Eine prospektive Studie zur Erfassung von Komplikationen bei Follikelpunktionen im Rahmen der In-vitro Fertilisation bei unerfülltem Kinderwunsch

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1 Aus der Klinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe der Universität zu Lübeck Direktor: Prof. Dr. med. Klaus Diedrich Eine prospektive Studie zur Erfassung von Komplikationen bei Follikelpunktionen im Rahmen der In-vitro Fertilisation bei unerfülltem Kinderwunsch Inauguraldissertation zur Erlangung der Doktorwürde der Universität zu Lübeck -Aus der medizinischen Fakultät- Vorgelegt von Marlene Glawatz aus Köln Lübeck 2007

2 1. Berichterstatterin: Frau Priv.- Doz. Dr. med. Annika Ludwig 2. Berichterstatterin: Frau Priv. Doz. Dr. med. Cordula Stamme Tag der mündlichen Prüfung: Zum Druck genehmigt. Lübeck, den gez. Prof. Dr. med. Werner Solbach - Dekan der Medizinischen Fakultät - 2

3 Inhaltsverzeichnis Abkürzungsverzeichnis Seite 5 1. Einleitung Seite Grundlagen der In-vitro Ferilisation Seite Stimulationsbehandlung Seite Das ovarielle Überstimulationssyndrom Seite 7 als Komplikation der Stimulation 1.4 Follikelpunktion Seite In-vitro Ferilisation Seite Intracytoplasmatische Spermieninjektion Seite Embryotransfer Seite Lutealphasenunterstützung Seite Mögliche Komplikationen der Seite 10 transvaginalen Follikelpunktion 1.10 Aktuelle Datenlage zu Komlikationen im Seite 10 Rahmen der transvaginalen Follikelpunktion bei der IVF 1.11 Fragestellung Seite Material und Methoden Seite Ablauf der Studie Seite Einleitung Seite Spezielle Methodik Seite Statistik Seite Ergebnisse Seite Patientinnenkollektiv Seite Komplikationen Seite Narkose Seite Blutungen Seite Infektionen Seite 19 3

4 3.2.4 Organverletzungen Seite Stationäre Aufnahmen Seite Operationen innerhalb von Seite 19 2 Monaten nach der Punktion 3.3 Schmerzen Seite Diskussion Seite Komplikationen der Narkose Seite Blutungen Seite Infektionen Seite Organverletzungen Seite Stationäre Aufenthalte Seite Schmerzen Seite Schlussfolgerung Seite Zusammenfassung Seite Literaturverzeichnis Seite Anhang Seite Danksagungen Seite Lebenslauf Seite 42 4

5 Abkürzungsverzeichnis BMI Body Mass Index BSG Blutsenkungsgeschwindigkeit D.I.R. deutsches IVF-Register EK Erythrozytenkonzentrat EschG Embryonenschutzgesetz ET Embryotransfer E2 EUG FFP FSH GnRH Hb HCG HMG ICSI i.v. IVF LH OHSS Estradiol Extrauteringravidität fresh frozen plasma Follikel stimulierendes Hormon Gonadotropin Releasing Hormone Hämoglobin humanes Choriongonadotropin humanes Menopausen-Gonadotropin Intrazytoplasmatische Spermieninjektion intravenös In-vitro Ferilisation lutinisierendes Hormon ovarielles Überstimulationssyndrom OHSS III ovarielles Überstimulationssyndrom Grad 3 PDK Polkörperdiagnostik PN Pronukleus r-hcg rekombinantes humanes Choriongonadotropin s.c. subcutan TK Thrombozytenkonzentrat u-hcg urinäres humanes Choriongonadotropin WHO World Health Organization 5

6 1 Einleitung 1.1 Grundlagen zur In-vitro Fertilisation (IVF) Die In-Vitro Fertilisation (IVF) ist die Therapie der Wahl im Falle einer tubar bedingten Subfertilität. Sie wurde 1978 erstmalig erfolgreich durchgeführt, damals wurde das erste Kind nach einer Behandlung geboren (Edwards und Steptoe 1980). Die Indikationen für eine IVF umfassen heute neben der tubaren Sterilität u.a. die Endometriose und die idiopathische Sterilität. Im Falle einer androgenen Sterilität besteht die Möglichkeit einer intrazytoplasmatischen Spermieninjektion (ICSI), womit sogar bei Paaren mit einer extremen Oligoazooteratospermie Schwangerschaften erzielt werden können. 3-5% der in den Industrienationen geborenen Kinder werden mit Hilfe einer Kinderwunschbehandlung konzipiert, etwa 1% durch IVF oder ICSI. Dennoch handelt es sich bei der Kinderwunschbehandlung um eine von dem Paar gewünschte Therapie, die keine Lebensnotwendigkeit darstellt. Da die Kinderwunschbehandlung jedoch eine invasive Therapie beinhaltet, ist eine ausführliche Aufklärung über die möglichen therapieassoziierten Risiken und Komplikationen zwingend notwendig. Da die Paare sich um jeden Preis ein Kind wünschen, verdrängen diese meist, dass die Kinderwunschtherapie nicht frei von Risiken ist. Daher ist es besonders wichtig, die Paare ausführlich über die Risiken aufzuklären. Die IVF ist vom Ablauf her in mehrere Schritte unterteilt. Der Ablauf wird im Folgenden dargestellt. 1.2 Stimulationsbehandlung Es gibt verschiedene Arten von Stimulationsschemata. Das lange Protokoll ist das weltweit noch am meisten eingesetzte Stimulationsprotokoll (Feige et al. 2001). Dabei wird ein Gonadotroptin releasing hormone-agonist (GnRH-Agonist) einmalig als Depot-Präperat oder als tägliche subcutane (s.c.) oder intranasale Applikation gegeben. Der GnRH-Agonist besetzt die GnRH-Rezeptoren der Hypophyse. Zuerst bewirkt er eine massive Ausschüttung von lutinisierendem Hormon (LH) und Follikel stimulierendem Hormon (FSH), den sogenannten flare- 6

7 up Effekt. Dieser dauert ca. 7 Tage an. Danach tritt der gewünschte Effekt der Down-Regulation ein. Die so erzielte Suppression der Hypophysenfunktion verhindert eine vorzeitige Luteinisierung. Man beginnt mit der Gabe des GnRH- Agonisten meist zum Zeitpunkt der mittleren Lutealphase des Vorzyklus (ca. 20 Zyklustag). Wenn die hypophysäre Supression erfolgt ist (ca. 3 Zyklustag), gibt man zusätzlich Gonadotropine, meist humanes Menopausen-Gonadotropin (HMG) oder FSH. Neben dem langen Protokoll gibt es zahlreiche Varianten, die unter Einsatz von GnRH-Agonisten durchgeführt werden. Eine andere Möglichkeit der Stimulation ist die Verwendung von GnRH- Antagonisten. Dabei beginnt man mit der Gabe von Gonadotropinen ohne vorangegangene Down-Regulation meist am Tag 2 oder 3 des Zyklus. Ab dem 6. Stimulationstag oder ab einer definierten Follikelgröße von maximal 14 mm wird dann zusätzlich ein GnRH-Antagonist gegeben. Bei diesem kommt es anders als beim Agonisten direkt zu einer kompletten Blockade der GnRH-Rezeptoren, da die Antagonisten ohne intrinsische Wirkung an den Rezeptor binden (Ludwig 2005). Während der gesamten Stimulation erfolgt eine sonographische Überwachung der Ovarien und somit der heranreifenden Follikel. Hat ein Leitfollikel eine Größe von mindestens 17 bis18 mm erreicht, leitet man die abschließende Reifung der Eizellen ein, indem man entweder IE urinäres (u)-hcg oder 250 g rekombinantes (r)-hcg s.c. injiziert. 1.3 Das ovarielle Überstimulationssyndrom als Komplikation der Stimulation Aus der ovariellen Stimulation kann sich als Komplikation ein ovarielles Überstimulationssyndrom (OHSS) entwickeln. Die Inzidenz eines OHSS liegt bei 0.5-5% (Delvigne und Rozenberg 2002). Das OHSS ist eine iatrogene induzierte Erkrankung mit möglichem lebensbedrohlichem Verlauf. Es kommt zur Bildung von vasoaktiven Substanzen, welche eine Verschiebung der Flüssigkeit aus dem Intravasalraum in den sogenannten dritten Raum bewirken. So können sich Aszites, Ödeme, Pleura- und evt. Perikardergüsse bilden. Durch den Hämatokritanstieg auf Grund der Verschiebung der Intravasalflüssigkeit und durch die vasoaktiven Substanzen kommt es so zu einer Erhöhung des Thromboembolierisikos. Der genaue 7

8 Pathomechanismus ist noch weitgehend ungeklärt, aber die Gabe von HCG spielt eine wichtige Triggerrolle (Ludwig 2005). Das OHSS stellt durch das stark erhöhte Thromboserisiko eine vital bedrohliche Komplikation der Stimulationsbehandlung dar. Bei schweren Verläufen können andere Organmanifestationen wie z.b. ein hypovolämisches Nierenversagen oder Leberfunktionsstörungen auftreten. Es sind bereits Myokardinfarkte und Todesfälle durch ein OHSS beschrieben worden (Ludwig et al. 1999). Das OHSS ist von der WHO in drei Schweregrade eingeteilt worden. Schweregrad I umfasst eine Ovarienvergrößerung bis 12x12cm und abdominale Beschwerden. Ein OHSS I tritt bei vielen Patientinnen im Rahmen der Stimulationsbehandlung auf. Das OHSS II beinhaltet zusätzlich eine abdominale Aufblähung mit Übelkeit und Erbrechen. Das OHSS III ist definiert durch eine Ovarienvergrößerung von über 12x12 cm, Aszites und ggf. Pleura- oder Perikardergüsse und schwere Hämokonzentration oder Thromboembolie. Die Therapie eines schweren OHSS (OHSS III) besteht bei einem Hämatokrit über 40% aus einer Heparintherapie zur Thromboseprophylaxe und einer intravenösen Infusionstherapie. Diese kann dann nicht mehr unter ambulanten Bedingungen erfolgen. 1.4 Follikelpunktion 36 Stunden nach der Applikation von HCG erfolgt die Eizellentnahme durch die Follikelpunktion. Diese wird transvaginal und Ultraschall überwacht durchgeführt. Die Follikelpunktion kann entweder in Analgosedierung oder in Vollnarkose vorgenommen werden. Die Patientin wird in Steinschnittlage positioniert, die Scheide wird mit steriler Kochsalz-Lösung gewaschen. Auf die Gabe von desinfizierenden Lösungen wird verzichtet, da sich durch eine konsekutive Kontaminierung der Nadelspitze diese auf die Eizellen übertragen und damit die Eizellqualität negativ beeinträchtigen würden. Danach wird eine Hochfrequenz-Ultraschallsonde (5-7,5 MHz) mit einer daran fixierten Nadel eingeführt. Wenn man das Ovar mit seinen Follikeln dargestellt hat, wird die Nadel direkt in einen der Follikel vorgeschoben und der Follikelinhalt wird abgesaugt. Die anderen Follikel werden in gleicher Weise aspiriert, ohne dass die Nadel den Bauchraum verlässt. Das kontralaterale Ovar wird ebenso behandelt. 8

9 1.5 In-vitro Fertilisation Anschließend wird eine In-Vitro-Kultur angelegt. Bei der konventionellen IVF werden 3 bis 4 Eizellen mit Spermien in einem Reagenzglas zusammengebracht. Die Spermien sind in den meisten Fällen durch eine Swim-up Präparation suspensiert worden. Diese enthält etwa Spermien. Dann wird die In-Vitro- Kultur über Nacht bei 37 C in Feuchtatmosphäre inkubiert. Am nächsten Morgen werden die Eizellen von den Granulosazellen befreit und anhand der Vorkerne verifiziert. Physiologisch sind als Befruchtungsvorzeichen zwei Vorkerne zu erkennen. Nach ca Stunden kann ein Vorkernscoring zur Selektion der Eizellen mit den optimalen Entwicklungsmöglichkeiten durchgeführt werden (Scott und Smith 1998). Bis zu 3 Eizellen im Vorkernstadium können nach den Möglichkeiten des deutschen Embryonenschutzgesetztes (EschG) weiter kultiviert werden. Falls erwünscht und vorhanden, können überzählige Eizellen im Vorkernstadium kryokonserviert werden Intracytoplasmatische Spermieninjektion Bei einer Intracytoplasmatische Spermieninjektion (ICSI) finden sich dieselben Schritte bis zur Eizellentnahme wie bei der IVF. Jedoch werden die Eizellen nach der Punktion mit Hyaluronidase inkubiert und nicht sofort mit den Spermien inkubiert. Die Hyaluronidase bewirkt die Befreiung der Eizelle von den Granulosazellen. Nachdem die noch verbliebenen Granulosazellen mechanisch entfernt worden sind und die Eizelle frei von Granulosazellen ist, wird mit Hilfe eines Mikromanipulators und einer Mikro-Injektionspipette je ein Spermium in eine Eizelle injiziert. Das weitere Vorgehen entspricht dem der IVF. 1.7 Embryotransfer Der Embryotransfer erfolgt etwa 44 bis 48 Stunden nach der Follikelpunktion mittels transcervikaler Katheterisierung. Vor dem Transfer werden die Embryonen nochmals beurteilt, diesmal hinsichtlich der Anzahl der Blastomeren und des morphologischen Gesamtbildes. 1.8 Lutealphasenunterstützung Die anschließende Lutealphasenunterstützung erfolgt mit Progesteron durch vaginale Gabe, eventuell in Kombination mit HCG. 9

10 1.9 Mögliche Komplikationen der transvaginalen Follikelpunktion Die transvaginale, ultraschallgesteuerte Follikelpunktion hat sich mittlerweile sowohl gegenüber dem laparoskopischem Zugang als auch gegenüber dem transvesikalen oder transurethralem Zugang für die Eizellentnahme im Rahmen der IVF durchgesetzt (Feige et al. 2001), da sie sehr einfach und komplikationsarm durchzuführen ist. Sie stellt aber trotz des einfacheren Vorgehens einen invasiven Eingriff da. Die normalerweise gesunden und jungen Frauen, welche sich einer invasiven Kinderwunschtherapie unterziehen, müssen somit über die möglichen Risiken des nicht lebensbedrohlichen Eingriffes aufgeklärt werden. Komplikationen können auftreten im Rahmen der Narkose oder der Analgosedierung. Zu den möglichen Komplikationen der Punktion selbst zählen zum einen vaginale oder intraabdominale Blutungen, zum anderen Verletzungen von Organen wie Ureter, Blase, Darm oder Beckengefäßen. Auch ist eine Infektion möglich, da durch die transvaginale Punktion Keime aus dem vaginalen Milleu oder des Darmes intraperitoneal verschleppt werden können. Zudem besteht die Möglichkeit, dass es zur Ruptur einer Zyste oder einer Adnextorsion kommen kann. Sehr selten sind Ereignisse wie eine Osteomyelitis im Rahmen einer systemischen Disseminierung von infektiösem Material (Almong et al. 2000) oder neurologische Komplikationen (van Eenige et al. 1997), welche durch ein Hämatom oberhalb des Plexus lumbosacralis hervorgerufen wurden Aktuelle Datenlage zu Komplikationen im Rahmen der transvaginalen Follikelpunktion bei der IVF Es wurde bisher nur eine prospektive Studie zu operativen Komplikationen der Follikelpunktion durchgeführt (Bennett et al. 1993). Dies ist vor dem Hintergrund, dass der Eingriff bereits viele Millionen Male weltweit durchgeführt wurde eine erstaunliche Beobachtung. Alleine in Deutschland erfolgen jährlich bis zu Follikelpunktionen (Deutsches IVF-Register 2006). Die meisten Studien über IVF befassen sich indessen mit dem Ergebnis der künstlichen Befruchtung. Bei Bennett et al. ist jedoch nicht angegeben, wie lange die Nachbeobachtung erfolgte und wie die Daten insgesamt erhoben wurden. Besonders für die Infektionsgefahr ist die Dauer der Erfassung wichtig zu wissen, da Infektionen oft erst Wochen nach dem Eingriff symptomatisch werden. Die Studie von Bennett et 10

11 al. fand an zwei Zentren mit insgesamt 2670 Follikelpunktionen über einen Zeitraum von über 4 Jahren statt. Die häufigste Komplikation war eine vaginale Blutung mit 8,4%, wobei es nur bei 0,8% der Patientinnen zu einer stärkeren Blutung kam. Bei 0,7% der Patientinnen kam es zu einer Infektion. Einmal wurde ein Iliakalgefäß bei der Punktion verletzt. Alle anderen Studien über Komplikationen bei Follikelpunktionen sind retrospektiv durchgeführt worden (Berg und Lunqvist 1992, Dicker et al. 1993, Tureck et al. 1993, Ashkenazi et al. 1994, Roest et al. 1996, Govaerts et al. 1998). Es gibt auch einige Fallberichte über Blutungen oder Organverletzungen nach Follikelpunktionen. Daraus wird dann gelegentlich eine Inzidenz errechnet auf die Gesamtzahl der an diesem Zentrum durchgeführten Follikelpunktionen. Insgesamt schwanken die Inzidenzen in den verschiedenen Publikationen, vor allem in den retrospektiven Studien. So wird die Inzidenz für einen Tuboovarialabszess von 0,2% (Varras et al. 2003) bis zu 2,2% (Matsunaga, et al. 2003) angegeben. Auch die Angaben für die Blutungshäufigkeit schwanken von 0,1% (Dicker et al. 1993) bis 8,6% (Bennett et al. 1993). Zu Komplikationen durch Narkose oder Sedierung gibt es keine Literatur. Auch gibt es keine Studien über Schmerzen, welche durch eine Follikelpunktion entstehen können. Aufgrund dieser unbefriedigenden Datenlage haben wir eine prospektive Studie über Komplikationen bei Follikelpunktionen durchgeführt. Ziel war es, eine valide Datenlage zu schaffen, um Kinderwunschpatienten Evidenz-basiert über die Risiken der Punktion beraten zu können Fragestellung Ziel dieser Studie war es, eine prospektive Datenbasis für die Beratung von Patientinnen im Rahmen der IVF im Hinblick auf mögliche Komplikationen zu schaffen. erstmalig Daten zum Empfinden von Schmerzen im Rahmen der Follikelpunktion zu erheben, die ebenso bei der Beratung der Patientinnen hilfreich sein würden. 11

12 2. Material und Methoden 2.1 Ablauf der Studie: Einleitung Um die Patientin besser über die Risiken der transvaginalen Follikelpunktion beraten zu können, wurde eine prospektive, bizentrische Studie durchgeführt. Um eine ausreichende Grundlage für die statistische Auswertung zu erhalten, wird ein Patientinnenkollektiv von über Follikelpunktionen bestimmt, da vor dem Hintergrund schon veröffentlichter Studien mit mindestens einer Punktionskomplikation pro Tausend gerechnet werden konnte Spezielle Methodik: Es wurden im Zeitraum vom bis zum alle Follikelpunktionen an der Klinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe des Universitätsklinikums Schleswig-Holstein, Campus Lübeck und am ENDOKRINOLOGIKUM HAMBURG prospektiv eingeschlossen. Mittels eines Erfassungsbogens (s. Anhang) wurden Blutungen und Narkosezwischenfälle direkt nach der Punktion erfasst. Bei vaginalen Blutungen wurde nochmals unterschieden, ob eine Kompression ausreichte oder eine Naht notwendig war. Die Patientinnen wurden 2 Stunden nach der Punktion über ihre Schmerzen befragt. Die Stärke der Schmerzen sollte von der Patientin selbst subjektiv auf einer Skala von 1 bis 5 angegeben werden. 1 bedeutete keine Schmerzen, 5 sehr starke Schmerzen. Vor dem Embryotransfer wurden die Patientinnen nochmals über ihre Schmerzen befragt. Zwei bis drei Monate nach der Punktion wurden die Patientinnendaten und Daten zu möglichen Komplikationen erhoben. In der Klinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe des Universitätsklinikums Schleswig-Holstein, Campus Lübeck standen zur Datenerhebung die Akten der gynäkologischen Poliklinik und die stationären Akten zur Verfügung. Im ENDOKRINOLOGIKUM HAMBURG wurden die Daten über die Programme Medistar (Praxiscomputer GmbH, Hannover) und RecDate (Serono Pharma GmbH, Unterschleißheim) gesammelt. Dort existieren nur elektronische Patientenakten. Allgemeinen Angaben wie Größe, Gewicht und die Ursachen des unerfüllten Kinderwunsches wurden ebenso wie der Ausgang des Zyklus (Eintritt einer Schwangerschaft, Mehrlingsschwangerschaft, Abort) aus den vorhandenen Akten übernommen. 12

13 Eine klinische Schwangerschaft wurde definiert als der sonographische Nachweis einer Schwangerschaft mit positiver Herzaktion. Alle Aborte, die sich vor einer positiven Herzaktion ereigneten, blieben unberücksichtigt. Durch die ICSI- bzw. IVF-Protokolle waren die Werte über die gewonnen Eizellen und die transferierten Embryonen bekannt. Der Estradiol-Wert bei Ovulationsinduktion durch hcg wurde nur in der Klinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe des Universitätsklinikums Schleswig-Holstein, Campus Lübeck bei jeder Patientin erhoben. Alle Patientinnen wurden bei Wiedervorstellung nach der Punktion standardisiert befragt, ob sie Beschwerden bzw. Komplikationen erlitten hatten. Dies wurde in der Patientenakte dokumentiert. Wenn eine Patientin sich nach dem Embryotransfer nicht wieder in der Sprechstunde vorstellte oder keine genauen Angaben über ihr Befinden nach der Punktion aus der Akte ersichtlich waren, wurde diese Patientin telefonisch kontaktiert und nach möglichen Komplikationen, stationären Aufenthalten und unklarem Fieber befragt. Alle Patientinnen, die im Beobachtungszeitraum an den beiden Zentren eine Follikelpunktion erhielten und für die aber kein Erfassungsbogen vorlag, konnten nicht in die prospektive Studie eingeschlossen werden. Ihre Daten wurden retrospektiv ausgewertet und Angaben zu Komplikationen über die Patientenakte und Telefonate gewonnen. Im Ergebnisteil sind die Daten der Patientinnen, die im Studienzeitraum aufgrund eines fehlenden Erfassungsbogens nicht in die prospektive Studie eingeschlossen wurden, als retrospektive Datenerhebung aufgeführt. Die Kalkulation der Risiken wurde ausschließlich anhand der prospektiv ausgewerteten Daten erhoben. 13

14 2.1.3 Statistik Da es sich um einarmige prospektive Datenerhebung handelte führten wir größtenteils lediglich eine deskriptive Auswertung durch. Die statistische Auswertung erfolgte mit dem Programm SPSS Version Der Vergleich der Schmerzintensität von verschiedenen Patientengruppen erfolgte mit Hilfe des t-tests für unverbundene Stichproben. Eine Beratung zur Auswertung erfolgte durch Herrn Priv. Doz. Dr. med. Alexander Katalinic, Institut für Krebsepidemiologie e.v. 14

15 3. Ergebnisse 3.1 Patientinnenkollektiv: Im Studienzeitraum von 18 Monaten wurden insgesamt 1166 Follikelpunktionen durchgeführt. Von diesen wurden 1058 (90,7%) prospektiv erfasst. Davon stammen 340 Punktionsdaten aus der Klinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe des Universitätsklinikums Schleswig-Holstein, Campus Lübeck und 718 aus dem ENDOKRINOLOGIKUM HAMBURG. 108 Follikelpunktionen (9,3%) konnten nicht in die prospektive Studie eingeschlossen werden, da der Erfassungsbogen nicht vorlag. Die Daten dieser Punktionen wurden retrospektiv erhoben. Tabelle 1 zeigt die Charakteristika der Patientinnen, Tabelle 2 die Charakteristika der Follikelpunktionszyklen. Die Patientinnen, die prospektiv in die Studie eingeschlossen werden konnten, unterschieden sich nicht deutlich hinsichtlich der Charakteristika und Follikelpunktionszyklen von der retrospektiv erfassten. Allerdings gab es in der Gruppe der prospektiv erfassten Patientinnen deutlich mehr Narkosen. Aber ein Vergleich der beiden Gruppen hat begrenzte Aussagekraft, da sich die beiden Gruppen in der Anzahl zu deutlich unterscheiden. Im weiteren Teil soll nur auf die Komplikationen der prospektiv erfassten Gruppe eingegangen werden. Nur im Komplikationsfall wird die retrospektive Gruppe zur zusätzlichen Information mit herangezogen, da auch dort eine Untersuchung der Komplikationsrate erfolgen konnte. 15

16 Tabelle 1: Charakteristika der Patientinnenkollektive Prospektive Datenerhebung Anzahl der Punktionen Retrospektive Datenerhebung Alter bei Punktion (Jahre) ± ± 4.81 BMI (kg/m 2 ) ± ± 3.53 Primäre Sterilität 60.9 % (643/1055) 57.7% (60/104) Sekundäre Sterilität 39.1% (412/1055) 42.3% (44/104) Sterilitätsursache (Hauptursache) Andrologisch 71.4% (752/1053) 75.0% (78/104) Tubar 18.7% (197/1053) 13.5% (14/104) Endometriose 2.5% (27/1053) 4.8 % (5/104) Endokrin 2.8% (29/1053) 2.9% (3/104) Idiopathisch 4.4% (46/1053) 3.8% (4/104) Indikation zur PKD 0.2% (2/1053) 0 Sterilitätsursache (genauere Einteilung) Rein Andrologisch 57% (66/1053) 69.2% (72/104) Rein Tubar 9.0% (95/1053) 7.7% (8/104) Nur Endometriose 1.5% (16/1053) 0 Nur Endokrin 1.0 % (11/1053) 2.9% (3/104) Idiopathisch 4.4% (46/1053) 3.8% (4/104) Andrologisch + Tubar 12.4% (131/1053) 9.6% (10/104) Andrologisch+ Endometriose 4.7% (49/1053) 4.8% (5/104) Andrologisch + Endokirn 6.8% (72/1053) 1.0% (1/104) Tubar + Endometriose 2.5% (26/1053) 1.0% (1/104) Tubar + Endokrin 0.5% (5/1053) 0 PKD 0.2% (2/1053) 0 Voroperationen 56.1% (591/1053) 51.9% (54/104) Diagnostische Laparaskopie 14.6% (154/1053) 14.4% (15/104) Operative Laparaskopie 26.1% (275/1053) 22.1% (23/104) Laparatomie 5.8% (61/1053) 8.7% (9/104) Laparatomie + Laparaskopie 9.6% (101/1053) 6.7% (7/104) Anzahl der Voroperationen ± ± 0.93 BMI: Body Mass Index, PKD : Polkörperdiagnostik 1 Mittelwerte ± Standardabweichung 16

17 Tabelle 2: Charakteristika der Follikelpunktionszyklen Prospektive Datenerhebung Retrospektive Datenerhebung Ordnungszahl des Zyklus ± ± 1.68 Narkose Punktion mit Narkose 94.9% (1004/1058) 75.0% (101/108) Punktion ohne Narkose 5.1% (54/1058) 25.0% (27/108) IVF 23.1% (244/1058) 12.0% (13/108) ICSI 76.9% (814/1058) 88.0% (95/108) Outcome des Zyklus Eizellzahl ± ± PN-Anzahl 1; ± ± 2.82 Kryokonservierte 2PN 1; ± ± 3.18 Anzahl transferierter Embryonen ± ± 0.84 E2 bei Auslösung 1; ± ± Klinische Schwangerschaftsrate 21.4% (221/1033) 20.4% (20/98) Zwillingsrate 20.4% (43/221) 10.0% (2/20) Drillingsrate 0.9% (2/221) 0 Abortrate 14.0% (31/221) 20.0% (4/20) EUG-Rate 4 6.8% (15/221) 10.0% (2/20) fortlaufende Schwangerschaftsrate 16.9% (175/1033) 14.3% (14/98) 1 Mittelwerte ± Standartabweichung 2 PN: Pronukleus, 3 E2: Estradiol-Spiegel, Der Estradiolwert bei Auslösung lag nur für die in Lübeck behandelten Patientinnen vor. 4 EUG: Extrauteringravidität 17

18 3.2 Komplikationen Die Komplikationen nach der Punktion sind in Tabelle 3 und 4 zusammengefasst. Tabelle 3: Prospektiv erfasste Komplikationen der Follikelpunktion Prospektive Datenerhebung Narkosekomplikation 0 Blutung 2.8% (29/1049) Kompression 2.8% (29/1049) Tamponade 0.1% (1/1049) Naht Narkose 94.9% (1004/1058) der Patientinnen wählten eine Narkose für den Eingriff. Die Narkose der Follikelpunktion verlief bei allen Patientinnen komplikationslos Blutungen Bei 29 Punktionen (2,8%) trat eine Blutung auf (Tabelle 3). In diesen Fällen wurde eine über eine Minute durchgeführte Kompression notwendig. Bei einer Patientin (0,1%) wurde eine Tamponade eingelegt, um die Blutung zu stillen. Diese Patientin war nach der Punktion kollabiert, erholte sich aber rasch und konnte wenig später entlassen werden. Sie suchte in der Nacht die Notaufnahme wegen Unterbauchschmerzen auf. Dort wurde im Ultraschall keine freie Flüssigkeit festgestellt, so dass eine starke intraabdominale Blutung ausgeschlossen werden konnte. Sie erhielt 500 mg Ibuprofen oral (Imbun 500mg Filmtabletten, Merckle, Blaubeuren) und konnte ohne stationäre Aufnahme entlassen werden. Bei der Patientin konnte zeitgerecht zwei Tage nach der Follikelpunktion bei Beschwerdefreiheit der Embryotransfer durchgeführt werden. Es war in keinem Fall nötig, eine Naht anzulegen, um eine Blutung zu stillen (s. Tabelle 3). Eine Patientin, deren Daten nur retrospektiv erfasst werden konnten, wurde nach der Punktion aufgrund eines Kreislaufkollaps stationär überwacht. Ihr Hämoglobin-Spiegel fiel von 11,7 g/dl auf 9,3 g/dl ab, eine Blutung konnte jedoch nicht diagnostiziert werden. 18

19 3.2.3 Infektionen Bei keiner Patientin kam es durch die Punktion zu einer Infektion. Bei einer Patientin trat nach der Punktion ein unklares Fieber auf. Dieses wurde aber weder antibiotisch noch stationär behandelt. Es gab leider keine Angaben darüber wie lange das Fieber insgesamt bestand und wie hoch die maximale Temperatur war. Aufgrund des langen Nachbeobachtungszeitraums von 2 Monaten ist es extrem unwahrscheinlich, dass eine aufgetretene Infektion nicht erfasst worden wäre Organverletzungen Nur bei einer Patientin kam es zu einer Organverletzung während der Punktion (Tabelle 4). Bei dieser Patientin wurde der Ureter durch die Punktion verletzt. Daraufhin wurde dieser von Urologen transurethral geschient. Es wurde von keinen bleibenden Schäden berichtet Stationäre Aufnahmen Innerhalb von 2 Monaten nach der Punktion erfolgte in 8,1% der Fälle (84 Patientinnen) eine stationäre Aufnahme. Die häufigste Ursache (57,1%) waren Komplikationen in der Frühschwangerschaft, das OHSS III folgte mit 20,2%. 7 Patientinnen mussten wegen starken Schmerzen, die nicht auf ein OHSS III zurückzuführen waren, aufgenommen werden. Nur eine Patientin wurde aufgrund einer Komplikation stationär aufgenommen. Hierbei handelte es sich um die Patientin mit der Ureterverletzung Operationen innerhalb von 2 Monaten nach der Punktion Insgesamt wurden 11 gynäkologischen Auffälligkeiten nach der Punktion operativ behandelt. Diese Auffälligkeiten sind aber nicht im Zusammenhang mit der Punktion zu sehen. Die Indikationen waren dreimal eine Zervikalstenose, in zwei Fällen wurde eine Myomenukleation vorgenommen, 2 mal wurden eine Ovarialzyste und 2 mal eine Saktosalpinx operiert. In zwei Fällen bestand der Verdacht auf eine Uterusfehlbildung. Bei diesen operativen Eingriffen handelte es sich somit nicht um Komplikationen der Punktion. Die Operationsindikation ist in diesen Fällen jedoch durch den unerfüllten Kinderwunsch bedingt. Nur bei der Patientin mit der Ureterverletzung war die Operation eine Folge der Follikelpunktion. 19

20 Tabelle 4: Komplikationen und stationäre Aufenthalte innerhalb von 2 Monaten nach der Punktion Prospektive Datenerhebung Komplikationen nach Punktion Starke Schmerzen durch die Punktion 0.7% (7/1035) Organverletzung 0.1% (1/1035) Infektionen Unklares Fieber 0.1% (1/1035) Operation als Komplikationsfolge 0.1% (1/1035) Retrospektive Datenerhebung OHSS III 2.7% (28/1038) 5.4% (5/93) Stationäre Aufnahme 8.1% (84/1035) 15.1% (14/93) Ursache für stationäre Aufnahme OHSS III 20.2% (17/84) 1.1% (3/93) Komplikation durch Punktion 1.2% (1/84) Schmerzen * 8.3% (7/84) Komplikation der Frühschwangerschaft 57.1% (48/84) Operation unabhängig von Punktion 13.1% (11/84) * Patientinnen mit OHSS III ausgeschlossen 20

21 3.3 Schmerzen Die anhand der Schmerzskala erhobenen Angaben zu den Schmerzen ergab, dass die meisten Patientinnen nach der Follikelpunktion subjektiv keine oder nur geringe Schmerzen hatten (Tabelle 5, Abbildung 1). Tabelle 5: Schmerzen durch die Follikelpunktion erfasst auf einer Skala von 1-5 (1: kein Schmerz, 5: sehr starke Schmerzen) (Angabe als Mittelwert ± Standardabweichung) Prospektive Datenerhebung Schmerzangabe zwei Stunden nach Follikelpunktion 1.85 ± 0.82 vor dem Embryotransfer 1.48 ± 0.72 Abbildung 1 : Schmerzangaben der Patientinnen in prozentualer Verteilung (1: keine Schmerzen, 5: sehr starke Schmerzen) 60% 40% 20% 0% Schmerzangabe Schmerzen 2 Stunden nach Follikelpunktion Schmerzen vor Embryotransfer Zwei Stunden nach der Punktion gaben 16,2% noch mittlere und 2,7% noch starke Schmerzen an. Nur 0,4% litten unter sehr starken Schmerzen. Die meisten Patientinnen verspürten am Tag des Embryotransfers keine oder geringe Schmerzen. 7,6% litten noch nach zwei Tagen an mittleren Schmerzen, 1,5% an starken Schmerzen. 0,2% verspürten noch sehr starke Schmerzen (Abbildung 1). 21

22 Insgesamt wurden, wie oben erwähnt, 7 Patientinnen stationär wegen Unterbauchbeschwerden aufgenommen (ohne OHSS III). Nur eine dieser Patientinnen gab am Tag der Follikelpunktion an, sehr starke Schmerzen zu verspüren. Diese Patientin hatte interessanterweise zwei Tage später am Tag des Embryotransfers keine bis geringe Schmerzen angegeben. Abbildung 2: Schmerzangabe 2 Stunden nach der Follikelpunktion in Abhängigkeit von der Eizellzahl 2,1 Schmerzangabe 2 1,9 1,8 1,7 1,6 p =0.003 p = , >10 Anzahl der entnommenen Eizellen Die Stärke der Schmerzen nach Follikelpunktion war abhängig von der Zahl der entnommenen Eizellen. Patientinnen mit 0-5 Eizellen hatten signifikant weniger Schmerzen als die mit 6-10 Eizellen (p=0,003). Diese wiederum hatten signifikant weniger Schmerzen als die mit mehr als 10 Eizellen (p=0,029) (Abbildung 2). Die statistische Auswertung der Schmerzangaben der Patientinnen ergab außerdem, dass es am Punktionstag keinen signifikanten Unterschied im Schmerzniveau gab zwischen den Patientinnen mit und ohne Narkose. Das Signifikanzniveau p lag bei 0,07. Am Tag des Embryotransfers zeigte sich dagegen ein signifikanter Unterschied bei den Patientinnen mit und denen ohne Narkose (p=0,04). Die Patientinnen ohne Narkose hatten weniger Schmerzen. Dies erklärt sich dadurch, dass die Patientinnen ohne Narkose signifikant weniger Eizellen hatten, als diejenigen, denen man zu einer Narkose geraten hatte. Bei den Patientinnen ohne Narkose wurden im Mittel 6,741 Eizellen entnommen, bei denen mit 22

23 Narkose im Mittel 8,855 Eizellen (p= 0,0023). Ferner werden sich natürlich eher solche Patientinnen für einen Eingriff ohne Vollnarkose entscheiden, die ohnehin weniger schmerzempfindlich sind. Von einer Präselektion der Daten ist also auszugehen. 23

24 4. Diskussion Es konnte durch die prospektive Erfassung von 1058 Follikelpunktionen gezeigt werden, dass die Follikelpunktion ein sicheres Verfahren darstellt und von den meisten Patientinnen ohne große Schmerzen toleriert wird. Aber die Follikelpunktion kann auch mit starken Schmerzen und Risiken verbunden sein. Die Studie ist somit eine der größten prospektiven Studien zu den Komplikationen der Kinderwunschbehandlung. Über 90% der an den beiden Zentren im Beobachtungszeitraum durchgeführten Follikelpunktionen konnten prospektiv in die Studie eingeschlossen werden. Die Patientinnen, die nicht prospektiv eingeschlossen werden konnten, unterschieden sich jedoch nicht von den Studienpatientinnen hinsichtlich der Basisparameter und der Zykluscharakteristika Komplikationen der Narkose In unserem Patientinnenkollektiv traten keine Narkosezwischenfälle auf. Es gibt nur sehr wenige Daten in der Literatur über Sedierung und Narkose und deren Komplikationen. Sowohl in der in der Klinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe der Universität Schleswig-Holstein, Campus Lübeck als auch im ENDOKRINOLOGIKUM HAMBURG wurden die Narkosen durch einen Anästhesisten vorgenommen. Auch fand in beiden Zentren eine ambulante Überwachung der Patientinnen über 2 Stunden nach der Follikelpunktion und nach dem Enbryotransfer statt. Beide Einrichtungen verfügen über die Möglichkeit von Sauerstoffgabe, Reanimationsmöglichkeiten und Defibrillatoren. Es gibt in der Literatur einen Fallbericht über einen Narkosezwischenfall nach einer Follikelpunktion (Ayestaran et al. 1999). Die Patientin hatte in ihrer Vorgeschichte eine Herzerkrankung mit einem AV-Block und einem milden Mitralklappenprolaps. Sie benötigte dafür aber keine Therapie. Es wurde eine Anästhesie im Parazervicalblock mit Mepivacain vorgenommen. Kurz nach Verlassen des Krankenhauses trat eine Bradykardie mit Schlägen pro Minute auf und Dyspnoe mit Bradypnoe. Es wurde eine sofortige Reanimation vorgenommen und es musste ein Herzschrittmacher eingesetzt werden. Da eine Narkose für eine Follikelpunktion meist an jungen und gesunden Frauen vorgenommen wird, scheint es für diesbezügliche Zwischenfälle nur ein geringes 24

25 Risiko zu geben. In einer Studie über die Sicherheitsvorkehrungen von IVF- Zentren in Großbritannien hat sich allerdings gezeigt, dass viele Zentren nicht über ausreichende Sicherheitsvorkehrungen verfügen (Yasmin et al. 2004). Diese Befragung wurde an 67 britischen IVF-Zentren vorgenommen und ergab, dass nur 77% der Zentren in einem Krankenhaus mit Reanimationsmöglichkeiten erfolgten. 23% der Einrichtungen erfolgten in Kliniken ohne Reanimationsmöglichkeiten. Auch zeigte sich, dass nur in 44,4% der Zentren die Narkose durch einen Anästhesisten durchgeführt wurde. In 47,4% erfolgte die Narkose durch den reproduktionsmedizinischen Arzt. In 8,2% wurde sie von einer Krankenschwester durchgeführt. In Deutschland ist dies durch die arztrechtlichen Vorgaben definitiv anders geregelt. 4.2 Blutungen In der Literatur gibt es nur eine prospektive Studie zur Komplikationen bei Follikelpunktionen selbst (Bennett et al. 1992). Dort traten vaginale Blutungen mit einer Häufigkeit von 8,6% auf. Es war nur einmal nötig, eine Naht zu legen, und in 1% der Fälle musste eine Kompression durchgeführt werden. Zudem trat zweimal ein Hämatoperitoneum auf, welches einmal eine operative Revision erforderte. In unserer Studie waren eine Naht oder eine operative Revision nicht nötig. Eine Kompression wurde in unserer Studie in 2,8% der Fälle durchgeführt. Es kam in keinem Fall zu einer intraabdominellen Blutung. Auch kam es bei Bennett et al. einmal zu einer Punktion eines Iliakalgefäßes, die konservativ behandelt wurde. Alle anderen Studien zu Blutungen nach Follikelpunktion wurden retrospektiv erhoben. In der Studie mit dem größten Patientinnenkollektiv mit über Punktionen kam es in 0,5% (37 Patientinnen) der Fälle zu einer Blutung (Berg und Lunqvist 1992). Wobei dort 35 der Patientinnen eine vaginale Blutung aufwiesen. Bei 2 Patientinnen wurde die Vena ovarica punktiert, diese Blutungen wurden anschließend per Laparotomie gestillt. Insgesamt ist diese Studie aber trotz ihres Umfangs wenig aussagekräftig, da einige Follikelpunktionen zu Beginn der Studie noch per Laparoskopie durchgeführt wurden. Aus der Auswertung geht nicht hervor, welche der Punktionen per Ultraschall und welche per Laparoskopie erfolgten. Zudem war es nur eine Befragung von 12 IVF-Zentren, und es wurde 25

26 nicht klar definiert, was als eine vaginale Blutung galt. Bei den anderen Studien über Blutungen bei Follikelpunktionen wurden Inzidenzen für eine starke intraabdominelle Blutung zwischen 0,08 und 0,3% angegeben (Dicker at al 1993, Tureck et al. 1993, Govaerts et al. 1998). Insgesamt kann man also von einer Blutungswahrscheinlichkeit bei bis zu 1% der Patientinnen ausgehen (Tabelle 7). Auch existieren einige Fallberichte zu starken Blutungen nach Follikelpunktionen (Tabelle 6). Dort wurde die Blutung immer per Laparotomie gestillt. In zwei von drei Fallberichten ist bei den Patientinnen eine gestörte Blutgerinnung nachgewiesen worden (Battaglia et al. 2000, El-Shawarby 2004). Bei Battaglia et al. wurde die Blutung nach 3 Stunden nach der Follikelpunktion symptomatisch, bei Azem et al. waren es 10 Stunden (Azem et al. 2000) und bei El-Shawarby et al. traten nach 28 Stunden Kreislaufsymptome auf. Die Patientin im Fallbericht von El-Shawarby et al. wurde wegen ihrer essentiellen Thrombozytämie während der Stimulation mit niedermolekularem Heparin therapiert, nicht aber am Punktionstag. Tabelle 6: Fallberichte zu Blutungen nach Follikelpunktionen Autor Diagnose Therapie Azem et al. (2000) Battaglia et al. (2000) El Shawarby et al. (2004) retroperitoneales Hämatom aus Sakralvene, Hb 9,3g/dl Hämatoperitoneum (Hb 8,2 g/dl) post operative Feststellung von Faktor XI Mangel Hämatoperitoneum (Hb von 5g/dl) bei Patientin mit essentieller Thrombozytämie Laparatomie mit Blutstillung, Transfusion (5 EK, 3 FFP) Laparotomie mit diffuser Blutung von der Ovaroberfläche, Ovarteilresektion, Koagulation Laparotomie und Adnexektomie bei diffuser Blutung aus dem Ovar Transfusion (7 EK, 1 TK, 2 FFP) Hb: Hämoglobin, EK: Erythrozytenkonzentrat, TK: Thrombozytenkonzentrat, FFP: fresh frozen plasma Bezüglich einer Aufklärung zu Blutungskomplikationen kann man diese mit bis zu 0,3% der Follikelpunktionen angeben. Eine genauere Angabe ist auf Grund der Datenlage nicht zu erheben. Zudem zeigen die oben erwähnten Fallberichte, dass vor einer Follikelpunktion immer ein Blutbild zum Ausschluss einer Thrombozytopenie sowie eine orientierende plasmatische Gerinnungsanalyse 26

27 erfolgen sollte zum Ausschluss einer vorherbestehenden Blutungsstörung, welche die Gefahr einer Blutungskomplikation erhöhen. Tabelle 7: Studien zu Blutungen nach Follikelpunktionen Autor N 1 Studiendesign Diagnose Inzidenz Unsere Studie Ludwig et al. (2006) 1049 Prospektive Datenerfassung Vaginale Blutungen (alle Fälle) 29/1049 (2,8%) Bennett et al. (1993) 2670 Berg und Lunqvist (1992) Dicker et al. (1993) 3656 Tureck et al. (1993) 674 Govaerts et al. (1998) 1500 Prospektive Datenerfassung Befragung von IVF-Zentren Retrospektive Studie Retrospektive Studie Retrospektive Studie Vaginale Blutungen mit Kompression > 1 min Vaginale Blutung mit Tamponade > 2 Stunden Vaginale Blutung mit Naht 0 intraabdominale Blutung 0 Vaginale Blutung (alle Fälle) Vaginale Blutungen ( >100 ml) Vaginale Blutungen mit Kompression Hämatoperitoneum Punktion eines Iliakalgefäß Blutungen Starke intraabdominale Blutung Intraabdominales Hämatom Intraperitoneale Blutung 29/1049 (2,8%) 1/1049 (0,1%) 229/2670 (8,6%) 22/2670 (0,8) 22/2670 (1,0%) 2/2670 (0,1%) 1/2670 (0,04%) 37/10125 (0,5%) 3/3656 (0,08%) 1/674 (0,3%) 3/1500 (0,2%) ¹ Anzahl der Follikelpunktionen 27

28 4.3 Infektionen Entzündliche Komplikationen durch die Follikelpunktion traten in unserer Studie bei 1166 Punktionen nicht auf. Eine Patientin litt nach der Follikelpunktion an unklarem Fieber. Dieses wurde aber nicht spezifisch therapiert und es bestand kein Zusammenhang mit der Follikelpunktion. In der Literatur gibt es einige Fallberichte und retrospektive Studien über entzündliche Komplikationen bei Follikelpunktionen (Tabelle 8). El Shawarby et al. (2004) beschreibt verschiedene Ätiologien für solche Infektionen. Einmal kann es zu einer Infektion durch die Mikroorganismen der Vagina kommen, welche durch die Punktion aus der nicht sterilen Vagina in den Peritonealraum gelangen. Auch ist das Risiko einer Infektion nach der Follikelpunktion erhöht, wenn in der Vorgeschichte eine entzündliche Beckenerkrankung bekannt ist. Zudem kann durch die Punktion eine Reinfektion von chronisch infizierten Ovarien ausgelöst werden. In der einzigen prospektiven Studie von Bennett et al. traten postoperative Infektionen in 0,3% (18 Patientinnen) auf (Bennett et al. 1993). Es wurde dort zwischen leichten Infektionen und schwereren unterschieden. Der Diagnosezeitraum betrug 4 bis 56 Tage. Auch in der Studie mit dem größten Patientinnenkollektiv von Berg und Lundqvist traten Infektionen in 0,3% der Fälle auf (Berg und Lunqvist 1992). Bei Dicker et al. wurde bei 0,24% der Patientinnen ein tuboovarieller Abszess beobachtet, dies in einem Zeitraum von 1-6 Wochen (Dicker et al. 1993). Alle diese Patientinnen hatten eine Adnexitis in ihrer Vorgeschichte. Insgesamt liegen die Werte für eine Adnexitis bei 0,2 bis zu 1,0% und die eines tuboovariellen Abszesses liegen bei 0,3% (Tabelle 8). Es kann also sein, dass ein Abszess erst nach Wochen symptomatisch wird. Somit muss bei späteren Unterbauchbeschwerden, an eine durch die Follikelpunktion ausgelöst Infektion gedacht werden. Dies gilt besonders für Patientinnen mit einer Adnexitis in der Vorgeschichte. Eine Stärke unserer Studie ist, dass die Komplikationen alle Follikelpunktionen über einen Zeitraum von mindestens 2 Monaten erfasst wurden. Somit ist auszuschließen, dass eine Infektion der Erfassung entgangen ist. 28

29 Tabelle 8: Studien zu entzündlichen Komplikationen der Follikelpunktion Autor n Diagnose Inzidenz Therapie Unsere Studie Ludwig et al. (2006) Berg und Lunqvist (1992) Bennett et al. (1993) 1059 Adnexitis 0 Tuboovarialabszess 0 Unklares Fieber 1/1059 (0,1%) Infektionen 20/10125 (0,3%) Leichte Infektion Adnexitis mit Fieber und Schmerzen 2.Tuboovarialabszess 1. 9/2670 (0,3%) 2. 9/2760 (0,3%) keine 14 x Antibiose 6 x Operation 1. 9 x Antibiose 2. 1 x Antibiose 2 x Kolpotomie 6 x Laparotomie Dicker et al. (1993) 3656 Tuboovarialabszess 9/3656 (0,24%) 3x Laparotomie und Adnexektomie 6 x Kuldozentese Tureck et al. (1993) Adnexitis 2. Tuboovariellerabszess 1. 7/674 (1%) 2. 2/674 (0,3%) Antibiose Ashkenazi et al. (1994) 4771 Adnexitis ( Fieber über 48 h, Peritonismus, Leukozytose, erhöhte BSG 28/4771 (0,58%) Antibiose Roest et al. (1996) 2495 Adnexitis (Fieber, Peritonismus, Leukozytose oder BSG- Erhöhung) 6/2495 (0,24%) Antibiose n: Anzahl der Follikelpunktionen, BSG: Blutsenkungsgeschwindigkeit 29

30 Der Nutzen einer perioperativen Antibiose wird vielfach diskutiert. Es konnte jedoch bisher nicht gezeigt werden, dass eine antibiotische Prophylaxe mit einer niedrigeren Infektionsrate verbunden ist. In den Studien zu Infektionen nach Follikelpunktion wurde eine perioperative prophylaktische Antibiotikagabe nur von Tureck et al. (Turek et al. 1993) mit 1 g Cefazolin i.v. vor der Follikelpunktion (Ancef, Smith Kline and French Laboratories, Philadelphia, PA) oder bei Penicillinallergie mit 100mg Doxacycline oral (Vibra-Tabs, Pfizer Inc., New York, NY) 12 Stunden vor und am Morgen der Punktion durchgeführt. Dort betrug die Infektionsrate 1,3% (3/647 Patientinnen). Trotz der perioperativen Antibiose wurde in der Studie von Tureck et al. eine verglichen mit anderen Studien hohe Inzidenz an Infektionen verzeichnet. Alle anderen Studien zeigten ohne perioperativer Antibiotikagabe eine niedrigere Infektionsrate. Younis führte bei 3 Frauen mit einer Endometriose Grad 4 eine perioperative Prophylaxe mit Cefazolin i.v. durch (Younis et al. 1997). Doch das perioperativ verabreichte Antibiotikum konnte nicht verhindern, dass sich bei allen drei Frauen postoperativ ein Beckenabszess entwickelte. In unserer Studie mit einem hohen Anteil voroperierter Frauen (56,1%) zeigte sich nur ein Fall von unklarem Fieber, welches nicht durch die Punktion verursacht wurde. Ein Nutzen für eine perioperative antibiotische Prophylaxe konnte daher bisher nicht nachgewiesen werden. Prospektiv randomisierte Studien hierzu fehlen jedoch. Nach der aktuellen Datenlage ist der Einsatz einer perioperativen Antibiose bei allen Patientinnen jedoch nicht gerechtfertigt. Allenfalls bei Patientinnen mit größeren abdominalen Voroperationen kann der Einsatz diskutiert werden. Kontrollierte Studien hierzu wären jedoch wünschenswert. 4.4 Organverletzungen In der vorliegenden Studie trat in einem Fall (0,1%) eine Verletzung des Ureters auf. Es gibt insgesamt 4 Fallberichte über Ureterverletzungen durch Follikelpunktionen (Tabelle 9). In einem Fallbericht von Fugati und Kavoussi wird von einer Ureterobstruktion nach der Follikelpunktion berichtet (Fugita und Kavoussi 2001). In dem Fallbericht von Jones et al. war die Verletzung des Ureters erst nach 4 Monaten diagnostiziert worden. Nach konservativer Therapie wurde hier eine Nephrektomie nötig, da es zu einer zu einer Verschlechterung der Nierenfunktion gekommen war (Jones et al. 1985). Auch bei Miller et al. wird von 30

31 einer Verletzung des Ureters berichtet, die wie in unserer prospektiven Studie per Stenteinlage erfolgreich geschient wurde (Miller et al. 2002). Bei Coroleu et al. kam es nach der Follikelpunktion zu einer Ureterverletzung mit uretrovaginaler Fistel (Coroleu et al. 1997). Die Diagnose wurde nach 7 Tagen gestellt und mit einer Re-Implantation des Ureters behandelt. Berichte zu Verletzungen anderer Organe betreffen vor allem den Darm. In einer retrospektiven Studie von Hoorde et al. wird von einer Punktion der Appendix berichtet, was zu einer Appendicitis führte und eine Appendektomie durch Laparotomie nach sich zog. Fieber und Peritonitissymptone traten bei dieser Patientin 8 Tage nach dem Embryotransfer auf (van Hoorde et al. 1992). Tabelle 9: Fallberichte über Organverletzungen nach Follikelpunktion Autor Diagnose Diagnosezeitpunkt (nach Punktion) Jones et al. (1989) Roest et al. (1996), Van Hoorde et al. (1992) Ureterverletzung mit Obstruktion des Ureters, Hydronephrose, Hydroureter Akute Appendicitis nach Punktion der Appendix in 2 retrospektiven Studie 1/2495 (Roest), 1/623 (van Hoorde) Coroleu et al. (1997) Ureterverletzung mit uretrovaginaler Fistel Fugita und Kavoussi (2001) Miller et al. (2002) Ureterobstruktion Verletzung des Ureters 1 cm oberhalb der Mündung in die Blase Therapie 4 Monate Perkutane Nephrostomie, Nephrektomie 8 Tage Laparotomie, Appendektomie, Antibiotika 7 Tage Re-Implantation des Ureters LSK mit Reimplantation des Ureters 7 Stunden Cystoskopie mit Stenteinlage Insgesamt stellt die Ureterpunktion eine Rarität dar. Sie kommt bei 0,1% der Follikelpunktionen vor. Der Aufklärungspflicht wird man insofern ausreichend 31

32 nachkommen, wenn aufgeklärt wird, dass Organe bzw. Organstrukturen verletzt werden können. 4.5 Stationäre Aufenthalte In unserer Studie wurden neben der Patientin mit der Ureterverletzung noch 24 andere Patientinnen im Verlauf stationär aufgenommen. Von diesen wurden 17 wegen eines OHSS III hospitalisiert. Dies unterstreicht die Bedeutung des OHSS als häufige und schwere Komplikation der Stimulation während der Kinderwunschtherapie. 4.6 Schmerzen Unsere Studie ist die erste Studie zu durch die Follikelpunktion verursachten Schmerzen. Insgesamt tolerierten die Patientinnen die Schmerzen nach Follikelpunktion und nach Embryotransfer gut. Die meisten gaben an, nur leichte oder keine Schmerzen zu haben. Wegen großer Schmerzen mussten jedoch 7 Patientinnen stationär betreut werden. Hierbei sind die Fällen mit einem OHSS III ausgeschlossen worden. Es war in diesen 7 Fällen nicht vorherzusagen, dass die Patientinnen starke Schmerzen entwickeln würden, da sie am Tag des Embryotransfers keine starken Schmerzen angegeben hatten. Es gibt in der Literatur keine Daten zu Schmerzen durch Follikelpunktionen. Auch gibt es in der Literatur keine Daten über die Verknüpfung von Schmerz und Eizellzahl bei Follikelpunktionen. Wir haben belegen können, dass es einen Zusammenhang zwischen Eizellzahl und Schmerzintensität gibt. Durch das größere Trauma der Ovarien durch die Punktion einer größeren Follikelanzahl und die dadurch längere Punktionsdauer erscheint ein Zusammenhang von Eizellzahl und Schmerzintensität jedoch plausibel. 32

33 4.7. Schlussfolgerung Diese prospektive, bizentrische Studie konnte anhand von 1058 Follikelpunktionen eine valide Grundlage für die Beratung von Kinderwunschpatientinnen über die Risiken der Follikelpunktion erarbeiten. Insgesamt kann den Patientinnen versichert werden, dass die transvaginale Follikelpunktion ein komplikationsarmer Eingriff ist. Die Schmerzen werden von den meisten Frauen gut toleriert. Wenn die Patientin eine Narkose wünscht, kann diese bedenkenlos empfohlen werden, da Narkosezwischenfälle bei diesem kurzen Eingriff extrem selten sind. Dennoch ist die Follikelpunktion ein invasiver Eingriff bei einer gesunden Frau, so dass eine ausführliche Aufklärung hinsichtlich der Risiken erfolgen muss. Anhand von unseren Ergebnissen in Zusammenschau mit der Literatur müssen Patientinnen dahingehend aufgeklärt werden, dass Blutungen bei 3 von 100 Punktionen, starke intraabdominale Blutungen bei 1-3 von Punktionen, Organverletzungen bei 1 von Punktionen, entzündliche Komplikationen bei 1-5 von Punktionen und starke Schmerzen bei 4 von 100 Punktionen auftreten. 33

34 5. Zusammenfassung: In der vorliegenden Arbeit werden die Ergebnisse einer prospektiven Studie zu Komplikationen und Schmerzempfinden im Rahmen der transvaginalen ultraschallgesteuerten Follikelpunktion bei der In-vitro Ferilitation (IVF) bei Kinderwuschpatientinnen dargestellt. Dazu wurden über 18 Monate an der Klinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe des Universitätsklinikum Schleswig- Holstein, Campus Lübeck und am Endokrinologikum Hamburg die Komplikationen der Follikelpunktionen direkt nach der Punktion sowie im Zeitraum von 2 Monaten nach der Punktion prospektiv erfasst. Zudem wurde die Schmerzintensität der Patientinnen erfasst. Die Daten von 1058 Follikelpunktionen konnten prospektiv erfasst werden, damit wurden 90.7% aller im Beobachtungszeitraum durchgeführten Punktionen in die Studien eingeschlossen. Insgesamt konnte gezeigt werden, dass bei der ultraschallgesteuerten, transvaginalen Follikelpunktion mit sehr wenigen Komplikationen zu rechnen ist. In unserer Studie traten keine Komplikationen bei Narkose oder Sedierung auf. Operative Komplikationen traten sehr selten auf. Mit einer leichteren vaginalen Blutung muss in knapp 3% der Fälle gerechnet werden. Schwere vaginale oder intraabdominale Blutungen, welche einer Naht oder einer operativen Vorgehensweise bedürften, traten in dieser Studie nicht auf. Ebenso traten keine entzündlichen Komplikationen auf. Insgesamt tolerierten die meisten Patientinnen die Schmerzen nach der Punktion sehr gut. Aber 3,1% der Patientinnen verspürten nach der Punktion starke bis sehr starke Schmerzen. Nach dem Embryotransfer waren es noch 1,7% der Patientinnen, welche starke bis sehr starke Schmerzen verspürten. Immerhin 7 von 1000 Patientinnen mussten wegen ihrer starken Schmerzen stationär betreut werden. Die Schmerzen nach der Follikelpunktion korrespondierten mit der Eizellzahl. Daher sollte man einer Patientin mit deutlich ausgeprägtem multifollikulärem Wachstum eher zu einer Narkose raten. Zusammenfassend kann den Patientinnen versichert werden, dass die transvaginale Follikelpunktion ein komplikationsarmer Eingriff ist. Die Schmerzen werden von den meisten Frauen gut toleriert. Dennoch ist die Follikelpunktion ein 34