson et al M0 CRPC; rising PSA despite ADT ( 20, 50% in 6 mo, or rising in 12 mo) RADAR 5 M0; T2a (Gleason 7, PSA 10); or T2b-4, N0 STAMPEDE 6 ZEUS 7 Enthuse M0 8 Study High-risk patients starting ADT (± bone mets) M0; ECOG; PS=0; Gleason 8-10 or pn+ or PSA 20 M0 CRPC; rising PSA despite ADT Studien zur PrävenFon von KM M0 CRPC with PSA >8ng/ml or PSA doubling time <10 mo Zoledronic acid vs placebo Atrasentan vs placebo Short- or long-term ADT + definitive radiation, ± ZOL Androgen suppression ± zoledronic acid, docetaxel, prednisolone +/ or celecoxib Zoledronic acid vs standard treatment Zibotentan 10 mg vs placebo Denosumab 120 mg SC Q4W vs placebo Time to first bone mets, OS, bone mets-free survival Time to first mets, PSA progression, OS, bone mets-free survival, PSA doubling time PSA relapse-free survival, OS, QoL, bone mets-free survival OS, QoL, SREs, failure-free survival Proportion of pts who develop bone metastases, OS, PSA doubling time Progression-free survival, OS Time to first bone mets or death from any cause; time to first bone mets, OS Primary not met Terminated early Primary not met Ongoing Ongoing Ongoing Terminated early Positive 1. Mason MD et al. J Natl Cancer Inst 2007;99: Dearnaley DP et al. Lancet Oncol 2009;10: Smith MR et al. J Clin Oncol 2005;23: Nelson JB et al. Cancer 2008;113: NCT NCT ISRCTN AstraZeneca Press Release February 7, Amgen Press Release December 13, Slide courtesy of R. Cathomas

11 Study 147 Denosumab Phase III bone metastases prevenfon trial in CRPC Key eligibility criteria CRPC with: PSA 8 ng/ml and/or PSA DT 10 months No bone metastases No prior IV bisphosphonate use Baseline renal funcfon was not an eligibility criterion Calcium and vitamin D supplementaion N = 1435 Primary endpoint: Ime to first bone metastasis or death from any cause Secondary endpoints: Ime to first bone metastasis (excluding death), overall survival R A N D O M I S A T I O N Denosumab 120 mg SC Q4W Placebo SC Q4W Smith MR, et al. Lancet 2012;379:39 46.

12 HR 0.85 HR 0.84 % Pat. mit KM freiem ÜL Zeit bis KM (Mon.) Zeit bis sympt. KM (Mon.) HR 0.67 Gesamtüberleben (Mon.) HR 1.01 Smith MR, et al. Lancet 2012;379:39 46.

13 Unerwünschte Ereignisse Patient Incidence, n (%) Placebo Denosumab (N = 705) (N = 720) Adverse Events (AEs) 655 (92.9) 676 (93.9) Most Common AEs in Either Arm Back Pain 156 (22.1) 168 (23.3) Constipation 119 (16.9) 127 (17.6) Arthralgia 112 (15.9) 123 (17.1) Diarrhea 102 (14.5) 111 (15.4) Urinary Tract Infection 96 (13.6) 108 (15.0) Serious AEs 323 (45.8) 329 (45.7) Osteonecrosis of Jaw (ONJ) 0 33 (4.6%) Cumulative Incidence Year (1.1) Year (2.9) Year (4.2) Hypocalcemia 2 (0.3) 12 (1.7) Smith MR, et al. Lancet 2012;379:39 46.

14 Kiefer- Osteonekrose ü Entstehungsmechanismus derzeit noch nicht geklärt ü Bei TumorpaFenten 4x häufiger als in der Normalbevölkerung ü Ca. 0,1 1% der PaIenten unter Bisphosphonat- Therapie und 1-2% unter Denosumab sind betroffen ü KorrelaIon mit anfresorpfver Potenz sowie Dosis und Dauer der Therapie Risikofaktoren: Ø Mechanische ManipulaFon Trauma, ZahnextrakIon, dentale Eingriffe, Zahnprothese Ø Lokale InfekFon Parondontose, infekiöse Erkrankungen Ø BeeinträchFgung der lokalen Perfusion Koagulopathien, Gefäßerkrankungen, Vasokonstriktorische AnästheIka, Bestrahlung von Kopf und/oder Nacken

15 Stellenwert der SkelenmetastasenprävenIon 147- Studie: Zeit bis zum Auoreten von Knochenmetastasen verlängert : sinnvoller Endpunkt? Kein Einfluss auf das Gesamtüberleben Keine Verbesserung von Schmerz oder Lebensqualität Kieferosteonekrose korreliert mit Therapiedauer FDA: Denosumab für Prophylaxe bei CRPC ohne Metastasen in USA nicht zugelassen; auch in CH und D nicht zugelassen Ergebnisse laufender Studien zu Zoledronsäure bleiben abzuwarten

16 Gliederung Knochengerichtete Behandlung: - Osteoporose- Prophylaxe unter anfhormoneller Therapie - PrävenFon von Knochenmetastasen Knochenmetastasen - Klinische Dimension des Problems - Biologie von Knochenmetastasen und targets - Bisphosphonate und Denosumab - ZukunHsmusik: Neue Hoffnungsträger? take home messages

17 Inzidenz Knochenmetastasen bei PCa No. of paients (thousands) Bone mets Incidence (%): Median survival (months): Pts with acive disease Pts with stage III IV disease Pts with bone mets Prostate Breast NSCLC Myeloma Kidney NSCLC, non- small cell lung cancer Data Sources: MaXson Jack Cancer METRIC AcFve Disease 2006, % of BP- treated BM pts from IMS onco DB MATQ3/05, IMS MIDAS MATQ3/05 MM AcFve disease Pts from Globocan

18 Klinische Bedeutung Knochenschmerzen Spinalkompression pathologische Frakturen Hyperkalziämie OperaIon / Bestrahlung - > Lebensqualität der PaIenten z.t. deutlich eingeschränkt; Hauptursache für Morbidität und Mortalität

19 DefiniFon Skeletal Related Events (SRE) RadiaFon to Bone (Major pain) Pathologic Fracture Spinal Cord Compression Surgery to Bone Coleman RE. MetastaFc bone disease: clinical features, pathophysiology and treatment strategies. Cancer Treat Rev. 2001;27: Zweifel: sind asymptomaische Frakturen (z.b. Kompressionsfraktur WS) relevanter Endpunkt? ð Neuer Endpunkt: symptomaic skeletal related event SSE: asymptomaische Frakturen zählen nicht mehr

20 Gliederung Knochengerichtete Behandlung: - Osteoporose- Prophylaxe unter anfhormoneller Therapie - PrävenFon von Knochenmetastasen Knochenmetastasen - Klinische Dimension des Problems - Biologie von Knochenmetastasen und targets - Bisphosphonate und Denosumab - ZukunHsmusik: Neue Hoffnungsträger? take home messages

21 InterakFon zwischen Tumorzellen und Knochenmarkstroma Rezeptorkinase MET, HGF, VEGF2 NFκB Angiogenese, VEGF1, PDGF Endothelin 1, src

22 Tumorzellen und Knochenmarkstroma: targeted agents Rezeptorkinase MET, HGF, VEGF2??? RANK-ligand: Denosumab Angiogenese, VEGF Bevacizumab, Aflibercept, Sunitinib Endothelin 1, src Atrasentan, Zibotentan, Dasatinib

23 Gliederung Knochengerichtete Behandlung: - Osteoporose- Prophylaxe unter anfhormoneller Therapie - PrävenFon von Knochenmetastasen Knochenmetastasen - Klinische Dimension des Problems - Biologie von Knochenmetastasen und targets - Bisphosphonate und Denosumab - ZukunHsmusik: Neue Hoffnungsträger? take home messages

24 RelaFve Wirkpotenz verschiedener Bisphosphonate in vivo und in vitro Z o l e d r o n s ä u r e RelaIve, inhibitorische Wirkpotenz (in vitro), in Maus- Kalvarienzellkultur C l o d r o n s ä u r e E t i d r o n s ä u r e I b a n d r o n s ä u r e R i s e d r o n s ä u r e O l p a d r o n s ä u r e A l e n d r o n s ä u r e P a m i d r o n s ä u r e N e r i d r o n s ä u r e r = 0, R e l a t i v e, i n h i b i t o r i s c h e W i r k p o t e n z ( i n v i v o ) b e i h y p e r k a l z ä m i s c h e n R a t t e n Green et al. (1994)

25 Bisphosphonate unerwünschte Ereignisse grippeähnliches Syndrom Akute- Phase- ReakIon (10-20 %) Renale Nebenwirkungen Abfall der KreaInin- Clearance (bis zu 10%) Empfehlungen ü KreaFnin- Clearance vor jeder Infusion kontrollieren ü Beim AnsFeg der K- Cl Dosisanpassung notwendig ü Infusionsdauer sollte nicht abgekürzt, sondern einbehalten oder verlängert werden ü Am Infusionstag sollte der PaFent 1-2L Wasser trinken Hypokalzämie Abfall des Serum- Kalzium- Spiegels (ca. 3 %) Kiefer- Osteonekrose MulIfaktorielles Geschehen

26 Rolle der Bisphosphonate bei Vorliegen von Knochenmetastasen

27 Phase III Studie mcrpc: Zoledronat vs Placebo Einschlusskriterien Hormonrefraktäres PCa Knochenmetastasen n = 643 R A N D O M I S I E R U N G Zoledronisäure 4 mg Zoledronsäure 8 mg» 4 mg Placebo Therapie alle 3 Wochen, 20 Zyklen (15 Monate) Primärer Endpunkt: Anteil Patienten mit 1 SRE Saad F et al. J Natl Cancer Inst 2002;94:

28 RedukFon der SRE unter Zoledronat p = 0,021 PaIenten mit 1 skeletal- related event (%) p = 0, Zoledronic acid 4 mg Zoledronic acid 8/4 mg Placebo Saad F et al. J Natl Cancer Inst 2002;94:

29 Zeit bis zum AuHreten eines SRE Percent without event Median, days P value ZOMETA Zoledronate 4 mg 488 Placebo Days Zol 4 mg Placebo over 5 Months delay Saad F et al. J Natl Cancer Inst 2002;94:

30 Gesamtüberleben Medianes OS: 18,2 vs 15,6 Monate 1- Jahresüberleben: 85,2% vs. 78,3% (P = 0,21) 2 1 Saad F: Cancer Treatment Reviews (2008) 34, Weinfurt KP, et al. Annals of Oncology. 2006;17:

31 Endpunkt Schmerzen Saad F et al. J Natl Cancer Inst 2002;94:

32 Andere Bisphosphonate? Pamidronat: Keine Auswirkungen auf SRE, Schmerzen, Schmerzminelverbrauch vs. Placebo in Pat. mit symptomaischen KMD Small et al, J Clin Oncol 2003 Clodronat (oral) vs. Placebo bei hormonsensiivem Pca: zunächst PFS, OS n.s.; in Langzeitbeobachtung: verbessertes OS (8- Jahresüberleben 22 vs. 14%; HR=0,77) C Dearnaley et al, JNCI 2003; Dearnaley et al, Lancet Oncol 2009 Clodronat (oral) vs. Zoledronsäure bei hormonsensiivem Pca: besseres PFS, bessere Knochendichte, bessere PalliaIon (Knochenschmerzen) unter Zoledronsäure D Wang et al, Med Oncol 2013

33 Rolle von Denosumab bei Vorliegen von Knochenmetastasen

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35 Prostate SRE Phase III Study Design Key Inclusion CastraFon resistant prostate cancer and bone metastases Denosumab 120 mg SC and Placebo IV* every 4 weeks (N = 1912) Key Exclusion Current or prior intravenous bisphosphonate administrafon Zoledronic acid 4 mg IV* and Placebo SC every 4 weeks (N = 1910) Supplemen?erung von Calcium und Vitamin D Fizazi K et al. Lancet 2011;377:

36 Zeit bis zum ersten / nächsten SRE CumulaFve Mean Number of SREs per PaFent Rate RaFo = 0.82 (95% CI: 0.71, 0.94) P = 0, Study Month Denosumab Zoledronic acid 18% Risk ReducFon Events *Events occurring at least 21 days apart Fizazi K et al. Lancet 2011;377:

37 Anteil PaFenten ohne SRE ProporFon of Subjects Without SRE HR 0.82 (95% CI: 0.71, 0.95) P = (Non- inferiority) P = (Superiority) Denosumab Zoledronic acid KM EsFmate of Median Months 20,7 17,1 18% Risk ReducFon Subjects at risk: Study Month Zoledronic Acid Denosumab Fizazi K et al. Lancet 2011;377:

38 Fizazi K et al. Lancet 2011;377:

39 Fizazi K et al. Lancet 2011;377:

40 Vergleich Zoledronsäure / Denosumab 25 Median Ime to first SRE (months) Placebo Zoledronic acid Zoledronic acid Denosumab Slide courtesy of R. Cathomas

41 Gliederung Knochengerichtete Behandlung: - Osteoporose- Prophylaxe unter anfhormoneller Therapie - PrävenFon von Knochenmetastasen Knochenmetastasen - Klinische Dimension des Problems - Biologie von Knochenmetastasen und targets - Bisphosphonate und Denosumab - ZukunHsmusik: Neue Hoffnungsträger? take home messages

42 CabozanFnib: Phase II Studie 171 Pat. Mit CRPC, 56% vorbehandelt (46% mit Chemotherapie) Dosis CabozanInib p.o. 100mg/d; Hemmung MET, VEGFR2 Nebenwirkungen: alle Pat. hanen zumindest 1 AE, zumeist FaIgue (16%), Hypertension (12%), PPE (8%), Dehydrierung (8%), Lungenembolie (7%); bei 62% wurde die Dosis reduziert. OpImale Dosierung? Ansprechen: 5% nach RECIST; PFS 23 Wochen (vs. 6 Wochen), Verbesserung von Knochenmarkern (>50% ) 57%, 72% Verbesserung Weichteilmetastasen, 68% Besserung in KnochenszinI, 67% Besserung Schmerzen; PSA: keine KorrelaIon mit Ansprechen Smith et al, J Clin Oncol 2013

43 CabozanFnib: Neue Endpunkte? Die Schwierigkeiten, mit herkömmlichen Methoden (PSA; CT; KnochenszinI) ein Ansprechen auf Therapie zu dokumenieren, erfordert ExploraIon neuer Endpunkte TranslaIonaler Ansatz in klinischer Dosisfindungsstudie: BesImmung der «bone scan lesion area» minels digitalisierter Bildanalyse (KnochenszinI) und BesImmung zirkulierender Tumorzellen (base line; im Verlauf) Ergebnisse: 20mg/d erzielte wenig Änderung im KnochenszinI; 40mg/d erzielte Besserung in 76% (16/25 PR; 3/25 CR) und 58% Konversion zu günsiger Zahl von CTCs Keine DosisredukIon Lee et al, Clin Cancer Res 2013

44 CabozanFnib: Effekt auf Knochenmetastasen Smith et al, J Clin Oncol 2013 Effekt auf MikrozirkulaIon in Knochenmetasten, direkte Hemmung der OsteoblastentäIgkeit, direkte Hemmung der Tumorzellen? COMET 1 und 2: Phase III Studien in Pat. mit CPRC nach Docetaxel (±Abirateron oder Enzalutamid), CabozanInib 60mg/d Primäre Endpunkte: COMET 1 (vs. Prednison): Gesamtüberleben, COMET 2 (vs. Mitoxantron): Schmerzkontrolle

45 Tumorzellen und Knochenmarkstroma: targeted agents MET, HGF, VEGFR2 Cabozantinib RANK-ligand: Denosumab Angiogenese, VEGF Bevacizumab, Aflibercept, Sunitinib Endothelin 1, src Atrasentan, Zibotentan, Dasatinib

46 und die Nuklearmedizin? Phase III StronFum- 89 vs Placebo aoer radiotherapy: - Verzögert Schmerzen(n=126) (Porter 1993) - Keine Verbesserung(n=95) (Smeland 2003) Phase III StronFum- 89 vs Radiotherapie: - Vergleichbare Schmerzkontrolle(n=284) (Quilty 1994) - Besseres OS: 7 Mon. vs 11 Mon. (p<0.05) (n=101) (Oosterhof 2003) Phase III Samarium- 153 vs Placebo: - Bessere Schmerzkontrolle(n=118) (Serafini 1998); (n=152) (Sartor 2004) Phase III Alfaradin vs Placebo: dazu gleich mehr

47 Gliederung Knochengerichtete Behandlung: - Osteoporose- Prophylaxe unter anfhormoneller Therapie - PrävenFon von Knochenmetastasen Knochenmetastasen - Klinische Dimension des Problems - Biologie von Knochenmetastasen und targets - Bisphosphonate und Denosumab - ZukunHsmusik: Neue Hoffnungsträger take home messages

48 Take home messages Eine ADT führt zu erhöhtem Knochenabbau: Osteoporoseprophylaxe, ggf. Einsatz von Denosumab (Prolia ) oder Alendronat Knochenmetastasen sind beim PCa sehr häufig und führen zu hoher Morbidität und Mortalität Denosumab verzögert beim nicht- metastasierten Pca das Auoreten von Knochenmetastasen, ist hierfür aber nicht zugelassen (CH, D) AnIresorpIve Therapie verlängert Zeit bis zum Auoreten von SRE bei metastasiertem CRPC; eine SupplemenIerung mit Vit D und Calcium ist zwingend erforderlich Denosumab ist in dieser SituaIon signifikant wirksamer als Zoledronat, zeigt aber eine erhöhte Rate an ONJ und Hypokalziämie Neue Wirkstoffe (CabozanInib; Alfaradin) sind bei Knochenmetastasen sehr wirksam, sind aber noch nicht zugelassen

49 Danke für Ihre Aufmerksamkeit!