Thrombophile Risikofaktoren und Schwangerschaftskomplikationen Eine kritische Bilanz

Transkript

1 SCHWANGERSCHAFTSKOMPLIKATIONEN Thrombophile Risikofaktoren und Schwangerschaftskomplikationen Eine kritische Bilanz Werner Rath, Lothar Heilmann Angeborene und erworbene thrombophile Risikofaktoren dürften nicht nur für die Pathogenese thromboembolischer Komplikationen in Schwangerschaft und Wochenbett von zentraler klinischer Bedeutung sein, ihre Assoziation mit anderen frühen und späten Schwangerschaftskomplikationen, denen eine Störung der uteroplazentaren Funktion zu Grunde liegt, gilt heute zunehmend als wahrscheinlich. Im nachfolgenden Beitrag wird die Thematik kritisch betrachtet. Davon betroffen sind zum einen Frauen mit wiederholten Spontan-Aborten, die immerhin 1 3 % aller Schwangerschaften ausmachen. Dies betrifft aber auch die 8 14 % aller Schwangeren, die von einer schweren intrauterinen Wachstumsrestriktion, einem intrauterinen Fruchttod, Präeklampsie/HELLP-Syndrom oder einer vorzeitigen Plazentalösung betroffen sind. Sämtliche dieser Erkrankungen sind in unterschiedlichem Ausmaß von einer pathologischen Aktivierung des Gerinnungssystems, einer gestörten Trophoblastinvasion und einer obliterierenden plazentaren Vaskulopathie mit Thrombosierung, Atheromatose, Infarzierung und pathologischer Endothelzellaktivierung gekennzeichnet, die zu unterschiedlichen Zeitpunkten der Schwangerschaft klinisch manifest werden. Dabei ist die Bedeutung der einzelnen thrombophilen Faktoren im Ablauf dieser pathogenetischen Kaskade noch völlig unklar (34). Am häufigsten in der Bevölkerung ist die APC-Resistenz, der nur teilweise eine Faktor-V-Leiden-Mutation zu Grunde liegt, gefolgt vom positiven Nachweis von Antiphospholipid-Antikörpern bei 1 4 % und der Prothrombinmutation bei 2 %. Am seltensten ist der Antithrombin-III- Mangel mit einer Prävalenz von 1/600 bis 1/5.000 (1, 15, s. Tab. 1). Aus einer Übersicht von Blumenfeld und Brenner (7), die inzwischen durch neue Erkenntnisse der letzten zwei Jahre erweitert wurde (s. Tab. 2), wird deutlich, dass für sämtliche der bisher detaillierter untersuchten angeborenen und erworbenen Thrombophilien eine wahrscheinliche oder gesicherte Assoziation zu wiederholten Spontan- Aborten, intrauterinem Fruchttod und Präeklampsie/HELLP-Syndrom nachgewiesen wurde. Von besonderer Bedeutung erscheinen in diesem Zusammenhang die Beziehung zwischen Inhibitor-Mangel-Zuständen und intrauterinem Fruchttod und die Zusammenhänge zwischen Faktor-V- Leiden-Mutation und positiven Antiphospholipid-Antikörpern mit allen genannten Schwangerschaftspathologien, wobei bei Frauen mit wiederholten Spontan-Aborten in 50 % (Kontrollen: 23 %, OR 3,2) und mit anderen Schwangerschaftskomplikationen in 52 % der Fälle (Kontrollen: 17 %) Kombinationen von thrombophilen Faktoren zu finden sind (10, 20). Diese auf den ersten Blick klaren Ergebnisse der jüngsten Thrombophilieforschung haben bei den betroffenen Frauen und ihren behandelnden Ärzten die Hoffnung geweckt, Risikokonstellationen schnell und sicher identifizieren und daraus Präventionsstrategien für die Vermeidung von Schwangerschaftskomplikationen ableiten zu können (39). Diese Hoffnung ist nicht unbegründet, allerdings zeigt die Analyse bisheriger Studien, dass Anspruch und Wirklichkeit noch auseinander liegen, nicht zuletzt erkennbar an konträren wissenschaftlichen Ergebnissen über Häufigkeit und Bedeutung thrombo- Inzidenz erworbener und angeborener Thrombophilien Thombophilie Bevölkerung Sympt. Asympt. % Trägerinnen % Trägerinnen % Antithrombin-Mangel 0,02 0, Protein-C-Mangel 0,14 0, ,7 Protein-S-Mangel ,6 APC-Resistenz 3, APA 1 4? Tab. 1: Erworbene und angeborene Thrombophilie in der Schwangerschaft. Modifiz. n. Girling u. de Swiet 1998 DIAGNOSTIK + THERAPIE FRAUENARZT 43 (2002) Nr

2 DIAGNOSTIK + THERAPIE philer Faktoren bei unterschiedlichen Schwangerschaftskomplikationen. Die Probleme im Einzelnen ergeben sich vor allem aus der erheblichen Variationsbreite genetischer Ergebnisse in Folge ethnischer Unterschiede, darüber hinaus aus den unterschiedlichen Definitionen der Erkrankungen und den differenten Studienansätzen und Studienmodalitäten mit zum Teil kleinen Fallzahlen, abgesehen von der mangelhaften Standardisierung angewandter laborchemischer Verfahren (z.b. Nachweis von Antiphospholipid-Antikörpern). Daraus leitet sich die in der aktuellen Literatur immer wieder erhobene Forderung nach randomisierten Longitudinalstudien mit ethnisch klar definierten Kollektiven ab, denen prospektive und randomisierte Behandlungsstudien folgen müssten, die dann schließlich mit dem Gütesiegel Evidence Based Medicine Eingang in die klinische Praxis finden. Vor diesem Hintergrund sollte die folgende, nicht auf Vollständigkeit bestehende Literaturübersicht interpretiert werden. Angeborene Thrombophilien und Schwangerschaftskomplikationen Studien zur Häufigkeit und Bedeutung thrombophiler Faktoren bei wiederholten Spontan-Aborten (WSA), meist definiert als > 2 Aborte, Spät-Aborten und intrauterinem Fruchttod zeigen teilweise widersprüchliche Ergebnisse. Dabei ist darauf hinzuweisen, dass unter dem Begriff fetal loss häufig unterschiedliche Schwangerschaftspathologien mit unterschiedlichem Gestationsalter in der Literatur subsummiert werden. In der EPCOT (European Prospective Cohort on Thrombophilia)-Studie wurden 843 Frauen mit Thrombophilien 451 Kontrollpersonen gegenübergestellt. Dabei fand sich vor allem für den Antithrombin-III-Mangel eine 5,2fach höhere Rate an IUFT nach der 28. SSW, in geringerem, aber statistisch signifikantem Plazentare Gefäßkomplikationen und Thrombophilie Thrombophilie Wiederholte IUFT Prä- HELLP- Spontan-Aborte eklampsie Syndrom Antithrombin-Mangel Protein-C-Mangel Protein-S-Mangel APC-Resistenz Faktor V Leiden Hyperhomozysteinämie Prothrombinmutation + + Antiphospholipid-AK Kombinationen = wahrscheinliche Assoziation ++ = definitive Assoziation Ausmaß auch für Protein-C- und -S- Mangelzustände, während bei Frauen mit Faktor-V-Leiden-Mutation nur die fetale Mortalität jenseits der 28. SSW erhöht war. Als besonders gefährdet hinsichtlich eines Absterbens des Kindes in utero erwiesen sich Patientinnen mit kombinierten Defekten, wobei Kombinationen von Faktor-V-Leiden-Mutation, homozygoter Hyperhomozysteinämie und familiärem Antiphospholipid-Syndrom besondere Bedeutung zukommen soll (35). Aus einer Sammelstatistik von 13 Studien der Jahre (Literatur bei 18) ergab sich eine Prävalenz der Faktor-V-Leiden-Mutation bei wiederholten Spontan-Aborten zwischen 6 und 32 % im Vergleich zu 2 10 % bei den Kontrollen, wobei in zehn dieser Studien statistische Signifikanz erreicht wurde. Bei Frauen mit > 4 konsekutiven Aborten im ersten und zweiten Trimenon wiesen 48 % eine Faktor-V-Leiden-Mutation oder eine APC-Resistenz auf, insgesamt soll nach Ridker et al. (42) bei wiederholten Aborten ein 2,3fach erhöhtes Risiko für die Faktor-V-Leiden-Mutation bestehen. Statistisch signifikant erhöht ist vor allem die Thrombophiliehäufigkeit bei Aborten/Totgeburten im zweiten Modifz. n. Z. Blumenfeld 1999 Tab. 2: Für alle untersuchten Thrombophilien wurden wahrscheinliche oder gesicherte Assoziationen zu Schwangerschaftskomplikationen nachgewiesen. und dritten Trimenon, wobei die Faktor-V-Leiden-Mutation mit dem höchsten Risiko belastet sein soll (29, 43, 45), gefolgt von kombinierten Defekten und dem positiven Nachweis von Antiphospholipid-Antikörpern. Diese Ergebnisse decken sich mit denen von Rai et al. (37), die bei 120 Frauen mit Aborten/Totgeburten im zweiten Trimenon in 20 % der Fälle eine APC-Resistenz bei gleichzeitigem Nachweis von Antiphospholipid-Antikörpern in 12 % der Fälle beobachteten. Interessant in diesem Zusammenhang ist eine kürzlich publizierte Untersuchung der gleichen Arbeitsgruppe (36) über die Inzidenz der Faktor-V-Leiden-Mutation und erworbenen APC-Resistenz bei über Frauen mit entweder > 3 Spontan-Aborten vor der 12. SSW oder mindestens einem Abort nach der 12. SSW. Im Vergleich zu einer Kontrollgruppe (n=150) ergab sich nur für die APC-Resistenz in beiden Gruppen mit Aborten eine statistisch signifikante erhöhte Prävalenz (8,8/ 8,7 % vs. 3,3 %, p=0,02), nicht aber für die Faktor-V-Leiden-Mutation (3,3/3,9 % vs. 4,0 %). Demgegenüber berichteten vor kurzem Martinelli et al. (26) bei Aborten/Totgeburten > 20 SSW (n=67) über ein signifikant erhöhtes Vorkommen der 538 FRAUENARZT 43 (2002) Nr. 5

3 Faktor-V-Leiden-Mutation und Prothrombin-Mutation von 16 % gegenüber einer Kontrollgruppe von 6 %, resultierend in einem relativen Risiko von 3,2 für den Verlust der Schwangerschaft bei Trägerinnen der Faktor-V-Leiden-Mutation. Eine jüngste Analyse von Yamada et al. (51) kam zu dem Schluss, dass bei japanischen Frauen mit wiederholten Aborten offenbar keine erhöhte Prävalenz an kongenitalen Thrombophilien besteht. In dieser Studie war nur der Nachweis von Antiphospholipid- Antikörpern mit 13,8 % signifikant höher als in der Kontrollgruppe (0 %). Über vergleichbare Ergebnisse berichtete soeben auch eine Arbeitsgruppe aus New Haven (USA), die darüber hinaus keine Unterschiede in der Prävalenz der Faktor-V-Leiden-, Prothrombin- und MTHFR-Mutation zwischen Frauen mit > 2 Aborten im ersten und > 1 Abort im zweiten Trimenon aufzeigen konnte (31). Uneinheitlich ist auch die Datenlage bei der Prothrombin-Mutation, die in der Bevölkerung eine Prävalenz von 1 3 % aufweist: Sieben Studien mit statistisch nicht signifikanter Erhöhung der Prävalenz bei wiederholten Spontan-Aborten (2 8,1 % vs. 2 4,2 % bei Kontrollen, Lit. bei 18) stehen zwei kürzlich publizierte Untersuchungen gegenüber, die über ein 2,2- bis 3fach erhöhtes Risiko für wiederholte Spontan-Aborte und Verluste der Schwangerschaft nach der 20. SSW berichteten (16, 26). Über die Bedeutung der Thrombomodulin-Mutation und des Plasminogen- Aktivator-Inhibitor (PAI)-I-Polymorphismus in der Schwangerschaft liegen bisher noch keine ausreichenden Erkenntnisse vor. Erste Untersuchungen deuten darauf hin, dass Frauen mit Schwangerschaftskomplikationen eine erhöhte Prävalenz für einen PAI- I-Polymorphismus aufweisen (32 % vs. 19 % bei Kontrollen, 13). Erste Hinweise liegen auch für die Bedeutung der Hyperhomozysteinämie und der Mutation des Enzyms Methylen-Tetrahydrofolat-Reduktase (MTHFR) bei Frauen mit pregnancy loss vor. Die Mutation dieses Enzyms, das die Remethylierung von Homozystein zu Methionin katalysiert, führt bei heterozygoten Merkmalsträgerinnen zu einer leichten, bei homozygoten zu einer signifikanten Konzentrationserhöhung des endothelschädigenden Homozysteins mit konsekutiver Thrombozytenaktivierung. In der Bevölkerung liegt die Prävalenz dieser Mutation, abhängig von ethnischen Unterschieden, zwischen 5 und 15 % (19). Nach Brenner et al. (10) ist die Prävalenz der homozygoten thermolabilen MTHFR-Mutation bei Frauen mit intrauterinem Fruchttod mit einem relativen Risiko von 2,2 erhöht, Frauen mit > 2 Aborten vor der 17. SSW weisen eine 2- bis 3fach höhere Wahrscheinlichkeit für das Vorliegen dieser Mutation auf im Vergleich zu Frauen mit unauffälligem Schwangerschaftsverlauf (30). Unklar ist bisher, ob die Gabe von Folsäure das Abortrisiko bei diesen Frauen vermin- DIAGNOSTIK + THERAPIE FRAUENARZT 43 (2002) Nr

4 DIAGNOSTIK + THERAPIE Schwangerschaftskomplikationen bei Hyperhomozysteinämie erhöhtes Risiko für Odds Ratio Präeklampsie 1,33 Totgeburt 2,11 Frühgeburt 1,41 vorzeitige Lösung 3,03 Tab. 3: Ergebnisse aus der Hordaland- Homozystein-Studie aus dem Jahr 1998 (n = 5.883; Zahl der Schwangerschaften: ). dert (15). Andere Untersuchungen konnten keinen Zusammenhang zwischen dem Vorliegen einer MTHFR- Mutation und einem Abort/Absterben des Feten nach der 20. SSW feststellen (26). Interessant in diesem Zusammenhang ist die Hordaland-Homozystein- Studie (s. Tab. 3), in der erhöhte Homozysteinspiegel mit einem ansteigenden Risiko für Präeklampsie, Totund Frühgeburt sowie vorzeitiger Plazentalösung assoziiert waren. Frauen mit Homozysteinspiegeln über 40 µmol/l wiesen zumeist eine MTHFR-Mutation kombiniert mit einem niedrigen Folatstatus auf (46). Von klinischem Interesse ist die enge Beziehung zwischen Hyperhomozysteinämie mit und ohne MTHFR-Mutation und dem Auftreten einer vorzeitigen Plazentalösung (32). So fand sich bei Abruptio placentae in % der Fälle eine Hyperhomozysteinämie (16, 27). Neue Untersuchungen weisen auf die MTHFR-Mutation als Risikofaktor für die Entwicklung einer vorzeitigen Plazentalösung hin, wobei dieses Risiko bei kombinierten Defekten (z.b. in Verbindung mit einer verminderten APC-Resistenz) noch deutlicher ansteigt (27). Jüngste genetische Analysen (14) zeigten, dass kombinierte heterozygote Enzymdefekte der MTHFR (C677T und A1298C) bei 22 % der Patientinnen mit einer vorzeitigen Plazentalösung assoziiert waren, nicht aber mit der Entwicklung einer intrauterinen Wachstumsrestriktion. Inwieweit Mutationen des MTHFR- Gens bereits als genetischer Marker für eine Abruptio placentae gelten können (14), bedarf der Klärung durch größer angelegte Studien, ebenso die Klärung der Frage, ob auch bei diesen Patientinnen das Wiederholungsrisiko (bis zu 14 %) für diese schwere Komplikation durch die Supplementation von Folsäure und Vitamin B reduziert werden kann. Bisher liegen nur wenige Therapiestudien bei angeborenen Thrombophilien und Schwangerschaftskomplikationen vor. Auf die Bedeutung niedermolekularer Heparine im Therapiekonzept nach wiederholten Aborten weisen Untersuchungen von Brenner et al. hin (9); in dieser Studie lag bei über 50 % der Frauen eine Faktor-V-Leiden-Mutation vor, entweder als einzige Thrombophilieform oder in Kombination mit anderen. Durch die Gabe von 40 mg Enoxaparin pro Tag konnte die Lebendgeburtenrate von 20 auf 75 % erhöht werden; nach der subkutanen Applikation von mg Enoxaparin pro Tag über den gesamten Schwangerschaftsverlauf wurde in einer weiteren Studie eine Lebendgeburtenrate von 85 % erreicht, ohne Heparinmedikation lag diese nur bei 15 % (52). Zu vergleichbaren Ergebnissen kamen inzwischen auch andere Arbeitsgruppen, die den Einfluss von niedermolekularen Heparinen bei wiederholten Aborten in Verbindung mit einer Faktor-V-Leiden-Mutation und bei anderen schweren Schwangerschaftskomplikationen untersuchten (5, 44). Bei Schwangeren mit belasteter Anamnese (u.a. wiederholte Aborte, IUGR, IUFT) und angeborenen oder erworbenen Thrombophilien führte die Anwendung von niedermolekularen Heparinen und ASS nicht aber die Gabe von ASS allein zu einer dopplersonographisch nachgewiesenen vorübergehenden Verbesserung des Blutflusses in den Aa. uterinae, ohne dass aus den Ergebnissen der dopplersonographischen Untersuchungen Rückschlüsse auf den Schwangerschaftsausgang gezogen werden konnten (4). Erworbene Thrombophilien und Schwangerschaftskomplikationen Große Bedeutung für die Entwicklung früher und später Schwangerschaftskomplikationen kommt dem Vorliegen erworbener thrombophiler Risikofaktoren wie Antikardiolipin-Antikörper und Lupusantikoagulans zu, die beide als unabhängiger und additiver Risikofaktor für intrauterinen Fruchttod und Präeklampsie gelten (28). Nach Lockshin (25) sind hohe Titer von Beta-2 Glycoprotein-1 abhängigen IgG-Antikörpern gegenüber Kardiolipin, Antikörper gegen Beta-2 Glycoprotein-1 selbst und gegen Lupusantikoagulans die besten immunologischen Prädiktionsparameter für ein Absterben des Feten in utero. Grundsätzlich sollten sich die geburtshilflichen Kriterien für ein Anti- Geburtshilfliche Kriterien für die Diagnose eines Antiphospholipid-Syndroms (Sapporo-Kriterien) 1. Ein oder mehr unerklärbare Todesfälle nach der 10. SSW mit normaler fetaler Morphologie (dokumentiert durch Ultraschall oder pathologisch-anatomische Untersuchung) 2. Eine oder mehr Frühgeburten vor der 34. SSW bei Frauen mit schwerer Präeklampsie, Eklampsie, HELLP-Syndrom oder schwerer Plazentainsuffizienz 3. Drei oder mehr Spontanaborte vor der 10. SSW, bei denen anatomische, hormonale und chromosomale Störungen ausgeschlossen sind Tab FRAUENARZT 43 (2002) Nr. 5

5 Schwangerschaftskomplikationen bei Frauen mit Antiphospholipid-Antikörpern Autoren n Therapie Präeklampsie % IUGR % IUFT % Frühgeburt % Katano (1996) ,5 25 Lynch (1994) 95 7,4 5,3 Yasuda (1995) 60 11,7 11,7 3,3 11,7 Backos (1999) 150 UFH/NMH/ASS Granger (1997) 53 ASS/ASS+NMH 1,9 7,5 5,6 Kutteh (1996) 50 UFH/ASS Lima (1996) 60 UFH/NMH/ASS Tab. 5: Ergebnisse neuerer randomisierter kontrollierter Studien bei Frauen mit Antiphospholipid-Antikörpern. phospholipid-syndrom nach den sog. Sapporo-Kriterien von 1999 richten (s. Tab. 4). Während in der Bevölkerung die Inzidenzen erhöhter Antikardiolipin-Antikörper im Mittel bei 2 % (0 4,6 %) und die von Lupusantikoagulans zwischen 0,3 und 5 % liegen, sind diese Inzidenzen bei wiederholten Spontan-Aborten deutlich erhöht (Antikardiolipin-Antikörper: 8 42 %, Lupusantikoagulans: 3 50 %). Insgesamt weisen im Mittel % dieser Patientinnen einen oder beide Antikörper auf (24), nach Bick (6) haben sogar 63 % der Frauen mit wiederholten Spontan-Aborten ein Antiphospholipid-Syndrom, 90 % der Frauen mit Antiphospholipid-Syndrom und wiederholten Spontan-Aborten sollen in der nachfolgenden Schwangerschaft einen erneuten Abort erleiden. Pathophysiologisch konkurrieren die Phospholipid-Antikörper mit anderen antikoagulatorischen Proteinen der Plazenta um das Phospholipid-Substrat, insbesondere mit Annexin-V, einem Phospholipid-bindenden Protein im Synzytiotrophoblasten, das für die Aufrechterhaltung des intervillösen Blutflusses mitverantwortlich ist. Dementsprechend weisen die Plazentazotten von Frauen mit Antiphospholipid-Syndrom und wiederholten Spontan-Aborten eine signifikant verminderte Annexin-V-Expression auf (38). Darüber hinaus verschlechtern Antiphospholipid-Antikörper die normale Throphoblastinvasion, führen zur pathologischen Endothelzellaktivierung, zur Induktion antiendothelialer Antikörper, zur Aktivierung von Tissue Factor und zu einer Verschlechterung des Komplementstoffwechsels mit der Folge einer obliterierenden plazentaren Vaskulopathie (22, 25). Häufige Folgen sind daher spätere Schwangerschaftskomplikationen wie intrauterine Wachstumsrestriktion, intrauteriner Fruchttod und Frühgeburt sowie hypertensive Schwangerschaftskomplikationen (s. Tab. 5); insgesamt soll ein 18- bzw. 22fach erhöhtes Risiko für die Entwicklung einer fetalen Wachstumsrestriktion bzw. einer Präeklampsie bestehen (Lit. bei 18). Modifiz. n. Heilmann, Rath et al Es liegt daher nahe, dass das Antiphospholipid-Syndrom in der Schwangerschaft seit langem Gegenstand therapeutischer Bemühungen ist. Bis 1990 wurden 139 Schwangere mit Antiphospholipid-Syndrom mit unterschiedlichen Therapieregimen (ASS, Heparin, Prednison) behandelt. Dabei lag die Lebendgeburten-Rate bei 60 %, in 35 % der Fälle traten wiederholte Aborte oder eine Totgeburt auf (41). Randomisierte kontrollierte Studien der letzten Jahre bei Frauen mit positiven Antiphospholipid-Antikörpern und rezidivierenden Aborten ergaben, dass mit der Kombination aus lowdose ASS und Heparin die besten Therapie-Ergebnisse mit Lebendgeburten-Raten von % erreicht wur- Behandlung von wiederholten Spontan-Aborten bei Antiphospholipid-Antikörper-Nachweis Autoren n für Behandlung A Behandlung B Fetales Überleben % A/B A B Cowchok 12/18 Heparin Prednison 40 mg (1992) + ASS + ASS Kutteh (1996) 25/25 Heparin + ASS ASS Rai (1997) 45/45 Heparin + ASS ASS Kutteh 25/25 Heparin Heparin (1996) 8000 E/T + ASS E/T + ASS ASS: 80 mg/tag Modifiz. n. Lockshin 2001 Tab. 6: Ergebnisse neuerer randomisierter kontrollierter Studien zur Behandlung von Schwangeren mit Antiphospholipid-Antikörpern. DIAGNOSTIK + THERAPIE FRAUENARZT 43 (2002) Nr

6 DIAGNOSTIK + THERAPIE Häufigkeit der Faktor-V-Leiden-Mutation bei Frauen mit Präeklampsie/HELLP-Syndrom Autor Zahl der Präeklampsie- Kontroll- S Patientinnen Patientinnen (%) Patientinnen (%) (p) Kupferminc (1999) 34/110 26,4 6,0 Lindoff (1997) 50/50 22,0 10,0 0,04 Krauss (1998)* 21/0 19,0 keine Angaben Peltier (1999) 31/72 19,3 1,4 0,05 Heilmann (2000) 66/66 20,0 5,0 0,05 Mello (2000) 26/80 26,0 3,8 0,003 Livingston (2001) 110/97 4,4 4,3 0,96 Bozzo (2001)* 18/0 0 *Patientinnen mit HELLP-Syndrom Tab. 7: Ergebnisse von Studien zur Inzidenz der Faktor-V-Leiden-Mutation bei Präeklampsie/ HELLP-Syndrom. den (s. Tab. 6). Allerdings zeigte eine eigene Literaturübersicht (18) eine trotz Therapie erstaunlich hohe Rate an Komplikationen in der Schwangerschaft, die in der zahlenmäßig größten Studie von Backos et al. (3) insgesamt 35 % betrug und in anderen diesbezüglichen Untersuchungen teilweise noch höher lag (vgl. Tab. 5). Eine Erhöhung der Heparin-Dosis brachte ebensowenig eine Verbesserung der Therapie-Ergebnisse (24) wie die zusätzliche Gabe von Prednison oder Immunglobulinen (8). Bei vorangegangenen Therapieversagern wurde allerdings zusätzlich die Anwendung von Immunglobulinen empfohlen (8), bei schwerer Thrombozytopenie < /µl die Applikation von Glukokortikoiden (13). Die multifaktorielle Genese der Erkrankung mag begründen, warum einige Patientinnen mit Antiphospholipid-Syndrom besser auf Heparin (bei gleichzeitiger APC-Resistenz: Hemmung der phospholipidabhängigen Aktivierung von Protein C durch Autoantikörper), andere besser auf ASS (Hemmung der Thromboxan-A2-Synthese) reagieren (7). In jedem Fall sollten Heparine, insbesondere niedermolekulare, integrativer Bestandteil der Therapie sein, da in einer randomisierten Studie mit Nachweis mindestens eines Antiphospholipid-Antikörpers und mehreren unerklärbaren fetalen Todesfällen gezeigt werden konnte, dass die Applikation von Prednison und ASS gegenüber einer Plazebogruppe zu keiner Erhöhung der Lebendgeburtenrate führte, sondern eher das Risiko für eine Frühgeburt erhöhte (21). Angeborene und erworbene thrombophile Risikofaktoren bei Präeklampsie/HELLP- Syndrom Die Problematik bisheriger Studien zur Prävalenz und Bedeutung angeborener und erworbener Thrombophilien wird besonders bei hypertensiven Schwangerschaftserkrankungen deutlich. In ersten Untersuchungen von Dekker et al. (12) bei 101 Patientinnen mit vorangegangener Präeklampsie vor der 34. SSW wiesen 24,7 % der Frauen einen Protein-C- Mangel, 16 % eine verminderte APC- Resistenz und 29,4 % erhöhte Antikardiolipin-Antikörperspiegel auf. Indikationen zum Thrombophilie-Screening Thromboembolien in Anamnese Familienanamnese mit Thromboembolie wiederholte Aborte im I. Trimenon Abort(e) im II. Trimenon intrauteriner Fruchttod schwere oder wiederholte intrauterine Wachstumsrestriktion Präeklampsie/HELLP-Syndrom (auch in Anamnese bei erneuter Schwangerschaft) Tab. 8: Screening auf kongenitale Thrombophilie-Faktoren. Nachfolgende Studien zeigten eine Inzidenz der heterozygoten/homozygoten Faktor-V-Leiden-Mutation bei Präeklampsie in 19 26,4 % der Fälle, unterschiedliche Ergebnisse lagen in zwei Studien ohne Kontrollpatientinnen beim HELLP-Syndrom vor (s. Tab. 7, Lit. bei 18). Auch die Inzidenz an MTHFR-Mutationen soll bei Präeklampsie mit 20,5 29,8 % im Vergleich zu gesunden Schwangeren mit 8 18,6 % deutlich erhöht sein. Insbesondere bei homozygoter MTHFR- Mutation ergibt sich ein signifikant erhöhtes Risiko für die Entwicklung einer Präeklampsie mit einer Odds Ratio von 2,6 (40); wie die Hordaland- Studie zeigte, trifft dies auch für erhöhte Homozysteinspiegel zu (46). Diese Ergebnisse blieben aber nicht unwidersprochen, da eine soeben erschienene umfangreiche prospektive Querschnittsstudie aus den USA (110 Patientinnen mit schwerer Prä- Untersuchungs- Empfehlungen zu den thrombophilen Defekten Faktor-V-Leiden Prothrombin A Homozygote MTHFR- Mutation/Homozystein Antithrombin, Protein C, Protein S Lupus-Antikoagulans Antikardiolipin-Antikörper (IgG-, IgM-Antikörper) Beta-2-Glycoprotein-1 (in Zusammenhanmg mit niedrigen Titern der Antikardiolipin-Antikörper) APC-Resistenz (erworbene Form) Tab. 9: Untersuchungen, die zur Zeit bei Risikokonstellationen empfohlen werden (in Anlehnung an Walker ID 2000). 542 FRAUENARZT 43 (2002) Nr. 5

7 eklampsie vs. 97 Kontroll-Schwangeren) keine erhöhte Inzidenz an Faktor-V-Leiden-, MTHFR- und Prothrombin-Mutationen bei schwerer Präeklampsie nachweisen konnte, ebenfalls ergab sich keine Korrelation zwischen fetaler Thrombophilie und mütterlicher Präeklampsie (23). Zu vergleichbaren Ergebnissen kam auch eine jüngste Untersuchung aus Holland, die bei 114 Frauen mit schwerer Präeklampsie/HELLP-Syndrom in der Anamnese weder eine erhöhte Prävalenz der Faktor-V-Leidenund Prothrombin-Mutation (3,5 %/ 3,5 %) noch eine Korrelation dieser angeborenen Thrombophilien zur perinatalen Mortalität fand (33). Analysiert man nun die aktuelle Literatur hinsichtlich geographischer/ ethnischer Unterschiede, so stehen ungeachtet unterschiedlicher Definitionen der Erkrankung sechs Studien mit erhöhter Inzidenz der Faktor-V-Leiden- und MTHFR-Mutation ebenfalls sechs Studien ohne signifikanten Unterschied zu Kontrollgruppen gegenüber. Die Problematik ethnischer Unterschiede wird vor allem in den USA deutlich; hier weisen farbige Amerikanerinnen zwar ein höheres Risiko für eine Präeklampsie auf als weiße, andererseits aber auch eine geringere Inzidenz an Mutationen. Diese differenten Untersuchungsergebnisse führten dementsprechend zu unterschiedlichen Empfehlungen hinsichtlich des Screenings auf thrombophile Faktoren und daraus resultierender Therapieansätze bei Präeklampsie. Diagnostische und therapeutische Konsequenzen Unabhängig davon wurde 1999 unter Berücksichtigung aller Fakten aus der Literatur in einem internationalen Konsensus-Statement die Indikationen zum Thrombophilie- Screening in der Schwangerschaft definiert (49). Dieses Screening schließt ein: Frauen mit dem Komplex der tiefen Beinvenenthrombose aufgrund familiärer oder eigener Belastung, Frauen mit wiederholten Spontan-Aborten, Spätabort und Totgeburt, den Syndromkomplex hypertensiver Schwangerschaftserkrankungen, die vorzeitige Plazentalösung sowie schwere oder wiederholte intrauterine Wachstumsrestriktionen (s. Tab. 8). Bei diesen Risikokonstellationen sollten die in Tabelle 9 angeborenen und erworbenen Thrombophilien untersucht werden (48), wobei sich diese Liste in den nächsten Jahren durch neue Erkenntnisse noch erweitern dürfte. Unklar ist in diesem Zusammenhang, ob bei anamnesti- FRAUENARZT 43 (2002) Nr

8 DIAGNOSTIK + THERAPIE Empfehlungen zur Thromboseprophylaxe in der Schwangerschaft (C2-Empfehlungen) Risikogruppe Patientinnen Prophylaxe Niedriges mit familiärer Thromboseanamnese In Schwangerschaft: physikalische Methoden Risiko mit thrombophilen Defekten ohne eigene (u.a. Kompressionsstrümpfe, Venengymnastik) und familiäre Thromboseanamnese Post partum: niedermolekulares Heparin 6 Wochen p.p. Mittleres mit Thrombose in der Anamnese ohne niedermolekulares Heparin Risiko hereditäres Thrombophilie-Risiko In Schwangerschaft und Wochenbett mit wiederholtem Spontanabort oder 6 Wochen p.p. schwerer Präeklampsie/HELLP-Syndrom und Tagesdosis z.b. Thrombophilie (angeboren, erworben, APS) 40 mg Enoxaparin (Clexane ) ohne Thrombose in der Anamnese 3000 anti-xa E Certoparin (Mono-Embolex ) mit homozygoter Faktor-V-Leiden-Mutation 0,3 ml Nadroparin (Fraxiparin ) ohne Thrombose in der Anamnese AntiXaE Dalteparin (Fragmin ) Hohes mit Herzklappenersatz* In Schwangerschaft und Wochenbett Risiko mit Thrombose in der aktuellen Schwangerschaft* (mind. 6 Wochen): mit wiederholter Thrombose in der Anamnese hochdosierte therapeutische Gabe von NMH oder laufender Antikoagulation wegen zurück- Peripartal: UFH i.v. a PTT adjustiert liegender Thrombose Tagesdosis z.b. mit homozygoter Faktor-V-Leiden-Mutation oder 2 x 40 mg Enoxaparin (Clexane ) kombinierten thrombophilen Defekten und einer anti-xa E/kg Nadroparin (Fraxiparin ) Thrombose in der Anamnese AntiXa E Dalteparin (Fragmin )* * gesonderte Empfehlungen Tab. 10: Von der Arbeitsgruppe Thrombophiles Risiko in der Schwangerschaft empfohlenes Vorgehen zur Thromboseprophylaxe. schem Hinweis auf eine bestimmte Schwangerschaftspathologie immer die komplette Palette an thrombophilen Risikofaktoren untersucht werden muss; zu dieser Frage bestehen in der Literatur bisher keine eindeutigen Empfehlungen. auch in anderen Konsensusempfehlungen der jüngsten Zeit (2, 50) die Einteilung in niedriges, mittleres und hohes Thromboserisiko durchgesetzt. Im Sinne der C2-Empfehlungen (Ergebnisse aus nicht randomisierten Studien mit zeitgleichen oder historischen Kontrollkollektiven oder aus Kohortenstudien, die noch der Absicherung durch prospektive, randomisierte Untersuchungen bedürfen) reicht bei niedrigem Risiko die Durchführung physikalischer Maßnahmen in der Schwangerschaft aus, Einheitlich ist die Auffassung, dass ein generelles Thrombophilie-Screening bei gesunden Schwangeren mit unauffälliger Familien- und Eigenanamnese nicht indiziert ist. Es ist das Verdienst der Arbeitsgruppe Thrombophiles Risiko in der Schwangerschaft der Gesellschaft für Thrombose- und Hämostaseforschung (GTH), trotz unklarer Datenlage Empfehlungen zur Thromboseprophylaxe, insbesondere mit niedermolekularen Heparinen, in enger interdisziplinärer Kooperation von Gynäkologen, Angiologen und Hämostaseologen vor kurzem definiert zu haben (17). Dabei hat sich wie Empfehlungen bei Thrombophilie und Schwangerschaftskomplikationen WSA, schwere Präeklampsie/ HELLP-Syndrom IUFT/schwere Plazenta-Insuffizienz Antiphospholipid-Antikörper (APA) positive ACA und LA ohne Symptome, ohne Anamnese positive ACA oder LA mit TVT oder arterieller Thrombose positive ACA oder LA mit WSA oder Präeklampsie < 34. SSW NMH wie bei mittlerem Risiko (C2-Empfehlungen) erhöhte APA: mg ASS/Tag (A1-Empfehlung) keine Therapie, evtl. 100 mg ASS/Tag NMH (UFH) und 100 mg ASS/Tag NMH (UFH) und 100 mg ASS/Tag Tab. 11: Empfohlene Behandlung bei Schwangerschaftskomplikationen und erhöhten Antiphospholipid-Antikörpern. 544 FRAUENARZT 43 (2002) Nr. 5

9 im Wochenbett wird die zusätzliche Anwendung von niedermolekularen Heparinen bis sechs Wochen post partum empfohlen (s. Tab. 10). Das mittlere Risiko umfasst Patientinnen mit Thrombose in der Anamnese ohne hereditäres Thrombophilie-Risiko, Patientinnen mit wiederholten Spontan-Aborten oder schwerer Präeklampsie bzw. HELLP-Syndrom und Thrombophilie ohne Thrombose in der Anamnese sowie Frauen mit homozygoter Faktor-V- Leiden-Mutation ohne Thrombose in der Vorgeschichte. Zur Prophylaxe eignen sich vor allem niedermolekulare Heparine, die über den Schwangerschaftsverlauf bis sechs Wochen post partum appliziert werden sollten. Bei hohem Risiko liegen für Patientinnen mit Herzklappenersatz und mit aktueller Thrombose in der Schwangerschaft gesonderte Empfehlungen vor (17). Bei Frauen mit wiederholten Thrombosen in der Anamnese oder mit homozygoter Faktor-V-Leiden-Mutation, kombinierten thrombophilen Defekten und einer Thrombose in der Anamnese ist in der Schwangerschaft und im Wochenbett die hoch dosierte therapeutische Gabe von niedermolekularen Heparinen indiziert, die 24 Stunden vor Wehenbeginn oder einem geplanten Kaiserschnitt abgesetzt und auf eine intravenöse apttadjustierte Applikation von Standardheparin umgesetzt werden sollte. Post partum kann dann überlappend auf orale Antikoagulanzien oder bei bestehenden Kontraindikationen auf niedermolekulare Heparine umgestellt werden. Zusammenfassend ergibt sich also bei angeborenen Thrombophilien in Verbindung mit frühen oder späten Schwangerschaftskomplikationen die Empfehlung zur Anwendung von niedermolekularen Heparinen entsprechend dem mittleren Thromboserisiko. Bei Vorliegen von erhöhten Antiphospholipid-Antikörpern sollte zusätzlich ASS in einer Dosierung von 100 mg/tag entsprechend einer A1- Empfehlung (Ergebnisse durch prospektive und randomisierte Studien abgesichert) gegeben werden. Bei Nachweis von Antiphospholipid-Antikörpern ist ohne zusätzliche belastende Faktoren entweder keine Therapie oder wie in unseren Kliniken bevorzugt die Gabe von ASS sinnvoll, bei komplizierteren Konstellationen (s. Tab. 11) gilt derzeit die Kombination von niedermolekularem Heparin mit 100 mg ASS pro Tag als die Behandlung der Wahl. Schlussbemerkung Ungeachtet aller epidemiologischen und methodischen Schwierigkeiten steht der Frauenarzt in Praxis und Klinik bei der Frage Was bei welcher Risikokonstellation wie untersuchen und wie behandeln? einer zunehmend Internet-informierten Patientin gegenüber, die zumeist durch Komplikationen in ihrer vorangegangenen Schwangerschaft belastet und besorgt eine klare Risikoabschätzung und damit verbunden ein schlüssiges Behandlungskonzept für eine erneute Schwangerschaft verlangt. Es dürfte den betroffenen Frauen in der täglichen Praxis nur schwer zu vermitteln sein, wie wenige Empfehlungen bisher zur Prävention und Behandlung thrombophilieassoziierter Schwangerschaftskomplikationen durch prospektive und randomisierte Studien im Sinne der Evidenced Based Medicine abgesichert sind. Vor diesem Hintergrund müssen auch Medikamenten-induzierte Nebenwirkungen (z.b. Heparin-assoziierte Thrombozytopenie) in die individuelle Nutzen-Risikoanalyse einbezogen werden. Wichtig ist daher, dass der Frauenarzt seinen Kenntnisstand zu thrombophilen Risikofaktoren und deren Konsequenzen für die Schwangerschaft auf dem Laufenden hält, einerseits um seine Patientin adäquat zu beraten und zu behandeln, andererseits um nicht gerichtliche Auseinandersetzungen (z.b. bei Auftreten thromboembolischer Komplikationen) fürchten zu müssen. Da neue Erkenntnisse in der Medizin im Allgemeinen mit einer Steigerung der Kosten einhergehen, wird sich in Kürze die Frage nach deren Übernahme durch die Kassen stellen, wobei von den Kassen zunehmend Evidenced- Based-Medicine-gesicherte Daten verlangt werden. Unabhängig davon darf nach dem derzeitigen medizinischen Wissensstand aber die Untersuchung auf thrombophile Risikofaktoren Frauen mit bisher bekannten assoziierten Schwangerschaftspathologien nicht vorenthalten werden. Der Frauenarzt ist daher gut beraten, Risikopatientinnen nicht allein zu betreuen, sondern sich fachkundiger Hilfe zu bedienen. Literatur 1.Arkel YS, Ku Da-Hui W: Thrombophilia and pregnancy: Review of the literature and some original data. Clin App Thromb Haemost. 7 (2001) Bachmann F, Beck E, Holfeld P et al.: Antikoagulation während der Schwangerschaft und im Wochenbett (Schweizerische Konsensus-Konferenz). Frauenarzt 40 (1999) , Backos M, Chilcott J, Ray R et al.: Pregnancy complications in women with recurrent miscarriage and antiphospholipid antibodies treated with aspirin and heparin. Hum Reprod 12 (1997) Bar J, Mashiach R, Cohen-Sacher B et al.: Effect of thromboprophylaxis on uterine and fetal circulation in pregnant women with a history of pregnancy complications. Thromb Res 101 (2001) Bar J, Cohen-Sacher B, Hod M et al.: Low-molecular weight heparin for thrombophilia in pregnant women. Int J Gynaecol Obstet 69 (2000) Bick RL: Recurrent miscarriage syndrome and infertiity caused by blood coagulation protein or platelet defects. Haemat/Oncol Clin North America 14 (2000) Blumenfeld Z, Brenner B: Thrombophiliaassociated pregancy wastage. Fertil Steril 72 (1999) Branch DW, Peaceman AM, Druzin M et al.: A multicenter placebo-controlled study of intravenous immunglobulin treatment of antiphospholipid syndrome during pregnancy. Am J Obstet Gynecol 182 (2000) Brenner, B, Hoffman R, Blumenfeld Z et al.: Gestational outcome in thrombophilia women with recurrent pregnancy loss treated by enoxaparin. Thromb Haemost 83 (2000) DIAGNOSTIK + THERAPIE FRAUENARZT 43 (2002) Nr

10 DIAGNOSTIK + THERAPIE 10. Brenner B, Sarig G, Weiner Z et al.: Thrombophilia polymorphism are common in women with fetal loss without apparent cause. Thromb Haemost 82 (1999) Cowchock S: Treatment of antiphospholipid syndrome in pregnancy. Lupus 7 (1998) Suppl 2; Dekker GA, de Vries JIP, Doelitzsch PM et al.: Underlying disorders associated with severe early-onset preeclampsia. Am J Obstet Gynecol 173 (1995) Eldor A: Thrombophilia, thrombosis and pregnancy. Thromb Haemost 86 (2001) Gebhardt GS, Scholtz CL, Hillermann R, Odendaal HJ: Combined heterozygosity for MTHFR mutations CG77T and A1298 C is associated with abruptio placentae but not with intrauterine growth restriction. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 97 (2001) Girling J, de Swiet M: Inherited thrombophilia and pregnancy: Curr Opin Obstet Gynecol 10 (1998) Godjin-Wessel TA, Wouters MG, van de Molen EF et al.: Hyperhomocysteinemia: a risk factor for placental abruption or infarction. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 66 (1996) Heilmann L, Rath W, Tempelhoff v GF et al.: Die Anwendung von niedermolekularen Heparinen in der Schwangerschaft. Geburtsh Frauenheilk 61 (2001) Heilmann L, v. Tempelhoff FG, Gerhold S, Rath W: Der Einfluss thrombophiler Faktoren auf thromboembolische Schwangerschaftskomplikationen. Z Geburtsh Neonatol 205 (2000) Kluitmans LAJ, v. d. Heuvel LPWJ, Boers GHJ et al.: Molecular genetic analysis in mild hyperhomocysteinemia. Am J Hum Genet 58 (1996) Kupferminc MJ, Eldor A, Steinman N et al.: Increased frequency of genetic thrombophilia in women with complications of pregnancy. N Engl J Med 340 (1999) Laskin CA, Bombadier C, Hannah ME et al.: Prednisone and aspirin in women with autoantibodies and unexplained recurrent fetal loss. N Engl J Med 337 (1997) Levy RA, Avvas E, Oliveira J, Porto LC: Placental pathology in antiphospholipid syndrome. Lupus 7 (1998) Suppl 2; Livingston JC, Barton JR, Park V et al.: Maternal and fetal inherited thrombophilias are not related to the development of severe preeclampsia. Am J Obstet Gynecol 185 (2001) Lookshin MD, Sammaritano LR: Pregnancy and antiphosholipid antibodies. Hämostaseologie 21 (2001) Lookshin MD: Pregnancy loss and antiphospholipid antibodies. Lupus 7 (1998) Suppl 2; Martinelli I, Taioli E, Cetin J et al.: Mutations in coagulation factors in women with unexplained late fetal loss. N Engl J Med 343 (2000) Molen v. d. EF, Arends GE, Nelen WLDM et al.: A common mutation in the MTHFR gene as a new risk factor for abruptio placentae. Am J Obstet Gynecol 182 (2000) Mello G, Parretti E, Martini E et al.: Usefulness of screening for congenital and acquired hemostasis abnormalities in women with previous complicated pregnancies. Hemostasis 29 (1999) Murphy R, Donghue C, Nallen RJ et al.: Prospective evaluation of the risk conferred by FVL and MTHFR polymorphism in pregnancy. Arterioscler Thromb Vasc Biol 20 (2000) Nelen WLDM, Steegers EAP, Eskes TKAB et al.: Genetic risk factor for unexplained recurrent early pregnancy loss. Lancet 350 (1997) Ozcan T, Rinder HM, Murphy J et al.: Genetic thrombophilia mutations are not increased in patients with recurrent losses. Obstet Gynecol 97 (2001) Supp 1, Owen EP, Herman L, Carolissen AA et al.: Hyperhomocysteinemia a risk factor for abruptio placentae. J Inher Metab 20 (1997) Pampus VMG, Wolf H, Koopman MMW et al.: Prothrombin G: A Mutation and factor V Leiden mutation in women with a history of severe preeclampsia and (H)ELLP syndrome. Hypertension in Pregnancy 20 (2001) Peeters, LLH: Thrombophilia and fetal growth restriction. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 95 (2001) Preston FE, Rosendaal FR, Walter JD et al: Increased fetal loss in women with heritable thrombophilia. Lancet 348 (1996) Rai R, Shlebak A, Cohen H et al.: Factor V Leiden and acquired activated protein C resistance among 1000 women with recurrent miscarriage. Hum Reprod 16 (2001) Rai R, Regan L, Hadley E et al.: Second trimester pregnancy loss is associated with activated protein C resistance. Br J Haemost 92 (1996) Rand JH, Wu X-X, Guller S et al.: Reduction of annexin-v on placental villi of women with antiphospholipid antibodies and recurrent spontaneous abortion. Am J Obstet Gynecol 171 (1994) Rath W, Heilmann L: Thrombophile Risikofaktoren und Schwangerschaftskomplikationen Anspruch und Realität (Editorial). Z Geburth Neonatol (im Druck). 40. Ray JG, Laskin GA: Folic acid and homocysteine metabolic defects and the risk of placental abruption, preeclampsia and Autoren Prof. Dr. med. Werner Rath Direktor der Universitäts- Frauenklinik der RWTH Aachen Pauwelsstr Aachen Tel. (02 41) /-401 Fax (02 41) wrath@ukaachen.de spontaneous pregnancy loss: a systematic review. Placenta 20 (1999) Reece EA, Gabrielli S, Cullen MT et al.: Recurrent adverse pregnancy outcome and antiphospholipid antibodies. Am J Obstet Gynecol 163 (1990) Ridker PM, Miletich JP, Buring JE et al.: Faktor V Leiden mutation as a risk factor for recurrent pregnancy loss. Ann Intern Med 128 (1998) Sarig G, Hoffmann R, Younis J et al.: Thrombophilia is common in women with pregnancy loss associated with late pregnancy wastage. Thromb Haemostas. 1999, Suppl. 1: Sarto A, Rocha M, Geller M et al.: Treatment with enoxaparin adapted to the fertility program in women with recurrent abortion and thrombophilia. Medicine (B. Aires) 61 (2001) Tormene D, Simioni P, Prandoni P et al.: The risk of fetal loss in family members of probands with factor V Leiden mutation. Thromb Haemostas 82 (1999) Vollset, SE, Bjorke-Monsen AAL, Irgens LM et al.: Plasma total homocysteine and previous pregnancies: the Hordaland Homocysteine Study. AJCN 71 (2000) Vries, de JJP, Dekker GA, Hujgens PC et al.: Hyperhomocysteinemia and protein S deficiency in complicated pregnancies. Br J Obstet Gynaec 104 (1997) Walker JD: Thrombophilia in pregnancy. J Clin Pathol 53 (2000) Wilson WA, Ghafari AE, Koike T et al.: International consensus statement on preliminary classification for definite antiphospholipid syndrome. Arthr Rheumat 42 (1999) Working Group on behalf of the Obstetric Medicine Group of Australia. MJA 175 (2001) Yamada H, Kato EH, Kobashi G et al.: Recurrent pregnancy loss: etiology of thrombophilia. Semin Thromb Hemost 27 (2001) Younis JS, Ohel G, Brenner B et al.: The effect of thromboprophylaxis on pregnancy outcome in patients with recurrent pregnancy loss associated with factor V Leiden mutation. Br J Obstet Gynaecol 107 (2000) Prof. Dr. med. Lothar Heilmann Chefarzt der Frauenklinik Stadtkrankenhaus August-Bebel-Str Rüsselsheim 546 FRAUENARZT 43 (2002) Nr. 5