State of the art Medikamentöse Therapie des Lungenkarzinoms

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1 UPDATE: LUNGENKARZINOM 41 State of the art Medikamentöse Therapie des Lungenkarzinoms Niels Reinmuth, David Heigener, Martin Reck, Onkologischer Schwerpunkt, LungenClinic Großhansdorf Eine systemische Behandlung ist in den meisten Erkrankungsstadien ein wichtiger Bestandteil der Therapie des Lungenkarzinoms. Dabei hat sich in den letzten Jahren die pharmakologische Therapie insbesondere des nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms (NSCLC) durch die Einführung neuer Substanzen wie Tyrosinkinaseinhibitoren, anti-vegf-antikörper und Pemetrexed deutlich erweitert. Zudem wurden neue Therapiestrategien implementiert wie die adjuvante Chemotherapie und die Erhaltungstherapie. Die vielfältigen Therapieoptionen werden durch verschiedene Faktoren wie Erkrankungsstadium, Histologie, molekulare Veränderungen und klinische Merkmale beeinflusst und müssen für jeden Patienten individuell diskutiert werden. Diese Patientenselektion wird in den nächsten Jahren durch die Identifikation neuer Targets zunehmend wichtiger werden. In den letzten Jahren hat sich unser Verständnis molekularer Veränderungen beim Lungenkarzinom deutlich verbreitert. Es wurden umfassende Analysen zu Genveränderungen von Lungenkarzinomzellen publiziert, die nicht nur ein weites Spektrum molekularer Alterationen zeigen (Abb. 1), sondern auch auf eine Vielzahl neuer Therapieansätze hindeuten. Durch den Nachweis von aktivierenden EGFR-Mutationen und EML4-ALK-Translokationen können Subgruppen von NSCLC Patienten identifiziert werden, die durch unterschiedliche Prognose und gutes Ansprechen auf EGFR bzw. ALK- Inhibitoren charakterisiert sind. Die Zulassung von kleinmolekularen Inhibitoren, neuen zytotoxischen Substanzen und anti-vegf Antikörpern und neue Konzepte wie die Erhaltungstherapie haben in den letzten Jahren die medikamentöse Therapie des nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms (NSCLC) erheblich diversifiziert. Die Stadienverteilung bei Erstdiagnose und Prognose konnte bisher insgesamt nur gering verbessert werden. Screeningprogramme beispielsweise mit Niedrigdosis-CTs werden derzeit evaluiert, um bei Hochrisikogruppen (meist Personen mit hohem Nikotinabusus) die Ent- Quelle: SPL_SciencePghortoLibraryRF _ Your Photo Today 04/2013 ONKOLOGIE heute

2 42 UPDATE: LUNGENKARZINOM wicklung eines Lungenkarzinoms im möglichst frühen Stadium zu detektieren, damit die Erkrankung noch mit kurativer Intention behandelt werden kann. Allerdings ist das Lungenkarzinom durch eine frühe Metastasierung auch schon in frühen Stadien gekennzeichnet; deshalb hat sich das Konzept der adjuvanten Chemotherapie und damit der Versuch der Eradikation von nicht detektierbaren Mikrometastasen auch in operablen Erkrankungsstadien des NSCLC durchgesetzt. Die Mehrzahl der Patienten werden weiterhin im lokal fortgeschrittenen (mit bereits sichtbarer Metastasierung in mediastinale Lymphknoten) oder im hämatogen metastasierten Stadium diagnostiziert. Durch Subgruppen-Bildung wird versucht, verschiedene Therapiestrategien mit möglichst hohem Erfolg für die jeweilige Gruppe zu entwickeln. Einen wichtigen Schritt in der Standardisierung der Diagnostik und Therapie von Lungentumoren stellt die 2010 veröffentlichte S3-Leitlinie dar [1]. Im Folgenden soll die medikamentöse Therapie des NSCLC im nicht-metastasierten und metastasierten Stadium kurz skizziert werden. Anschließend werden die Therapieoptionen beim kleinzelligen Lungenkarzinom (SCLC) zusammengefasst. Medikamentöse Therapie des NSCLC im Stadium I-III Mehrere Studien haben einen langfristigen Überlebensvorteil einer adjuvanten Chemotherapie bei Patienten mit NSCLC im Stadium II und ohne schwerwiegende Nebenerkrankungen zeigen können (Anstieg der 5-Jahres-Überlebensrate um 4,1 % bis 15 %) [2]. Als adjuvante Chemotherapie sollte eine Cisplatin-haltige Kombination über 4 Zyklen (bei den meisten Studien wurde eine Kombination mit Vinorelbin verwendet) innerhalb eines postoperativen Zeitintervalls von maximal 60 Tagen begonnen werden. Im Stadium IB ist dagegen die Datenlage zur adjuvanten Chemotherapie nicht konsistent. Retrospektive Analysen in zwei Studien zeigten einen Vorteil bei Tumoren mit einem Durchmesser >4 cm [3,4]. Zu beachten ist, dass diese Daten noch mit der sechsten Edition der TNM- Klassifikation erhoben wurden. In der nun aktuellen, siebten Ausgabe der TNM-Klassifikation der UICC werden N0-Tumoren mit einem Durchmesser über 5 cm bereits dem Stadium IIA zugeordnet. Eine adjuvante Therapie mit der Substanz Gefitinib über einen Zeitraum von 2 Jahren zeigte bei 503 Patienten mit NSCLC der Stadien IB bis IIIA keinen Überlebensvorteil [5]. Abb. 1: Molekulare Alterationen bei Adenokarzinomen (links) und Plattenepithelkarzinomen (rechts) der Lunge nach Deppermann, ONKOLOGIE heute 5/2012 Das Stadium III beschreibt Tumoren mit bereits vorliegender Infiltration in mediastinale Strukturen oder in die Brustwand und/oder Tumoren mit lymphogener Metastasierung in mediastinale Lymphknoten. Mit einem lokal kurativen Therapieziel wird meistens die Kombination von Chemotherapie und einer definitiven Strahlentherapie des Primärtumors und des befallenen Lymphabflusses angestrebt. Patienten, die für kurative Therapiekonzepte nicht geeignet sind (beispielsweise aufgrund von Komorbiditäten), erhalten zumeist eine alleinige thorakale Strahlentherapie. Die Diskussion aller Therapieprinzipien würde den Rahmen dieser Übersicht bei weitem sprengen [1]. Durch Weiterentwicklungen in Staging, Operationstechniken und multimodale Ansätze werden die therapeutischen Entscheidungen zudem beeinflusst. Daher erfordert die korrekte Behandlung dieser Stadiengruppe in ganz besonderem Maß vor Therapiebeginn die interdisziplinäre Diskussion und gemeinsame Festlegung des therapeutischen Konzeptes. Medikamentöse Therapie des NSCLC im Stadium IV Ungefähr 40 % der NSCLC-Patienten weisen bereits bei Erstdiagnose ein Stadium IV auf [6]. Die Therapie ist in der Regel rein palliativ und kann das mediane Überleben von ungefähr 3 Monaten für unbehandelte Patienten auf durchschnittlich 8 bis 12 Monate steigern [1]. Daher ist das primäre Ziel meist die Verbesserung oder Erhaltung der Lebensqualität und erst sekundär die Verlängerung des Überlebens. Diese Therapieziele und die palliative Situation müssen mit dem Patienten intensiv besprochen werden, um gemeinsam die möglichen Vorteile der geplanten Therapie gegenüber den zu erwartenden Nebenwirkungen abwägen zu können. ONKOLOGIE heute 04/2013

3 UPDATE: LUNGENKARZINOM 43 Durch klinische, histologische und molekulare Selektion können Patientengruppen mit besserer Prognose identifiziert werden, für die ein spezieller Therapiealgorithmus erstellt werden kann. Nur in Einzelfällen kann auch im Stadium IV bei diagnostisch gesichertem Vorliegen einer singulären hämatogenen Metastase und bei Vorliegen eines komplett resektablen Lungentumors ohne Anhalt für mediastinale Lymphknotenmetastasen (ct1 4, cn0 1, cm1) ein kurativer Ansatz mit Resektion aller Tumormanifestationen diskutiert werden [1]. Allgemein sollten Patienten mit NSCLC im Stadium IV und gutem Allgemeinzustand (Index zur Lebensqualität der Eastern Cooperative Oncology Group ECOG 0/1) eine Cisplatin-basierte Kombinationschemotherapie über 4 bis 6 Zyklen erhalten [1]. Bei Krankheitsprogression kann eine Durchführung einer Zweitlinientherapie (in der Regel als Monotherapie) erwogen werden. Bei zerebralen Metastasen oder drohenden Komplikationen (z.b. drohende Fraktur durch ossäre Metastase oder Bronchusverschluss durch obstruierenden Tumor) können strahlentherapeutische, chirurgische oder bronchoskopische Verfahren eingesetzt werden. In den letzten Jahren sind durch die Entwicklung neuer zytotoxischer und zielgerichteter (targeted) Substanzen die therapeutischen Möglichkeiten deutlich breiter geworden. Zudem ist durch weitere molekulare Subklassifizierung der Patienten eine weitere Diversifizierung im Sinne einer personalisierten Therapie absehbar. So kann durch Nachweis einer aktivierenden Mutation in der Tyrosinkinasedomäne (Exone 18-21; insbesondere Deletion in Exon 19 und L858R Punktmutation im Exon 21) des epidermalen Wachstumsfaktor- Rezeptors (epidermal growth factor receptor, EGFR) eine Subpopulation von Patienten mit besserer Prognose und besserem Ansprechen auf EGFR-Tyrosinkinaseinhibitoren identifiziert werden [7]. Daher sollten Patienten mit Nachweis einer aktivierenden EGFR-Mutation mit einem EGFR-Inhibitor therapiert werden. Zwei kleinmolekulare Inhibitoren der EGFR-Tyrosinkinase-Domäne, Gefitinib und Erlotinib, sind mittlerweile für die Behandlung des NSCLC in definierten Subgruppen zugelassen. Beide EGFR-Tyrosinkinaseinhibitoren (EGFR-TKIs) werden recht gut vertragen mit vorwiegend Hautreaktionen (Rash) und in der Regel gut beherrschbaren Diarrhöen als häufigere Nebenwirkungen. Prinzipiell sollten alle NSCLC-Patienten das Vorliegen einer EGFR- Mutation untersucht werden. Klinische Prädiktoren für häufigeren Nachweis einer aktivierenden EGFR-Mutation sind Nieraucherstatus, weibliches Geschlecht, Adenokarzinome und asiatische Ethnizität. Mehrere Fachgesellschaften empfehlen daher die EGFR-Testung bei NSCLC-Patienten zumindest mit einem dieser Merkmale. Für Erlotinib konnte in der Zweit- oder Drittlinie eine signifikante Verbesserung des Gesamtüberlebens gegenüber Plazebo auch für NSCLC-Patienten ohne EGFR-Mutation gezeigt werden, worauf die Zulassung dieses Medikaments zur Behandlung des NSCLC nach mindestens einer vorausgegangenen Chemotherapie erteilt wurde. Als Erstlinientherapie für Patienten mit gutem Allgemeinzustand ohne Nachweis einer aktivierenden EGFR-Mutation sind mehrere Therapieoptionen möglich. In einer Phase-III-Studie konnte für die Kombination von Cisplatin mit dem Multi-Folat-Antimetaboliten Pemetrexed bei therapienaiven Stadium IIIB/IV-NSCLC eine signifikante Verbesserung des Gesamtüberlebens im Vergleich zur Kombination Cisplatin und Gemcitabin gezeigt werden, die nur für NSCLC ohne dominanten Plattenepithelkarzinomanteil galt (12,6 vs. 10,9 Monate) [8]. Plattenepithelkarzinome hatten bei Behandlung mit Cisplatin und Pemetrexed dagegen einen signifikanten Überlebensnachteil. Auf Basis dieser Daten wurde die Zulassung von Pemetrexed für die Therapie von NSCLC ohne dominanten Plattenepithelkarzinomanteil allgemein und in der Kombination mit Cisplatin für die Erstlinientherapie zugelassen. Aktuell ist für die Erstlinientherapie die Kombination Cisplatin mit Pemetrexed in der Erstlinie ein Therapiestandard. Als weitere Standardtherapie gilt auch eine platinhaltige Kombinationschemotherapie mit der Substanz Bevacizumab. Bevacizumab ist ein gegen den vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor (VEGF) gerichteter monoklonaler Antikörper, mit dem ein ganz anderer Therapieansatz verfolgt wird: Da alle Zellen des Körpers auf eine ausreichende Versorgung mit Sauerstoff und Nährstoffen angewiesen sind, soll durch Hemmung des wichtigsten angiogenen Liganden VEGF die Bildung neuer Blutgefäße unterbunden und durch Inhibierung von Endothelzellen die Blutgefäßversorgung des Tumors beeinträchtigt werden. Tatsächlich ist jedoch die Auswirkung einer VEGF-Hemmung weitaus komplexer und beinhaltet neben antiangiogenen Effekten auch immunmodulatorische Wirkungen und multiple Gefäßfunktionen. In zwei großen Phase-III-Studien führte bei Patienten im Stadium IIIB/IV (ECOG 0/1) mit Nicht-Plattenepithelkarzinom die Behandlung mit Bevacizumab zusätzlich zur platinbasierten Kombinationschemotherapie zu einer signifikanten Verbesserung der Remissionsrate und des medianen progressionsfreien 04/2013 ONKOLOGIE heute

4 44 UPDATE: LUNGENKARZINOM Überlebens und in einer Studie auch des Gesamtüberlebens [9]. Bei diesen Patienten kann daher unter Berücksichtigung der Kontraindikationen (bronchoskopisch suspekt erscheinende zentrale Tumoren, Hämoptysen > 1 Teelöffel) Bevacizumab in der Erstlinienbehandlung zusätzlich zur platinbasierten Kombinationschemotherapie eingesetzt werden [10] (Abb. 2). Wichtiges Charakteristikum aller antiangiogenen Therapien ist die Fortsetzung bis zum Tumorprogress, also auch noch über das Ende einer Chemotherapie hinaus. Der klinische Nutzen dieser antiangiogenen Erhaltungstherapie ist bisher beim NSCLC nicht wirklich untersucht worden. Bei Ovarialkarzinomen hingegen zeigte eine Studie, dass diese Erhaltungstherapie ganz wesentlich für die Verlängerung des progressionsfreien Überlebens war. Auch zytotoxische Substanzen und Erlotinib wurden bezüglich einer Erhaltungstherapie untersucht. Bei einer Erhaltungstherapie wird entweder ein Medikament der vorangegangenen Therapie (Continuous Maintenance) oder ein neues Medikament (Switch Maintenance) bis zum Tumorprogress weitergegeben. Die Nebenwirkungen einer Erhaltungstherapie sollten daher tolerabel sein, da die Dauer im (günstigen) Einzelfall recht lang sein kann und bei Tumorprogress meist eine weitere Umstellung der Chemotherapie notwendig wird. Eine fortgesetzte (continuous) Erhaltungstherapie mit Pemetrexed über 4 Zyklen einer Erstlinientherapie mit Cisplatin und Pemetrexed hinaus zeigte in einer großen Phase-III-Studie eine signifikante Verbesserung des medianen Gesamtüberlebens (16,9 vs. 14,0 Monate, p=0,0191) und sollte daher bei Patienten mit nicht-squamösem NSCLC und gutem Allgemeinzustand diskutiert werden, die von einer Pemetrexed-haltigen Platin-Kombinationstherapie profitiert haben. Als Switch Maintenance ist ebenfalls der Nutzen von Pemetrexed in klinischen Studien belegt. Auch Erlotinib ist unabhängig vom EGFR- Mutationsstatus als Erhaltungstherapie nach Krankheitsstabilität nach vorausgegangener Erstlinientherapie zugelassen. Abb. 2: Beispiele von Patienten mit zentralen NSCLC ohne dominierende Plattenepithelkarzinom-Histologie. Bei allen Patienten kann abhängig von Komorbiditäten und Allgemeinzustand der Einsatz von Bevacizumab in Kombination zur platinhaltigen Chemotherapie diskutiert werden. ONKOLOGIE heute 04/2013

5 UPDATE: LUNGENKARZINOM 45 Manche Autoren sehen in der Switch Maintenance eine vorgezogene Zweitlinientherapie. Häufig erzwingen jedoch therapieassoziierte Toxizitäten, Komorbiditäten, reduzierter Allgemeinzustand und Patientenwunsch eine Therapiepause nach abgeschlossener Erstlinientherapie. Alternativ wäre daher bei diesen Patienten eine gründliche Nachsorge mit engmaschigen Untersuchungsintervallen (insbesondere bei fehlendem Ansprechen auf die vorangegangene Erstlinientherapie), um den geeigneten Therapiezeitpunkt nicht zu verpassen. Allgemein erhalten nur ungefähr 50 bis 60 % der Patienten eine Zweitlinientherapie [11]. Nach Progress unter vorausgegangener Erstlinientherapie werden meist Monotherapien mit Docetaxel, Erlotinib, Vinorelbin oder bei NSCLC ohne dominante Plattenepithelhistologie Pemetrexed durchgeführt [1]. Eine weitere Alternative ist Gemcitabin als Monotherapie bei Patienten mit reduziertem Allgemeinzustand. Weitere genetische Alterationen beim NSCLC Im Jahr 2007 wurde erstmals ein Fusionsgen aus der ALK-Tyrosinkinase und dem Protein EML4 (echinoderm microtubule-associated protein-like 4) beschrieben [12], welches ungefähr bei 5 % aller NSCLC und bevorzugt bei jüngeren Patienten und Nierauchern detektiert werden kann. Das Vorliegen von EML4-ALK ist zumeist mit einer Resistenz gegen EGFR-TKIs vergesellschaftet. In einer Phase-I/II-Studie zeigten 82 Patienten mit einer EML4-ALK Fusion ein sehr gutes Ansprechen (57 %) auf die Behandlung mit dem ALK- Inhibitor Crizotinib. Aufgrund dieser Daten wurde eine Phase-III-Studie (Profile 1007) im direkten Vergleich zu einer Zweitlinientherapie mit Docetaxel oder Pemetrexed EGFR-Mutation Erlotinib Gefitinib NSCLC ohne Plattenepithelkarzinome platinbasierte Komb.-Chemotherapie + Bevacizumab 1 Bevacizumab durchgeführt [13]. Es zeigte sich eine signifkante Verbesserung des progressionsfreien Überlebens für Patienten mit Crizotinib (7,7 vs. 3,0 Monate; p < 0,0001). Das Ansprechen war ebenfalls im Crizotinib- Arm überlegen (65 % vs. 20 %; p < 0,0001). Dagegen was das Gesamtüberleben nicht signifikant verschieden, wobei ein Cross-over erlaubt war und die meisten Patienten im Chemotherapie-Arm eine spätere Behandlung mit Crizotinib erhielten. Seit Oktober 2012 ist Crizotinib für die Therapie von vorbehandelten Patienten mit fortgeschrittenem NSCLC und Nachweis einer erhöhten Aktivität der anaplastischen Lymphomkinase (ALK) zugelassen. Geeignete Patienten (vor allem Nieraucher) sollten daher nicht nur auf EGFR-Mutationen, sondern auch auf das Vorliegen von EML4-ALK- Fusionen untersucht und in klinische Studien eingebracht werden. Da es unter längerer Behandlung mit EGFR-TKIs auch nach initialem Diagnose EGFR-Wildtyp/unbekannt guter Allgemeinzustand platinbasierte Komb.-Chemotherapie + (Pemetrexed) Erlotinib2 oder Pemetrexed Progression Plattenepithelkarzinome platinbasierte Komb.-Chemotherapie Erlotinib 2 schlechter Allgemeinzustand Mono- Chemotherapie Erlotinib, Pemetrexed (keine Plattenepithelkarzinome), Docetaxel oder andere Chemotherapie Abb. 3: Möglicher Therapiealgorithmus beim Stadium IIIB/IV-NSCLC. Aktuelle Therapiealternativen (In Anlehnung an [17]). Komb: Kombination; Graue Zeile: Erstlinientherapie; Zeile darunter: Erhaltungstherapie; untere Zeile: Zweitlinientherapie ( 1 bei geeigneten Patienten; 2 Erhaltung mit Erlotinib bei stabiler Erkrankung (SD) nach Induktions-Chemotherapie) Ansprechen häufig doch zu einem Tumorprogress kommt, wird derzeit nach Resistenzmechanismen geforscht. Neben zusätzlichen Mutationen in der EGFR-Tyrosinkinasedomäne (T790M) und konstitutiver Aktivierung intrazellulärer Signalwege (kras, PI3K) konnte auch die Aktivierung weiterer Wachstumsfaktor-Rezeptoren (z.b. ALK oder c-met-amplifikation) als mögliche Ursachen gezeigt werden. Auch für diese Subgruppen werden gezielte Therapieansätze entwickelt und in klinischen Studien evaluiert. Irreversible EGFR-TKIs scheinen auch bei Tumoren mit sekundären EGFR-Mutationen wie T790M wirksam zu sein. Eine Phase-III-Studie konnte allerdings kein signifikant besseres Gesamtüberleben beim Vergleich vom irreversiblen TKI Afatinib vs. Plazebo bei Gefitinib- oder Erlotinib- und Chemotherapie-vorbehandelten Adenokarzinomen zeigen [14]. In einem Vergleich mit Cisplatin/Pemetrexed zeigte eine Erstlinientherapie mit Afatinib da- 04/2013 ONKOLOGIE heute

6 46 UPDATE: LUNGENKARZINOM gegen eine signifikante Verbesserung des progressionsfreien Überlebens (11,1 vs. 6,9 Monate; p<0,001) bei NSCLC-Patienten mit aktivierender EGFR-Mutation [15]. Eine Behandlung von NSCLC-Patienten mit nachgewiesener c-met-amplifikationen mit met-inhbitoren wird derzeit klinisch evaluiert. Neben neuen Medikamenten werden derzeit auch Impfversuche gegen Lungenkrebs in klinischen Studien bei Lungenkarzinom-Patienten bezüglich Ihrer Wirksamkeit untersucht. Weitere klinische Studien untersuchen derzeit eine mögliche Voraussagbarkeit des Erfolgs von bestimmten Zytostatika, etwa durch Expressionsanalyse zellulärer Reparaturmechanismen (z.b. ERCC1, excision repair crosscomplementing rodent repair deficiency, complementation group 1) oder ausgewählter Zielstrukturen (z.b. Thymidylat-Synthase). Bei immer besserem Verständnis der Tumorzell-Veränderungen und immer neuen Substanzen gegen bestimmte Veränderungen der Tumorzelle zeichnet sich allgemein ein Umdenken in der Tumortherapie ab. Zumindest für einen Teil der zukünftigen Patienten erhofft man sich, dass, je besser man die genetischen Veränderungen in den Tumorzellen kennt, desto besser und genauer man die zukünftige Therapie wird auswählen können [16]. Da sich genetische Veränderungen während einer Therapie ändern können, kann auch im fortgeschrittenen Erkrankungsverlauf eine erneute Tumorbiopsie notwendig werden, um die aktuellen molekularen Veränderungen zu erfassen. Medikamentöse Therapie des SCLC Kleinzellige Lungenkarzinome stellen ca. 12 bis 15% der heute diagnostizierten Lungenkarzinome dar [1] und sind durch einen in der Regel besonders aggressiven Verlauf und sehr frühe Fernmetastasierung charakterisiert. Bei hoher Therapiesensibilität kann die mittlere Überlebenszeit, die unbehandelt unter 3 Monaten liegt, auf 14 bis 20 Monate in Stadien ohne Fernmetastasierung und auf 8 bis12 Monate im Stadium IV erhöht werden. Wegen der frühen Fernmetastasierung wird in jedem Stadium (zumindest ab Stadium Ib und höher) eine systemische Therapie durchgeführt. Bei lokal begrenztem Erkrankungsstadium kann durch Kombination von Chemotherapie mit einer Strahlentherapie der Primärtumorregion, der mediastinalen Lymphabflusswege sowie prophylaktisch des Schädels eine zumindest potentielle Heilung erreicht werden. In frühen Stadien Stadium T1 2N0 1 können auch operative Eingriffe mit dann notwendiger adjuvanter Chemotherapie als Therapieoption diskutiert werden. Bei der Auswahl der zytotoxisch wirksamen Substanzen konnte in den letzten Jahren leider keine signifikanten Fortschritte erzielt werden: Als Standard-Erstlinientherapie gilt eine Kombination aus einem Platin-Derivat mit Etoposid. Im metastasierten Stadium können alternativ auch anthrazyklinhaltige Regime wie ACO (Adriamycin, Cyclophosphamid, Vincristin) oder ACE (Adriamycin, Cyclophosphamid, Etoposid) eingesetzt werden, bei denen insbesondere kardiale und hepatische Risikofaktoren zu beachten sind. Patienten mit Remission nach Erstlinientherapie sollten im Anschluss an die Chemotherapie eine zusätzliche Schädelbestrahlung erhalten. Durch Kombinationen mit Einschluss neuerer Zytostatika der dritten Generation konnten in mehreren randomisierten Phase-III-Studien keine signifikanten Verbesserungen der Überlebenszeit im Vergleich zu Standardregimen erreicht werden. Auch Kombinationen von Irinotecan mit einem Platinderivat waren nach initial vielversprechenden Daten in Bestätigungsstudien gegenüber einem Standardregime bezüglich der medianen Überlebenszeiten nicht signifikant überlegen. Weitere wirksame Medikamente beim SCLC sind Topoisomerase-I-Inhibitoren (Topotecan bzw. Irinotecan), Paclitaxel und Gemcitabin, mit denen in höheren Therapielinien jedoch zumeist nur eine Krankheitsstabilisierung erzielt werden kann. Fazit : Eine systemische Behandlung ist bei der Mehrzahl der Lungenkarzinompatienten ein wichtiger Bestandteil des Therapiekonzeptes. Neue gezielte Therapien und neue zytotoxische Substanzen können bei ausgewählten Patienten mit NSCLC das Gesamtüberleben, die Zeit der Tumorstabilisierung und die tumorbedingte Symptomatik verbessern. Bei der Therapieauswahl (Abb. 3, S. 45) sind neben Tumorstadium und Histologie auch weitere Parameter zu beachten einschließlich Patientenalter, Performance-Status, Komorbiditäten und molekulare Veränderungen im Tumor. So werden neben der histologischen Einordnung grundsätzlich bei Patienten mit einem nicht plattenepithelialen NSCLC die Bestimmungen des EGFR-Mutationsstatus und die Analyse von ALK-Veränderungen empfohlen. Die Durchführbarkeit wiederholter Biopsien und aktueller Analysen eines definierten molekularen Markerprofils wird derzeit klinisch evaluiert. Literatur: PD Dr. med. Niels Reinmuth Onkologischer Schwerpunkt LungenClinic Großhansdorf Großhansdorf ONKOLOGIE heute 04/2013