CURRICULUM Schweiz Med Forum 2007;7:

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1 CURRICULUM Schweiz Med Forum 2007;7: Proteinurie Teil 1. Pathophysiologie, Nachweis, Quantifizierung Vincent Bourquin a, Marc Giovannini b a Département de Médecine interne, Hôpital de La Chaux-de-Fonds, b Service de Néphrologie, Hôpital de la Providence, Neuchâtel Quintessenz Die Proteinurie beim Erwachsenen ist in der Praxis ein häufiger Befund. In diesen Fällen empfiehlt sich eine systematische Vorgehens weise, um harmlose Fälle von den selteneren Situationen mit ernsthafterem Hintergrund ab zugrenzen. Zu den harmloseren Ursachen gehören ein Status febrilis, intensive körperliche Tätigkeit, Dehydratation, emotionaler Stress sowie akute Erkrankungen. Eine Glomerulonephritis und ein multiples Myelom gehören zu den schwerwiegenderen Ursachen einer Proteinurie. Unter den drei pathophysiologischen Mechanismen, die zu einer Proteinurie führen können (glomeruläre und tubuläre Mechanismen sowie Proteinüberlastung), sind glomeruläre Störungen am häufigsten; diese gehen in der Regel mit Protein ausscheidungen von über 2 g innert 24 Stunden einher. Für eine quantitative Messung der Proteinausscheidung im Harn sammelt man den Urin über 24 Stunden. Eine punktuelle Messung des Verhältnisses zwischen Protein und Kreatinin ist aber durchaus auch zuverlässig und einfacher durchzuführen. Summary Proteinuria Part 1. Physiopathology, detection and quantification Proteinuria is a common finding in adults in primary care practice. A system atic approach can be used to differentiate benign causes of proteinuria from rarer, more serious disorders. Benign causes of proteinuria include fever, intense physical activity, dehydration, emotional stress and acute illness. More serious causes include glomerulonephritis and multiple myeloma. Of the three pathophysiologic mechanisms (glomerular, tubular and overflow) that produce proteinuria, glomerular disease is the most common and usually corresponds to a urinary protein excretion of more than 2 g per 24 hours. When a quantitative measurement of urinary protein is needed, it is done with a 24-hour urine specimen. It should be known that the urine proteinto-creatinine ratio performed on a random specimen is easier to realize and quite as reliable. Einleitung Bei Routineuntersuchungen, zum Beispiel mit einem Urinteststreifen, stösst man häufig auf eine Proteinurie. Diese kann ein Frühzeichen einer Nierenerkrankung sein und auf ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung einer Niereninsuf - fizienz, einer arteriellen Hypertonie und/oder einer kardiovaskulären Erkrankung hinweisen. In der Allgemeinbevölkerung leiden weniger als 2% der proteinurischen Patienten an einer schweren Erkrankung der Harnorgane [1]. Deshalb ist eine klare dia gnostische Strategie wichtig, um Fälle mit eher harmlosem Hintergrund (z.b. orthostatische Proteinurie), Fälle mit einer der häufigen Ursachen (z.b. Diabetes mellitus) sowie solche mit einer seltenen Ursache (Glomerulonephritis, monoklonale Gammopathien) voneinander abzugrenzen. Im ersten Teil dieser Artikelfolge beschäftigen wir uns mit der Definition der Proteinurie, deren pathophysiologischen Mechanismen sowie den verschiedenen Methoden zur Quantifizierung. Definition Schon vor 2400 Jahren stellte Hippokrates ( v. Chr.) fest, dass ein Zusammenhang zwischen «Schaum an der Oberfläche des Urins» und Nierenerkrankungen besteht. Heute definiert man die Proteinurie als Proteinausscheidung im Urin von mehr als 150 mg pro Tag [2]. Die Proteinausscheidung kann bei gesunden Personen stark variieren und auch unter zahlreichen physiologischen Bedingungen das Ausmass einer pathologischen Proteinurie erreichen, so zum Bei spiel bei fieberhaften Zuständen, starker körper licher Aktivität, bei Dehydratation, emotionalem Stress oder bei akuten Erkrankungen. Eine Proteinurie kann aber auch in verschiedenen pathologischen Situationen auftreten, wie sie in Tabelle 1 p aufgeführt sind. Etwa 20% der normalerweise im Urin ausgeschiedenen Proteine haben ein niedriges Moleku - largewicht (MG), so die Leichtketten der Immunglobuline (MG von etwa 20 Kilodalton [kda]), 40%, haben ein hohes Molekulargewicht (wie etwa die Albumine, 65 kda), und die restlichen 40% bestehen aus Tamm-Horsfall-Mukoprotein, einem Pro tein, das spezifisch im dicken aufsteigenden Ast der Henle-Schleife synthetisiert und von da in den glomerulär filtrierten Harn ausgeschieden wird. Dieses Protein bildet auch die Matrix der meisten Urinzylinder. CME zu diesem Artikel finden Sie auf S. 703 oder im Internet unter

2 CURRICULUM Schweiz Med Forum 2007;7: Tabelle 1. Ursachen von vorübergehenden und persistierenden Proteinurien [6]. Vorübergehende Proteinurie Urininfekt Dehydratation Emotionaler Stress Verbrennung Entzündlicher Prozess Die meisten akuten Erkrankungen Fieber Intensive körperliche Tätigkeit Orthostatische Proteinurie (tritt auf, wenn der Patient einige Zeit in aufrechter Haltung verbracht hat, sie findet sich daher im Morgenurin nicht) bei über 30jährigen selten Schwangerschaft Persistierende Proteinurie Primäre renale Erkrankung Glomerulär Tubulär Sekundäre renale Erkrankung Diabetes mellitus Kollagenosen Vaskulitiden Amyloidosen (primär und sekundär) Monoklonale Gammopathien Herzinsuffizienz Arterielle Hypertonie Entstehungsmechanismen der Proteinurie Die glomeruläre Filtrationsschranke muss einerseits für Wasser und niedermolekulare Substanzen hochpermeabel sein und gleichzeitig selektiv den Durchtritt höhermolekularer Substanzen (ab 60 kda) sowie von Blutpartikeln verhindern [3]. Funktionell und anatomisch besteht diese Barriere zwischen Kapillarlumen und Primärharn in der Bowman-Kapsel aus drei Schich ten: Die erste wird vom Endothel der glomerulären Kapillaren gebildet, das mit seinen grossen Poren für Proteine vollständig durchlässig ist. Die zweite wird von der glomerulären Basalmembran gebildet, einem komplexen Gefüge aus Glykoproteinen mit Poren von etwa 40 nm Durchmesser. Diese Membran hält aufgrund ihrer Grösse einerseits Substanzen mechanisch zurück (etwa 30% der entsprechenden Wirkung), andererseits ist sie dank einem hohen Anteil an negativ geladenen Glykoproteinen auch zu einem erheblichen Teil für die Passagehemmung verantwortlich. Die dritte Schicht besteht aus epithelialen Zellen, den Podozyten; sie bilden die äussere Schicht der Filtrationsschranke. Diese hochdifferenzierten Zellen haben Fortsätze mit ausserordentlich feinen sekundären Verzweigun gen, die sich mit benachbarten Podozyten verzahnen und so ein die gesamte Struktur überziehendes Geflecht bilden. Die Kontaktstellen sind mit einer perforierten Membran mit rechteckigen Poren mit einem Lumen von 60 auf 40 nm bedeckt. Diese Schicht ist zur Hauptsache für die mechanische Filterwirkung verantwortlich; sie verhindert insbesondere den Durchtritt von Proteinen mit einem Molekulargewicht von mehr als 60 kda. Die Fortsätze sind ebenfalls von stark anionenhaltigen Glykoproteinen bedeckt, die auf - grund der Ladung eine zusätzliche Rückhalte - funktion ausüben. Daher ist die Durchlässig keit der Filtrationsschranke für Moleküle umgekehrt proportional zu deren Grösse und ne gativen Ladung. Proteine mit einem Molekular gewicht von weniger als 20 kda können ungehindert passieren. Umgekehrt werden Albu mine, die ein Moleku largewicht von 65 kda haben und negativ geladen sind, unter normalen Bedingungen zurückgehalten. Die kleinen Proteine werden grösstenteils in den proximalen Tubuli reabsorbiert, nur ein geringer Teil wird ausgeschieden. Unter gewissen pathologischen Bedingungen ist die Filtrationsschranke verändert und lässt auch erhebliche Mengen grösserer Moleküle, vor allem Proteine, passieren. Man kann die Pathomechanismen der Proteinurie in glomeruläre, tubuläre oder durch ein Überangebot verursachte Formen unterteilen (Tab. 2 p). Die häufigste Form der pathologischen Proteinurie ist die glomerulär bedingte. Einige pathologische Prozesse am Glome rulum beeinflussen die Permeabilität, wodurch es zu einer Ausscheidung von Albumin und Immunglobulin im Urin kommt. Dabei handelt es sich um erhebliche Verluste; ein Proteinverlust von über 2 g pro Tag weist im allgemeinen auf eine glomeruläre Erkrankung hin. Störungen im Bereich der Tubuli entstehen dann, wenn eine tubulointerstitielle Affektion die Reabsorption nie dermolekularer Proteine im proximalen Tubulus beeinträchtigt. Meist resultiert eine eher geringfügige Proteinurie von weniger als 1 g pro Tag. Bei einer Protein urie durch ein Überangebot zirkulieren riesige Mengen niedermolekularer Proteine (20 30 kda) frei im Blut; sie werden im Glomerulum ungehindert filtriert und können im proximalen Tubulus wegen der Überlastung des entsprechenden Mechanismus nicht mehr vollständig reabsorbiert werden. Die häufigsten Beispiele sind Kappa- oder Lambda-Leichtketten von Immunglobulinen bei Leichtkettenmyelomen oder Myoglobin bei Rhabdomyolyse.

3 CURRICULUM Schweiz Med Forum 2007;7: Tabelle 2. Einige Ursachen von Proteinurie nach Art der Nierenerkrankung [6]. I Glomeruläre Erkrankungen Ia Primäre Glomerulopathie Glomeruläre Minimalveränderungen («minimal change disease») Membranöse Glomerulonephritis Fokal-segmental sklerosierende Glomerulonephritis Membranoproliferative Glomerulonephritis IgA-Typ-Glomerulonephritis (Berger-Krankheit) Ib Sekundäre Glomerulopathie Diabetes mellitus Kollagenosen (z.b. Lupus erythematodes) Amyloidosen (AL oder AA) Präeklampsie Infektiöse Erkrankungen (HIV, Hepatitis B und C, Spätfolgen, Streptokokkeninfektion, Syphilis, Malaria, Endokarditis) Tumoren des Gastrointestinaltrakts, der Lunge, der Niere Lymphome Ic Medikamentöse Glomerulopathie Heroin Nichtsteroidale Entzündungshemmer (NSAR) Penicillamin Lithium Schwermetalle II Tubuläre Erkrankungen Tubulointerstitielle Nephropathie Medikamentös (Antibiotika, NSAR, Antiepileptika, Diuretika) Infektionen Idiopathisch TINU-Syndrom (tubulointerstitielle Nephritis mit Uveitis) Sarkoidose Sjögren-Syndrom III Überlastung Hämoglobinurie Myoglobinurie Monoklonale Gammopathien (multiples Myelom, Morbus Waldenström) Schliesslich ist auch die «hämodynamische», phy - siologische Proteinurie zu erwähnen. Ihre Bedeu - tung ist unterschiedlich, und oft tritt sie vorüber - gehend oder intermittierend auf. Man beobachtet sie in bestimmten Situationen, die mit einer erhöhten Sekretion von Angiotensin II oder Noradrenalin und/oder einer Hypertension in der Nierenvene einhergehen, etwa bei Herzinsuffizienz, Fieber, Krämpfen, intensiver körperlicher Aktivität, sowie bei einer orthostatischen Protein - urie (Dehnung des Nierenstiels bei Orthostase). Nachweis und quantitative Messung der Proteinurie (Tab. 3 p) Bei den meisten Patienten lässt sich eine Urinuntersuchung mittels Teststreifen leicht durchführen. Sie erlaubt eine semiquantitative Untersuchung der Proteinkonzentration im Urin. Beim Vorliegen negativ geladener Proteine ändert sich die Indikatorfarbe von gelbgrün zu blau. Die Nach - weisgrenze liegt für die üblicherweise verwendeten Teststreifen bei 300 mg/l. Falschpositive Resultate können bei Verunreinigungen des Urin - sammelgefässes durch Reste von Desinfektionsmitteln mit einer quaternären Ammoniumgruppe oder Chlorhexidin, bei stark alkalischem Urin (ph >8), bei zu langem Eintauchen des Teststreifens, bei stark konzentriertem Urin, bei Makrohämaturie sowie bei einer Verunreinigung mit Eiter, Sperma oder Vaginalsekret vorkommen. Falschnegative Resultate können aus einer starken Verdünnung des Urins (spezifisches Gewicht von weniger als 1015) resultieren. Man gibt die Resultate auf einer semiquantita - tiven Skala wie folgt an: negativ (<0,1 g/l); Spuren (0,15 g/l); 1+ (0,3 g/l); 2+ (1 g/l); 3+ (3 g/l); 4+ (20 30 g/l). Diese Methode ergibt allerdings häufig falsche Schätzungen; die Resultate korrelieren schlecht mit den wahren Werten der Proteinurie, weil die Urinkonzentration nicht berücksichtigt wird. Deshalb muss bei wiederholtem Befund einer Proteinurie mit dem Teststreifen eine quantitative Messung erfolgen. Hierzu sammelt man den 24-Stunden-Urin. Der Patient muss den ersten Urin am Morgen des ersten Tages wegwerfen und sich dabei die Zeit notieren. Alle folgenden Urinportionen sind dann zu sammeln, bis am nächsten Morgen wieder dieselbe Zeit erreicht ist. Es ist dann nochmals Urin zu lassen und dieser als letzte Portion ebenfalls noch zu behalten. Auch die Kreatininkonzentration im Urin muss gemessen werden, um beurteilen zu können, wie akkurat der Urin gesammelt worden ist. Kreatinin wird im Urin proportional zur Muskelmasse und relativ konstant über den ganzen Tag ausgeschieden. Ein Mann scheidet etwa 176 bis 221 mmol/kg/d, eine Frau 132 bis 176 mmol/kg/d aus. Bei einem Mann mit einem Gewicht von 70 kg sollte das Kreatinin im 24-Stunden-Urin zwi schen und mmol/l liegen. Liegt der Wert tiefer, wurde der Urin vermutlich nicht vollstän - dig gesammelt. Ein Wert von über mmol/l weist darauf hin, dass zuviel Urin gesammelt wurde (z.b. dass noch Urin aus einer Miktion ausserhalb der 24-Stunden-Zeitlimite hinzugefügt wurde). Es ist darauf hinzuweisen, dass sich der Anteil der nicht aus Fett bestehenden Körpermasse nach dem 40. Altersjahr kontinuierlich vermindert und entsprechend auch die Kreatininproduktion abnimmt (im Alter von 80 Jahren liegt diese um 50% tiefer).

4 CURRICULUM Schweiz Med Forum 2007;7: Tabelle 3. Abklärung einer Proteinurie oder Albuminurie: Indikationen, Methoden, Normalwerte [2]. Indikation Methode Normalwerte Kommentar Routineuntersuchung Teststreifen Spur ( 0,1 g/l) im Falschpositiv bei stark auf Proteinurie konzentrierten Urin alkalischem (ph >8) oder sehr (spezifisches Gewicht 1020) konzentriertem (>1025) Urin, Verunreinigung durch Antiseptika, Eiter, Sperma oder Vaginalsekret Quantitative Messung 24-Stunden-Urin zur Unter- Proteinausscheidung Genauer als die Untersuchung der Proteinurie suchung auf Protein, Albumin <150 mg/24 h 1 einer Einzelprobe; erlaubt auch (und Kreatininclearance) und Kreatinin Albuminausscheidung die Berechnung der glomeru- <30 mg/24 h lären Filtrationsrate. Schwieriger in der praktischen Durchführung Quantifizierung der Proteinurie Einzelprobe zur Bestimmung <0,2 (mg/mg) Einfachste Methode zur Quandes Protein/Kreatininquotienten tifizierung der Proteinurie; weniger genau als Untersuchung des 24-Stunden-Urins Nephropathierisiko bei Einzelprobe zur Bestimmung <3,4 (mg/mmol) Bei Patienten mit Diabetes oder Diabetikern des Protein/Albuminquotienten Hypertonie muss bei persistie- Kardiovaskuläres Risiko render Mikroalbuminurie die bei arterieller Hypertonie Behandlung intensiviert werden. 1 Beim 24-Stunden-Urin muss auch die Kreatininkonzentration untersucht werden, um die Zuverlässigkeit der Probensammlung beurteilen zu können. Bei Personen unter 60 Jahren lässt sich die erwartete Kreatininmenge im 24-Stunden-Urin wie folgt abschätzen: bei Frauen µmol/kg/d (15 20 mg/kg/d), bei Männern µmol/kg/d (20 25 mg/kg/d); bei Patienten über 80 Jahren liegt sie bei 88 µmol/kg/d (10 mg/kg/d). Abbildung 1 Zusammenhang zwischen Uprot/creat in einer Einzelprobe und Proteinmenge im 24-Stunden-Urin in Abhängigkeit von der Kreatininausscheidung (adaptiert nach Ginsberg et al. [4]). Geht man davon aus, dass ein erwachsener Mann täglich etwa 200 mmol ( mmol) Kreatinin pro kg Körpergewicht ausscheidet, dann gilt Kurve A für eine Person von 31,5 kg (6300/200), Kurve B für eine Person von 51,5 kg und Kurve C für eine Person von 78,5 kg. Somit weist ein 78,5 kg schwerer Mann mit einem Verhältnis Uprot/creat von 4 eine Pro - teinurie von über 5 g innert 24 Stunden auf (gestrichelte Linie). Eine Alternative zur Untersuchung des 24-Stunden-Urins besteht in der Messung des Verhältnisses von Protein zu Kreatinin (Uprot/creat) in einer Einzelprobe, wobei aber der erste Urin am Morgen nicht verwendet werden darf [4]. Die Korrelation zwischen dem Quotienten Uprot/creat und dem 24-Stunden-Urin wurde bei verschiede - nen Erkrankungen wie Diabetes mellitus, Prä - eklampsie und rheumatologischen Erkrankungen gezeigt. Jüngste Ergebnisse scheinen sogar darauf hinzuweisen, dass der Quotient Uprot/creat der Untersuchung des 24-Stunden-Urins überlegen sein könnte [5]. Glücklicherweise ist dieser numerisch identisch mit der Anzahl Gramm an Protein, die in einem Tag im Urin ausgeschie - denen werden. Somit entspricht ein Quotient von weniger als 0,2 auch weniger als 0,2 g Protein im Urin pro 24 Stunden, was als normal gilt, während ein Quotient von 3,5 einer Protein - urie von 3,5 g pro Tag entspricht, wie es bei einer Nephrose vorkommt. Dies gilt, sofern man die Pro tein- und Kreatininwerte in mg/l an - gibt (1 mg/l Kreatinin = 8,84 mmol/l); oder auch: Uprot/creat = (Uprot [mg/l] 8,84)/Ucreat [mmol/l]. Bei der Interpretation des Quotienten Uprot/ creat in einer Einzelprobe gilt es zu berücksichtigen, dass dieses nicht nur von der ausgeschiedenen Menge des Proteins, sondern auch des Kreatinins abhängt. Diese ändert sich mit dem Alter und der Muskelmasse des Patienten. Der Einfluss der ausgeschiedenen Kreatininmenge lässt sich am besten durch extreme Beispiele illustrieren: Ein junger, athletischer Mann, der bis mmol (2 g) Kreatinin innert 24 Stunden ausscheiden kann, verliert bei einem Verhältnis Uprot/creat von 4 in 24 Stunden 8 g Protein im Urin; bei einer mageren, alten Patientin (oder einem Patienten mit reduzierter Muskelmasse), die oder der nur 4400 mmol (0,5 g) Kreatinin innert 24 Stunden ausscheidet, führt dassel be Verhältnis zu einem Verlust von lediglich 2 g Protein im Tag. Abbildung 1 x illustriert diese Verhältnisse. Zwar hat die Untersuchungs -

5 CURRICULUM Schweiz Med Forum 2007;7: methode gewiss den Nachteil, dass sie keine sehr genaue Quantifizierung erlaubt, beim einzelnen Patienten ist sie jedoch gut reproduzierbar, weshalb sie sich sehr gut zur Verlaufskontrolle einer Proteinurie eignet. Teil 2 dieses Artikels, in dem das Vorgehen zur Abklärung und Patientenbetreuung bei einer Pro - teinurie sowie die Bedeutung der Mikroalbumin - urie diskutiert werden, erscheint im nächsten Heft des «Schweizerischen Medizin-Forums». Korrespondenz: Dr. med. Vincent Bourquin Rue du Chasseral 20 CH-2300 La Chaux-de-Fonds vincent.bourquin2@ne.ch Literatur 1 Woolhandler S, Pels RJ, Bor DH, Himmelstein DU, Lawrence RS. Dipstick urinalysis screening of asymptomatic adults for urinary tract disorders. I. Hematuria and proteinuria. JAMA. 1989;262: Keane WF, Eknoyan G. Proteinuria, albuminuria, risk, assess - ment, detection, elimination (PARADE): a position paper of the National Kidney Foundation. Am J Kidney Dis. 1999; 33(5): Tryggvason K, Patrakka J, Wartiovaara J. Hereditary proteinuria syndromes and mechanisms of proteinuria. N Engl J Med. 2006;354(13): Ginsberg JM, Chang BS, Matarese RA, Garella S. Use of single voided urine samples to estimate quantitative proteinuria. N Engl J Med. 1983;309(25): Ruggenenti P, Gaspari F, Perna A, Remuzzi G. Cross sectional longitudinal study of spot morning urine protein:creatinine ratio, 24 hour urine protein excretion rate, glomerular filtration rate, and end stage renal failure in chronic renal disease in patients without diabetes. BMJ. 1998;316: Carroll MF, Temte JL. Proteinuria in adults: a diagnostic approach. Am Fam Physician. 2000;62(6): Weitere Literaturangaben sind beim Autor erhältlich.