Labordiagnostik schwangerschaftsrelevanter Virusinfektionen Nach der Leitlinie ist vor der Leitlinie

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1 Labordiagnostik schwangerschaftsrelevanter Virusinfektionen Nach der Leitlinie ist vor der Leitlinie Dr. med. Daniela Huzly Institut für Virologie Universitätsklinikum Freiburg

2 Schwangerschaft und Infektion Schwangere haben veränderte Immunantwort Manche Infektionen verlaufen schwerer Manche Infektionen können fetale Schädigungen oder schwere Erkrankungen beim Neugeborenen hervorrufen Korrekte Diagnosestellung ist essentiell für Management

3 Aufbau der Leitlinie Besonderheiten zu einigen Infektionen Neue Erkenntnisse seit Veröffentlichung der LL Erste Erfahrungen und Ausblick

4 I. Allgemeiner Teil Hygieneberatung Vermeidung von Kontakt mit Speichel/Urin und Stuhl von Kleinkindern Nach Kontakt Händewaschen mit Seife Impfungen von Mitarbeitern die Kontakt mit Schwangeren haben Asservieren des ersten Serums für 24 Monate ( booking sample ) im Labor

5 II. Spezieller Teil Impfpräventable Erkrankungen Influenza, Masern, Mumps, Röteln, Hepatitis B, VZV Nicht impfpräventable Erkrankungen CMV, Parvovirus B19, Hepatitis C, HIV, LCMV, Enteroviren/Parechoviren, HSV Tabellarische Beschreibung des Virus und Beantwortung von häufigen Fragen zur Labordiagnostik

6 Impfpräventable Erkrankungen HBV Mutterschaftsrichtlinien: Bei allen Schwangeren ist nach der 32. Schwangerschaftswoche, möglichst nahe am Geburtstermin, das Blut auf HBsAg zu untersuchen Bei Frauen mit erhöhtem Expositionsrisiko wird die Bestimmung des HBsAg schon zu Beginn der Schwangerschaft empfohlen (Kann Empfehlung)

7 Hintergrund für die Empfehlung Management bei positivem HBsAg abhängig von der Viruslast Passiv Aktiv Immunisierung bei Geburt kann bei hoher Viruslast die Infektion nicht in allen Fällen verhindern HBV DNA >10 8 IU/ml 10 30% Versagen der Immunprophylaxe HBV DNA <10 6 IU/ml Keine Durchbruchinfektionen

8 HBsAg Screening zu einem früheren Zeitpunkt bei erhöhtem Risiko Genügend Zeit für Viruslastmessung bei positivem HBsAg Bei hoher Viruslast kann eine antivirale Therapie durchgeführt werden, um das Übertragungsrisiko zu minimieren (ausreichend Sicherheitsdaten zu Tenofovir) Bei Negativität Angebot der Impfung

9 HBV Bei positivem Ergebnis sind labordiagnostische Abklärungen notwendig, da trotz der hohen Spezifität der Verfahren zum Nachweis von HBsAg in Kollektiven mit niedriger Prävalenz der chronischen Hepatitis B mit einem erheblichen Anteil falsch positiver Testergebnisse zu rechnen ist

10 HBV Mutterschaftsrichtlinien: Die Untersuchung auf HBsAg entfällt, wenn Immunität (z.b. nach Schutzimpfung) nachgewiesen ist. Wenn bei geimpften Schwangeren ein Impferfolg mit positivem Anti HBs dokumentiert ist, kann auf die Bestimmung von HBsAg verzichtet werden

11 Impfpräventable Erkrankungen Influenza Häufigste Ursache Pneumonie assoziierter Todesfälle 2009 Pandemie: in USA 9. häufigste Todesursache

12 Influenza in der Schwangerschaft ein Problem? Erhöhte Komplikationsrate und Letalität bei Schwangeren, insbesondere durch H1N1pdm09 Pneumonien, ARDS Schwere Verläufe bei Säuglingen

13 Luteijn JM, Brown MJ, Dolk H, Influenza and congenital anomalies: a systematic review and meta analysis. Hum Reprod 2014;29(4):809. Hyperthermie (Interferon Wirkung) kann schädigenden Einfluss haben: Hydrocephalus, Neuralrohrdefekte, Herzfehler Kay A et Al: Enhanced natural killer cell and t cell responses to influenca A virus during pregnancy. PNAS Oct Erhöhte Ausschüttung von Chemokinen und Cytokinen, überschießende Immunreaktion als Ursache von Todesfällen

14 Schwangere (und Neugeborene) sollten vor Influenza geschützt werden

15 Prophylaxe Impfung in vielen Ländern seit Jahren für Schwangere empfohlen STIKO empfiehlt seit H1N1 Pandemie ebenfalls Impfung von Schwangeren, insbesondere im 2. und 3. Trimenon Impfung in der Schwangerschaft sicher Zahlreiche kontrollierte Studien, Reviews Schutzrate >50%* Impfung schützt auch Neugeborenes durch Übertragung der neutralisierenden Antikörper* *Zusammenfassung der Studien and pregnancy

16 Diagnostik bei Schwangeren mit Symptomen? In der Ausbruchssituation sowie nach gesichertem Kontakt kann bei Auftreten typischer Symptomatik auf Diagnostik verzichtet werden In Zeiten niedriger Inzidenz wird labordiagnostische Sicherung empfohlen Bei Klinikaufenthalt/geplantem Aufenthalt Diagnostik empfohlen Nosokomiale Infektionen, Kohortenisolierung

17 Diagnostik der Influenza Nachweis durch PCR (Virusnachweis) aus Rachen oder Nasenabstrich oder respiratorischem Sekret Nachweis gelingt in der ersten Woche der Erkrankung sicher Nicht geeignet für Verlaufskontrollen, kann lange positiv bleiben

18 Stellenwert von Influenza Schnelltesten Ein negativer Influenza Schnelltest schließt eine akute Influenzavirus Infektion nicht aus und darf nicht die alleinige Entscheidungsgrundlage für das Nicht Ansetzen oder Absetzen einer antiviralen Therapie sein Erkennung bei Auftreten neuer Varianten nicht gesichert In Studienbedingungen Sensitivität mit 50 80% angegeben, unter klinischen Bedingungen manchmal nur 20% erreicht

19 Influenza Schnellteste unterliegen der Ringversuchspflicht (RiLiBÄK) Unit use Reagenzien Unit use Reagenzien sind solche Reagenzien, die für Einzelbestimmungen portioniert und mit einer Untersuchung verbraucht sind. Influenza Schnellteste sind keine Unit Use Reagenzien Komplettes Labor erforderlich (QM, Ringversuche, Qualitätssicherung)

20 Influenza Serologie? Nicht für die Diagnostik der Influenza geeignet Antikörper steigen erst spät in der Erkrankung und nicht in allen Fällen an Bewertung wäre nur mit zwei Seren überhaupt möglich, immer retrospektiv IgA ist auch bei Blutspendern in bis zu 20% nachweisbar Mit Neutralisationstesten (Spezialdiagnostik) kann zurückliegende Infektion mit einem Virustyp nachgewiesen werden

21 Schwangere behandeln? CDC* empfiehlt Therapie mit Oseltamivir wegen der erhöhten Komplikationsrate bei Schwangeren und Säuglingen So schnell wie möglich (innerhalb von 24 48h), nicht auf Diagnose warten aber Diagnose sichern Sicherheitsdaten liegen in ausreichendem Maß vor Kinetikdaten für Kinder <2J publiziert # * # JID 2013;207: Kimberlin DW et al Oseltamivir pharmacokinetics, dosing, and resistance among children aged <2 years with influenza.

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24 Masern und Schwangerschaft Keine transplazentäre Übertragung Erhöhte Komplikationsrate bei Schwangeren Masernpneumonie mit erhöhter Letalität Schwangere sollten gegen Masern geimpft sein

25 Bestimmung der Masern Immunität Blick in den Impfpass: zweimal geimpft = geschützt Nicht geimpft/einmal geimpft: IgG Bestimmung bei Kontakt Positives IgG spricht für Schutz IgG Teste zu insensitiv, können nach Impfung negativ sein

26 STIKO Empfehlungen Fehlende Impfdokumentation Serologische Kontrollen zur Überprüfung des Impfschutzes sind nur in Ausnahmefällen angezeigt (z. B. Anti HBs bei Risikopersonen); zum Nachweis vorausgegangener Impfungen bei unklarem Impfstatus sind serologische Kontrollen im Allgemeinen nicht sinnvoll.

27 Masern Immunität Schutz wichtig für Nestschutz des Neugeborenen, bei fehlender Immunität kann Säugling in den ersten Lebensmonaten infiziert werden erhöhte Gefahr von Komplikationen und SSPE als Folgeerkrankung Impfung der Wöchnerin und aller Kontaktpersonen des Säuglings! (Cocooning)

28 Masern Labordiagnostik PCR aus Rachenabstrich/Urin Wenige Tage vor bis zu 10 Tage nach Erkrankungsbeginn Antikörper ab Tag 3 nachweisbar Prädiktiver Wert positiver IgM Teste hängt von der jeweiligen Epidemiologie ab Bei Reinfektionen kann IgM fehlen, IgG ist hoch

29 Masern Labordiagnostik PCR aus Rachenabstrich/Urin Wenige Tage vor bis zu 10 Tage nach Erkrankungsbeginn IgG Serokonversion (selbes Testsystem!!!), IgM Antikörper ab Tag 3 nachweisbar Prädiktiver Wert positiver IgM Teste hängt von der jeweiligen Epidemiologie ab Bei Reinfektionen kann IgM fehlen, IgG schon hoch sein

30 Röteln Keine gesicherten Rötelnfälle in Deutschland 2014 (eingeführte Meldepflicht) Meldungen von ca. 50 Fällen, keiner wurde im Referenzzentrum bestätigt

31 Effektivität der Röteln Impfung Hohe Serokonversionsraten von >95% schon nach 1 Impfung Feldstudien: % Impfeffektivität In den letzten untersuchten Ausbrüchen keine Erkrankungen bei Personen mit dokumentierter Impfung Herdenimmunität bei 83 85% Protektionsrate

32 Bestimmung der Rötelnimmunität

33 Warum wird Rötelntestung nicht mehr empfohlen? Testung diente nur der Erkennung von Frauen, die im Wochenbett geimpft werden sollen Blick in den Impfpass bei hoher Impfeffektivität ausreichend IgG Teste zu insensitiv für geimpfte Bevölkerung Über 50% der negativen sind mit anderen Testverfahren positiv

34 Warum kein Grenzwert mehr? Frühere Empfehlung von 15 IU oder 1:32 HHT war nicht evidenzbasiert. Teste variieren stark, keine einheitlichen Messwerte trotz IU Spezifität sehr gut Höhe der Antikörper macht keine Aussage über Qualität des Schutzes

35 Rötelndiagnostik Virusnachweis Rötelnvirus PCR Nachweis in Rachenabstrich/Speichel 1 Woche vor bis zu 2 Wochen nach Symptombeginn Sensitivität der PCR Teste kann variieren Fälle müssen immer durch PCR bestätigt werden IgM bei extrem niedriger Inzidenz nahezu immer falsch positiv

36 Impfpräventable Erkrankungen VZV Bestimmung der Immunität: Varizellen Anamnese äquivalent zu VZV IgG Bestimmung (wenn Eigenanamnese vorliegt!) IgG Bestimmung bei ungeimpften Schwangeren ohne Varizellenanamnese VZV IgG Teste vor allem nach Impfung häufig zu insensitiv Immunität kann auch bei negativen Werten vorliegen

37 Varicella Zoster Virus IgG negativ bei nicht oder einmal geimpfter: Expositionsprophylaxe, ggf. Impfung nicht immuner Kontaktpersonen IgG negativ und Kontakt in den ersten 24 SSW: VZIG so bald wie möglich, bis zu 1 Woche nach Kontakt möglich Varizellen kurz vor Geburt: Antivirale Therapie innerhalb von 24h nach Exanthembeginn, Baby erhält VZIG

38 Diagnose der VZV Infektion Klinisch bei typischem Bild Abstrich aus Bläschen: PCR Serologie? Antikörper erst ab 4. Tag nachweisbar cave! IgG kann dem nachweisbaren IgM vorausgehen IgM kein Beweis der Infektion (Kreuzreaktion mit anderen Herpesviren, Unspezifität)

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40 Nicht impfpräventable Erkrankungen Herpes simplex Alle Schwangeren sollten bezüglich Anamnese für genitalen Herpes bei sich oder Partnern befragt werden Ergibt sich der Hinweis auf eine genitale Herpesinfektion, sollte ggf. eine Serostatusbestimmung (HSV 1 und HSV 2) durchgeführt werden

41 Nicht impfpräventable Erkrankungen Herpes simplex Persönliche Empfehlung Alle Schwangeren sollten bezüglich Anamnese für Herpes befragt werden Hatte die Schwangere nie eine Herpesinfektion, kann Seronegativität vorliegen. Kein Nestschutz beim Neugeborenen. Expositionsprophylaxe in den ersten 2 Lebenswochen. Expositionsprophylaxe der Schwangeren, um Primärinfektion zu vermeiden

42 Nicht impfpräventable Erkrankungen Parvovirus B19 Serostatus bei Schwangeren mit Kontakt zu Kindern <6 Jahren und/oder immunsupprimierten Patienten bestimmen Serologie: IgM unzuverlässig, ggf. PCR Frühe Infektionsphase: falsch negative Serologie durch Immunkomplexe Späte Infektionsphase: IgM schon negativ PCR im Serum/Plasma lange positiv

43 Nicht impfpräventable Erkrankungen CMV Medcomic.com

44 Cytomegalovirus (CMV) Infektion Fetale Infektion durch transplazentare Übertragung Höchstes Risiko durch Erstinfektion (Primärinfektion), ca % Niedriges Risiko bei Reinfektion/Reaktivierung, ca. 1% Keine diagnostischen Möglichkeiten Postnatale Infektion durch Muttermilch

45 Konnatale CMV Infektion Häufigste intrauterin übertragene Infektion (ca. 0,5% aller Lebendgeburten infiziert), häufigste Ursache von angeborenen Langzeitschäden

46 Wie infiziert sich die Schwangere? Risiken für eine CMV Primärinfektion

47 Risiken für CMV Primärinfektion Hauptrisiko Kontakt zu Kindern <3 Jahren Ca. 30% aller Kinder werden postnatal mit der Muttermilch infiziert, Ausscheidung mit Urin und Speichel dauert Monate an Kontakt von Kindern untereinander : Speichelaustausch, Kontakt mit Urin (PEKIP) etc.

48 Hygieneberatung Empfehlung: CMV IgG Bestimmung in der Frühschwangerschaft Hygieneberatung bei Seronegativität Effektivität 50% Bei Kontakt mit Kindern <3 J. CMV IgG und IgM, um Primärinfektionen mit zu erfassen

49 Diagnose der CMV Primärinfektion Anlass: Screening; Fieberhafte Erkrankung, Transaminasenerhöhung; Ultraschall Auffälligkeiten CMV IgG und CMV IgM Bei positivem CMV IgM und positivem CMV IgG Zusatzdiagnostik 1. Avidität 2. GB2 Antikörper

50 Was tun, wenn Primärinfektion vorliegt? Idealfall: Serum aus Frühschwangerschaft liegt vor, Infektionszeitpunkt kann bestimmt werden Kein Vorserum: Versuch des Timings durch Bestimmung von GB Ak und Avidität, Anamnese, kurzfristiger Verlauf, evtl. PCR aus EDTA Vollblut Höchstes Risiko für fetale Schädigung bei Infektion in den ersten 14 SSW

51 Risiko für symptomatische CMV Infektion mit Folgeschäden Infektion im 1. Trimenon: ca. 20% Taubheit, Chorioretinitis, Entwicklungsverzögerung bis hin zu schweren neurologischen Defiziten Infektion im 2. Trimenon: ca. 6% Mildere Ausprägung, meist kein kompletter Hörverlust, einseitig, selten Augenbeteiligung Infektion im 3. Trimenon: <1% Keine schweren Schäden

52 Therapeutische Möglichkeiten bei CMV Infektion in der Frühschwangerschaft

53 Gabe von Hyperimmunglobulin zur Verhinderung der Übertragung Widersprüchliche Ergebnisse bisheriger Studien* Leichte Reduktion der Übertragung bei frühzeitiger Gabe Dosierung? Nigro 2005 und Revello 2014 gaben 100 U/kg, in anderen Studien 200 U/kg Bei Revello erhöhte Rate von Frühgeburten in der Verumgruppe Retrospektive Analyse von Frauen, die HIG bekommen hatten zeigt keine erhöhte Rate (Nigro) *Rev. Med. Virol. 2014; 24:

54 Antivirale Therapie Ganciclovir nicht möglich Aciclovir nicht wirksam gegen CMV Studien mit Valacyclovir* in der Schwangerschaft brachten keinen Nutzen *PLOS One May 2014 Volume 9 Issue 2 Maternal Valacyclovir and Infant Cytomegalovirus Acquisition: A Randomized Controlled Trial among HIV Infected Women Randomisierte Studie noch nicht komplett abgeschlossen

55 Derzeit keine Empfehlung für Therapie möglich (keine ausreichende Evidenz) Wenn Therapie von Pat. gewünscht wird, sollten die Limitationen der derzeitigen Datenlage erklärt werden Vom Hersteller von Cytotect wird die Dosierung von 200 IU/kg zweimal im Abstand von 2 Wochen empfohlen Antrag auf Kostenerstattung sowie Off lable use Aufklärung

56 Erweiterte Diagnostik zur Risikoabschätzung bei Infektionen im 1. und 2. Trimenon PCR im Fruchtwasser ab 21. SSW, mind. 6 8 Wo. nach vermeintlichem Infektionsbeginn Positive PCR beweist intrauterine Infektion In seltenen Fällen kann es noch später zur Übertragung kommen, PCR im Urin des Kindes nach Geburt empfohlen (wenn FW negativ)

57 Weiteres Vorgehen bei intrauteriner Infektion Ultraschall (evtl. kombiniert mit fetalem MRT* + ) Prädiktiv für Langzeitschäden sind vor allem ZNS Auffälligkeiten (Mikrozephalie, Ventrikulomegalie, Hippocampusdysplasie, kortikale Anomalien) Intrauterine Wachstumsretardierung alleine nicht mit höherer Rate an Langzeitschäden assoziiert Kombination aus Zeitpunkt der Infektion und Ultraschall lässt Risikoabschätzung zu, die für Beratung genutzt werden kann Infektion im 2. Trimenon und negativer US: Langzeitschäden (mild, keine Taubheit) 2 4% mit positivem US ca. 8% *Ultrasound Obstet Gynecol 2013; 41: , Lipitz et al. +Fetal Diagn Ther 2013;33: Benoist, Ville et al. (Brain MRI SSW)

58 Mittelwerte der bisher veröffentlichten Daten als Grundlage

59 Risikoabschätzung bei CMV Infektion im ersten Trimenon, Hui et al., 2015

60 Viruslast im Fruchtwasser Hohe Viruslast korreliert mit Zeitpunkt der Infektion, keine sichere Vorhersage einer symptomatischen Infektion Bei Viruslasten <1000 I.U./ml sind Schädigungen unwahrscheinlich

61 Zusatznutzen durch Diagnostik aus der Nabelschnur? Kein Zusatznutzen belegt Fruchtwasser ist ausreichend sensitiv Keine sichere Aussage möglich durch zusätzliche Bestimmung von Thrombozyten, ß2 Mikroglobulin und IgM

62 Diagnostik beim Kind PCR oder Kurzzeitkultur aus Speichel oder Urin in den ersten 2 Lebenswochen Ab 3. Lebenswoche kann schon postnatale Infektion vorliegen Bei nachgewiesener Infektion evtl. PCR aus EDTA Vollblut (bei Therapiewunsch) Hohe Viruslast kann Hinweis auf Folgeschäden (Hörverlust) geben

63 Therapie beim Kind? Bleibt umstritten Kimberlin et Al: Valganciclovir 6 Mo. vs. Ganciclovir i.v. 6 Wo. Behandelt wurden symptomatische Neugeborene Hörverlust und kognitive Entwicklung im Langzeitvergleich leicht verbessert

64 Erfahrungen und Ausblick Trotz Mitarbeit zahlreicher Kliniker nicht alle Fragen bedacht Überarbeitung mit zusätzlichen Fragestellungen und Einarbeitung neuer Erkenntnisse Überlegung Teile auf S3 Niveau anzuheben (CMV, VZV, Röteln) Neue Fragen an:

65 Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit freiburg.de/virologie