Mikrovaskuläre Komplikationen und vaskuläre Risikofaktoren bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 1 undzöliakie

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1 Mikrovaskuläre Komplikationen und vaskuläre Risikofaktoren bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 1 undzöliakie DPV-Ergebnisse und Literatur DPV Anwendertreffen in Schloss Waldthausen

2 DPV und Zöliakie 2

3 Zöliakie Neues für Diabetologen S2k-Leitlinie Zöliakie (AWMF 2014) Neue Nomenklatur (Oslo Klassifikation) Malabsorption Unspezif. Symptome ttga-ak HLA DQ2 u/o DQ8 Marsh 2 oder 3 Klassische Zöliakie + +/ Symptomatische Zöliakie Subklinische Zöliakie Potentielle Zöliakie Refraktäre Zöliakie /

4 Zöliakie Neues für Diabetologen(2) Routine-Diagnostik (nur) t-transglutaminase-iga-ak und Gesamt-IgA weder native Gliadin-AK noch dgliadin-ak bei IgA-Mangel (unterhalb altersentspr. Laboruntergrenze) ttga-igg u/o dgliadin-igg-ak als weiter abklärungsbedürftig gilt >3fach des oberen Grenzwertes Wenn < 3fach und Symptomfreiheit: keine Diät, Kontrolle nach 3 bis 6 Monate 4

5 Zöliakie Neues für Diabetologen(3) Sichere Diagnose: ttga> 3 fach Obergrenze der Norm und Symptome undmarsh 2 / 3 undbesserung unter GFD problematisch bei asymptomatischen Patienten Verzicht auf Biopsie (Ausnahme!): Klinische Symptomatik plusmalabsorption plusttga> 10fach pluspos. Endomysium-AK plushla DQ 2 u/o 8 plusverschwinden unter Diät kommt bei unseren Patienten kaum vor 5

6 Zöliakie Neues für Diabetologen(4) Bei Kindern und Jugendlichen mit Diabetes sollte bei Diagnosestellung und dann alle 1 2 Jahre bis zum Alter von 18 eine ttga-serologie erfolgen. Auf die Bedeutung der HLA-Diagnostik geht Herr Marg im nächsten Vortrag ein Es gibt kein klinisches Bild (z. B. Adipositas, Obstipation, etc.), das per se einezöliakie ausschließt. 6

7 DPV-Studie 1: Der Ausgangspunkt u/ /johnny2.jpg Diabetes Care 34: , J. Wolf, Paderborn

8 DPV Studiengruppe Zöliakie Kinderendokrinologen/Diabetologen Tilman Rohrer, Johannes Wolf, Nicole Scheuing, Elke Fröhlich-Reiterer, Wolfgang Marg, Thomas Kapellen, Berthold Hauffa, Joachim Wölfle Reinhard Holl Kindergastroenterologen Martin Stern, KP Zimmer, Susanne Liptay 8

9 Studie 1: Die Frage und die Datenbasis Bestätigt sich Zusammenhang Zöliakie mikrovaskuläre Diabeteskomplikationen in der DPV-Datenbank? DPV-Studienpopulation Patientenaus 392 Zentren in Deutschland und Österreich 812 Fälle von gesicherter Zöliakie Alter zum Zeitpunkt der Studie >10 Jahre Diabetesmanifestation < 20 Jahre) 4 Kategorien 1 keine Zöliakie : Antikörper negativ 2 keine Zöliakie : klinisch keine Zeichen, AK nicht untersucht 3 bioptisch nachgewiesene Zöliakie 4 Zöliakieverdacht Klinik und/oder Antikörper positiv Vergleich(Gruppe vs. Gruppe 3 + 4) hinsichtlich Auftreten einer diabetischen Retinopathie oder Nephropathie 9

10 Das Ergebnis Das Ergebnis Diabetes Care Publish Ahead of Print, published online February 17,

11 Patienten (Stand: März 2013) Patienten Alle Keine CD CD bewiesen/ verdächtig n Mittl. Alterbei Diabetesbeginn Mittl. Alter bei letztem Besuch P (Holmes) 9,7 9,9 8,3 <0, ,5 19,8 16,4 <0,0001 BMI-SDS 0,62 0,63 0,55 <0,0001 Rauchen (Zigaretten) 1,5 1,6 0,9 <0,0001 HbA1c (%) 8,3 8,3 8,3 0,108 nicht adjustiert 11

12 Komplikationen und Lebensalter 12 Häufigkeit Nephropathie% Häufigkeit Retinopathie % Lebensalter [Jahre]

13 Unabhängige Risikofaktoren für die Entwicklung einer Nephropathie Cox proportional hazard model 13

14 Unabhängige Risikofaktoren für die Entwicklung einer Retinopathie Cox proportional hazard model 14

15 Diskussion und Schlussfolgerungen Die bekannten Risikofaktoren (HbA1c, Hypertonie, Rauchen) finden sich wie in vergleichbaren Studien Eine Zöliakie(gesichert oder wahrscheinlich) stellt einen unabhängigen Risikofaktorfür das Auftreten einer diabetischen Retinopathie und Nephropathiedar. Die Studie steht damit in Übereinstimmung mit den zitierten Arbeiten der Gruppen von Leeds und Ludvigsson (Ausgangspunkt) und erhärtet somit den Zusammenhang 15

16 Diskussion und Schlussfolgerungen (2) In Deutschland wie auch in weiteren Ländern gehört die regelmäßige Untersuchung auf Zöliakie zur empfohlenen Diagnostik (DDG-Leitlinie) Die vorliegende Untersuchung unterstützt diese Empfehlung. Die Zöliakie tritt nicht nur gehäuft zusammen mit dem Typ-1- Diabetes auf, sondern erhöht das Risiko diabetesspezifischer Komplikationen. Die Untersuchung auf Zöliakie erfüllt damit die Kriterien einer Screeninguntersuchung (Reihenuntersuchung zur Abwendung von Komplikationen vor ihrer Manifestation). 16

17 DPV-Studie 2: Vaskuläre Risikofaktoren bei Zöliakie 17

18 Vaskuläre Risikofaktoren bei Zöliakie: Patienten und Fragestellung Patienten mit Typ 1 Diabetes 974 Patienten mit bioptisch gesicherter CD vs Patienten CD Antikörper negativ Vergleich vaskulärer Risikofaktoren im ersten Jahr und im Verlauf bei Patienten mit und ohne Zöliakie Einfluss der Diät 18

19 HDL-Cholesterin bei Patienten mit und ohne Zöliakie HDL-Cholesterin bei Zöliakie vor Diätbeginn signifikant niedriger (53 mg/dl; interquart. range43,0 62,6 mg/dl vs. 55,0 mg/dl; (45,0 66,0 mg/dl) p < 0,001 (adjustiert). Unter glutenfreierdiät steigt HDL-Cholesterin an(von 56,0 auf 61,1 mg/dl 1 Jahr vor Diagnose der CD vs. 1 Jahr nach Diagnose) 19

20 Offene Fragen und weiterer Forschungsbedarf Kann die frühzeitige konsequente Glutenkarenzbei Zöliakie das Risiko vaskulärer Komplikationen senken? eher ja Sollte bei asymptomatischer Zöliakie eher eine glutenfreiediät oder eine besonders konsequente Diabetestherapieempfohlen werden? eher beides Diabetes-unabhängig: Bedeutung der glutenfreiendiät für zöliakiespezifischekomplikationen: Lymphom, Infektionen, Autoimmunerkrankungen, makrovaskuläre Komplikationen eher pro 20

21 DPV-Daten und neue Fragen Inzwischen etwa 1600 Patienten mit bioptischgesicherter Zöliakie erfasst Wann wurde die Diagnose Zöliakie gestellt? Wie oft bei Manifestation, wie oft im Verlauf? Angaben zur konsequenten Diät unsicher, aber: Wie veränderten sich die Antikörper im Verlauf? Negativ geworden als Hinweis auf Diät Unverändert positiv als Hinweis auf insuffiziente Diät Positiv geworden, passager oder dauerhaft Unterscheiden sich die Patienten mit unterschiedlichem AK-Verlauf hinsichtlich ihrer Komplikationen? 21

22 Offene Fragen und weiterer Forschungsbedarf 22

23 Ergebnisse und neue Fragen Vielen Dank für Ihrer Aufmerksamkeit! Ich bin gespannt auf Ihre Fragen! Johannes Wolf Klinik für Kinder- und Jugendmedizin St. Vincenz-Krankenhaus Paderborn 23

24 Castellanetaet al DC Kinder mit Typ 1, bei DM alle CD-AK negativ Im Verlauf wurden 65 Kinder CD-AK positiv (14,5%) Davon 38 permanent positiv, 27 transient Die permanent positiven wurden biopsiertalle hatten MARSH >= 3 Von den 27 transient positiven wurden 18 negativ, 3 allerdings wieder positiv, 9 behielten einen niedrigen Titer. Bei AK < 5 fache Obergrenze ist die Chance groß, dass keine Zöliakie vorliegt 24

25 Castellanetaet al DC 2015 Was sagt die Studie Neues? Bei BPCD ttga-ak ( ) Bei transienter Zöliakie ttga-ak ( ) Das entspricht der Empfehlung der Leitlinie, unter 3 nur eine Kontrolle zu machen und > 10 bei Symptomen von einer Zöliakie auszugehen 25

26 Studie von Castellanetaet al als Ausgangspunkt einer DPV-Studie? Mit DPV-Daten nicht nachvollziehbar, da keine Dokumentation der AK-Spiegel im Vergleich zur Obergrenze der Norm Nachvollziehbar könnte sein ein abfallender Titer oder Umschlag positiv nach negativ und umgekehrt Der AK-verlauf ist aber nicht korrelierbar mit der Diät, d.h. abfallende Spiegel bzw. Negativwerden kann einen Spontanverlauf oder eine Diätwirkung sein. 26

27 Definitionen Retinopathie mind. 1 Augenunters. Def. nach DDG Nephropathie mind. 2 Urinunters. Hypertonie Albuminaussch > Norm > 95. Pz. AHA Dyslipidämie lokales Labor Ges. Chol., HDL-Chol., LDL- Chol., Triglyc. außerh. Norm Rauchen Befragung >= 1 Zigarette pro Tag HbA1c lokales Labor Umrechnung mittels MOM auf DCCT-Standard 27

28 Datenanalyse und Statistik Datenaggregation und Auswertung: SQL, SAS 9.4 Mikroangiopathiehäufigkeit und Diabetesdauer Kaplan-Meier-Analyse Modellierung der Einflussfaktoren: Cox Proportional Hazard Modell Zöliakiekategorie Manifestationsalter Diabetesdauer Geschlecht HbA1c Rauchen Lipide Hypertonie 28

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