Zweigbibliothek Medizin

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1 Sächsische Landesbibliothek - Staats- und Universitätsbibliothek Dresden (SLUB) Zweigbibliothek Medizin Diese Hochschulschrift finden Sie original in Printform zur Ausleihe in der Zweigbibliothek Medizin Nähere Angaben zu Standort, Öffnungszeiten usw. finden Sie auf der Homepage der SLUB. Auf den folgenden Seiten finden Sie Titelblatt und Inhaltsverzeichnis der Hochschulschrift.

2 Aus der Klinik für Innere Medizin und Kardiologie des Herzzentrum Dresden, Universitätsklinik Direktorin: Frau Univ.-Prof. Dr. med. Ruth H. Strasser Kardioprotektion durch pharmakoiogische Postkonditionierung mit Levosimendan nach myokardialer Ischämie: Infarktgrößenreduktion und Charakterisierung der Signaltransduktion Dissertationsschrift zur Erlangung des akademischen Grades Doktor der Medizin Doctor medicinae (Dr. med.) vorgelegt der Medizinischen Fakultät Carl Gustav Carus der Technischen Universität Dresden von Norman Theuring aus Riesa Dresden 2012

3 Inhaltsverzeichnis Abkürzungsverzeichnis 4 1 Einleitung Der Reperfusionsschaden nach myokardialer Ischämie Anfänge der Kardioprotektion - Präkonditionierung Etablierung der Postkonditionierung - Graduelle Reperfusion als Ausgangspunkt Zentrale Signaltransduktionselemente der Postkonditionierung - pharmakologische Ansatzpunkte Levosimendan - ein Medikament mit kardioprotektiven Potential? Zielsetzung und Fragestellungen 12 2 Material und Methoden WV-WVO-Tiermodell - Anästhesie und chirurgische Präparation Anästhesie Arterieller und venöser Zugang Präparation des RIVA Äquilibrierung Perfusionsprotokolle und Studiengruppen Vorversuche zur Methodenetablierung - Kardioprotektion durch Postkonditionierung Heparinisierung der Tiere vor RIVA-Ligatur Tierstammvergleich Experimente zur Pharmakologische Postkonditionierung Medikamente und Inhibitoren Infarktgrößenbestimmung Färbung der Infarktzone Demarkierung der Risikozone durch Färbung der Nichtrisikozone Planimetrie Biochemische Untersuchungen Perfusionsprotokolle und Studiengruppen für Westernblotbestimrnungen Gewebepräparation der Rattenherzbiopsien Proteinkonzentrationsbestimmung 26

4 Inhaltsverzeichnis SDS-Polyacrylamidgelelektrophorese Proteintransfer Proteindarstellung Ausschlusskriterien, Statistik Geräte und Chemikalien 31 3 Ergebnisse Körper- und Herzgewichte Ergebnisse der Vorversuche zur Methodenetablierung Infarktgrößenreduktion durch ischämische Postkonditionierung mit und ohne Heparinisierung der Tiere vor RIVA-Ligatur Infarktgrößen des Tierstammvergleiches Ergebnisse der pharmakologischen Postkonditionierung mit Levosimendan Hämodynamik Ausgangswerte Blutdruckveränderungen während Schließung und Öffnung der RIVA-Ligatur MAP, HFundRPPim Verlauf der Versuche Hämodynamische Veränderungen durch Levosimendan Hämodynamische Veränderungen durch 5-Hydroxydecanoat Hämodynamische Veränderungen durch TDZD Hämodynamische Veränderungen durch DMSO Blutgasanalyse Infarktgrößen Kardioprotektion durch Levosimendan Infarktgrößenreduktion durch Kombination von Levosimendan mit ischämischer Postkonditionierung Rolle des K AT p-kanals bei der Infarktgrößenreduktion durch Levosimendan Kardioprotektion durch selektive Inhibition der GSK-3ß Western-Blot-Analysen zur Charakterisierung der Signaltransduktion Rolle von GSK-3ß bei der Infarktgrößenreduktion durch Levosimendan Rolle von ERK bei der Infarktgrößenreduktion durch Levosimendan Anhang zum Ergebniskapitel Ergebnisse der Pilotversuche zur pharmakologischen Postkonditionierung mit Vardenafil 63

5 Hämodynamik und ph-werte Infarktgrößen Tabellarische Übersichten 66 4 Diskussion Diskussion der Methode und der Vorversuchsergebnisse Das /n-v/vo-rattenmodell Infarktgrößenbestimmung mittels Propidiumiodid Rolle der Heparinisierung der Tiere vor RIVA-Ligatur bei der Infarktgrößenreduktion durch ischämische Postkonditionierung Infarktgrößenreduktion durch ischämische Postkonditionierung zwischen verschieden Rattenstämmen Diskussion zur pharmakologischen Postkonditionierung mit Levosimendan Diskussion der hämodynamischen Ergebnisse Blutdruck Herzfrequenz Rate-Pressure-Product Diskussion der Blutgasanalysen Herzinfarktgrößenreduktion mit ischämischer Postkonditionierung Tierspezies und experimentelle Protokolle Signaltransduktion der ischämischen Postkonditionierung Herzinfarktgrößenreduktion durch Levosimendan Signaltransduktion der pharmakologischen Postkonditionierung mit Levosimendan - Diskussion der Western-Blot-Analysen Levosimendan - Klinische Anwendung, Dosierung und Verträglichkeit Ausblick - Kardioprotektion durch Postkonditionierung beim Menschen Zusammenfassung und Schlussfolgerungen Summary and Conclusions Literaturverzeichnis Anhang Erklärungen Danksagungen 140