Sonderthema GMP-Inspektionen und -Audits. GMP-Selbstinspektionen als Vorbereitungs-Tool auf Kundenund

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1 Sondrthma GMP-Inspktionn und -Audits pharmind GMP-Slbstinspktionn als Vorbritungs-Tool auf Kundnund Bhördn-Audits Vorstllung inr Möglichkit dr quantitativn Darstllung von Audit-Ergbnissn Dr. Michal Pfiffr GFB Pharma-Hrstllung, Abtilung Quality Oprations, Bohringr Inglhim, Pharma GmbH & Co. KG, Inglhim/Rhin Zusammnfassung GMP-Slbstinspktionn sind in wichtigs Instrumnt ds Qualitätssichrungssystms ins pharmazutischn Hrstllbtribs. Gmäß EU-GMP-Litfadn inr Gutn Hrstllungspraxis für Arznimittl solln Slbstinspktionn durchgführt wrdn, um di Anwndung und Bachtung dr Gutn Hrstllungspraxis (GMP) zu übrwachn und um Vorschläg für notwndig Vrbssrungsmaßnahmn zu machn. Slbstinspktionn dinn inm Btrib dazu, dn ignn GMP-Status zu übrprüfn und zu vrbssrn. Si sind auch in nützlichs Hilfsmittl für di Vorbritung auf bhördlich und/odr Kundninspktionn. Slbstinspktionn könnn als priodisch Systminspktionn bzw. als produkt- odr vrfahrnsspzifisch Inspktionn (Routin-Slbstinspktionn) odr als Inspktionn aus bsondrm Anlaß, z. B. nach Rklamationn und als gzilt Vorbritung auf Kundn- und/odr Bhördninspktionn bzw. bi Vorlign von nicht-spzifikationskonformn Prüfrgbnissn durchgführt wrdn (Slbstinspktionn außrhalb dr Routin). Summary GMP Slf-inspctions as a Mans of Prparation for Inspctions by Customrs and Authoritis / Proposal for th quantitativ prsntation of audit rsults GMP slf-inspctions play an important rol within th ntir quality assuranc systm of a pharmacutical manufacturr. According to th EEC Guid to Good Manufacturing Practic for mdicinal products, slf-inspctions should b prformd in ordr to suprvis th GMP procss within a company and to propos ncssary improvmnts. GMP slf-inspctions ar also usful to prpar for inspctions by official authoritis and/or by customrs and to prmanntly challng and improv th GMP status of th company. Slf-inspctions can b prformd as priodic systmic inspctions or as product- or procdur rlatd inspctions (routin slf-inspctions) or as for-caus audits.g. aftr complaints or whn quality control rsults ar not in accordanc with thir spcifications, and to prpar spcifically for an audit by official authoritis or by customrs ( th lattr ons ar non-routin slf-inspctions). Ky words Auditorn-Qualifikation Audit-Vorbritung Bhördn-Audits GMP Slbstinspktionn Pharm. Ind. 66, Nr. 10, (2004) ECV Editio Cantor Vrlag, Aulndorf (Grmany) Pfiffr GMP-Slbstinspktionn 1255

2 1. Einlitung Di Fordrung nach rglmäßigr Durchführung von GMP-Slbstinspktionn zur Übrwachung dr Anwndung und Bachtung dr Rgln inr Gutn Hrstllungspraxis (GMP) findt sich sowohl in dr Btribsvrordnung für dn pharmazutischn Untrnhmr (PharmBtrV [3]) untr 15a als auch im Kapitl 9 ds EG-Litfadns inr Gutn Hrstllungspraxis für Arznimittl [1]. In dism Kapitl wrdn rglmäßig Slbstinspktionn für prsonalbzogn Blang, Räumlichkitn, Ausrüstung, Dokumntation, Produktion, Qualitätskontroll, Vrtrib von Arznimittln, Rklamationn und Rückrufn sowi für di Durchführung von Slbstinspktionn gfordrt. Kin Hinwis wird jdoch ggbn, was untr dm Bgriff rglmäßig zu vrsthn ist. Es gibt Vorschläg, anfangs di Inspktionsabschnitt kürzr zu wähln (dri Monat) und wnn gnügnd Erfahrung vorligt das Inspktionsintrvall zu vrlängrn [4]. Wi wit s vrlängrt wrdn darf, ohn di Fordrung nach Rglmäßigkit zu vrltzn, wird nicht gsagt. Aus dr Praxis dr lokaln Übrwachungsbhördn, GMP-Inspktionn bi pharmazutischn Hrstllrn in Abständn von zwi Jahrn durchzuführn, kann abglitt wrdn, daß auch GMP-Slbstinspktionn in inm Btribstil mindstns all zwi Jahr durchzuführn sind. Slbstvrständlich wrdn kritisch Prozss und Brich, z. B. Arbitn mit offnm Produkt bzw. Vrfahrn mit ngn Akzptanzkritrin, häufigr inspizirt als gut bhrrscht Brich und Vrfahrn. Slbstinspktionn solltn nach inm im voraus zu gnhmigndn Slbstinspktionsprogramm gplant wrdn. Jd Slbstinspktion ist zu protokollirn. Di Protokoll nthaltn all währnd dr Slbstinspktion gmachtn Bobachtungn zu GMP-Abwichungn und. ggf. Vrbssrungsvorschläg. Übr di anschlißnd mit dm Litr dr auditirtn Einhit bschlossnn und rgriffnn Maßnahmn zur Abhilf hinsichtlich dr gmachtn Bobachtungn inkl. dr vrinbartn Trmin solltn bnfalls Aufzichnungn gführt wrdn (Abb. 1). GMP-Slbstinspktionn in vrschidnn Brichn ins pharmazutischn Untrnhmns fußn auf untrschidlichn (Inspktions-)Grundlagn. Für all Inspktionsartn gminsam Grundlagn sind dr EU- GMP-Litfadn, 21 CFR 210/211 [5] und im Fall von computrisirtn Systmn 21 CFR 11 ([5]; Tab. 1). Di Inspktion slbst sollt im Tam durchgführt wrdn: (Lad-) Auditor, Co-Auditor und ggf. in Spzialist (ltztrr z. B. bi dr Auditirung von Laboratorin [6]). Dr (Lad-)Auditor sollt durch di ntsprchnd Ausbildung, z. B. Bsuch ins Auditorn-Trainings, und Erfahrung, z. B. mhrfach Tilnahm an Slbstinspktionn als Co-Auditor, zum (Lad-)Auditor qualifizirt sin. QS Bricht mit Empfhlungn Schriftlich Kommntirung Trminirt Maßnahmn Prüfung dr Umstzung Abb. 1: Slbstinspktion und Follow-up-Aktivitätn. Auditirt Einhit 2. Slbstinspktionn als Möglichkit zur Vorbritung auf Kundn-/Bhördninspktionn Wnn di Durchführung von GMP-Slbstinspktionn u. a. zur Vorbritung auf Kundn- / Bhördninspktionn hrangzogn wrdn soll, sind vrschidn Vorausstzungn zu bachtn: Erfahrung/ Ausbildung dr Auditorn Kundn odr Bhördn würdn kin Audit durch unrfahrn Auditorn durchführn lassn und ggf. für spzill Fragstllungn Spzialistn hinzuzihn (sih auch Einlitung). Daur ds Audits Kundn odr Bhördn schaun sich bi ihrn Audits oft größr Til ins Btribs auf inmal an, dshalb sollt man sich bi dr Planung dr Slbstinspktionsdaur von dr Erfahrung litn lassn, wi lang Kundn-/Bhördn-Auditorn in inzlnn Einhitn vrwiln; oft wird z. B. in Laborinhit, z. B. di mikrobiologisch Qualitätskontroll, inn halbn Tag auditirt. Wnn s sich um zwi Auditorn handlt, daurt das Audit in dr Mikrobiologi somit inn Manntag. Dis Daur sollt dmnach auch für di Slbstinspktion in dr glichn Einhit kalkulirt wrdn, um vrglichbar Vorausstzungn zu habn. Tab. 1: Inspktionsgrundlagn (in dr jwils gültign Fassung). Hrstllung/ Hrstllung/ Übr- Kontroll Kontroll grifnd (drug pro- (drug sub- Vrsorgungsduct) stanc) systm EU-GMP-Litfadn PharmBtrV 21 CFR 210/ CFR 11 ICH Q7A 1256 Pfiffr GMP-Slbstinspktionn ECV Editio Cantor Vrlag, Aulndorf (Grmany)

3 Di Einordnung dr gmachtn Bobachtungn und drn Klassifizirung. Di Möglichkit, dn GMP-Standard ( Inspction Radynss odr GMP complianc ) inr auditirtn Einhit mittls inr Prozntzahl auszudrückn. Es hat sich, u. a. auch bi Bhördn, di Gwohnhit durchgstzt, bobachtt GMP-Abwichungn in kritisch, größr (major) odr klinr (minor) Abwichungn zu untrschidn [7] und bi Bdarf Empfhlungn auszusprchn. Ein allgmin bindnd Dfinition, was in kritisch/größr GMP-Abwichung ist, gibt s nicht; in Tab. 2 sind hirzu inig Anhaltspunkt ggbn. Di Möglichkit, dn GMP-Standard (Inspction Radynss) inr auditirtn Einhit als Prozntzahl auszudrückn ist ggbn, wnn vorausgstzt wird, daß im normaln GMP-Umfld kritisch und major -Abwichungn hr sltn Erigniss sind. Untr disr Prämiss kann di Poisson-Vrtilung als Spzialvrtilung für sltn Erigniss [8] als statistisch Grundlag für di Brchnung dr Inspction Radynss (IR) hrangzogn wrdn. IR = -N /N! (I) N ist in Brchnungszahl für GMP-Abwichungn Um dr Vorausstzung dr Poisson-Vrtilung, daß kritisch und major -GMP-Abwichungn hr sltn Erigniss sind grcht zu wrdn, sollt jd als kritisch/major -Abwichung klassifizirt Bobachtung mit inm hohn Multiplikationsfaktor vrshn wrdn (z. B. kritisch = 5 und major = 2). Klinr, minor -GMP-Abwichungn und Empfhlungn solltn daggn mit inm hr nidrign Multiplikationsfaktor vrshn wrdn (z. B. minor = 0,5 und Empfhlung = 0,1). Somit rgibt sich in hoh Bwrtungszahl N nur dann, wnn in gwiss Anzahl kritischr/größrr GMP-Abwichungn bobachtt wrdn konnt. Wrdn daggn nur klinr minor-gmp-abwichungn bobachtt bzw. Empfhlungn ggbn, wird di rhaltn Bwrtungszahl N hr nidrig sin. Es ligt in dr mathmatischn Natur dr untr (I) zitirtn Glichung, daß -N /N! in Ergbnis zwischn 0 und 1 rgibt; mit 100 multiplizirt rhält man di Inspction Radynss. Bi z. B. inm klinn Wrt für N (nur wnig minor -GMP-Abwichungn bzw. Empfhlungn) wird das Ergbnis nah 1 und somit bi nahzu 100 % lign. Ein Bispil soll diss vrdutlichn In inr fiktivn Einhit wurdn in kritisch, dri größr und dri klinr GMP-Abwichungn bobachtt, außrdm wurdn zwi Empfhlungn ausgsprochn; s rgibt sich somit in Bwrtungszahl N von 12,7 (Tab. 3); -12,7 /12,7! rgibt ungfähr 6, ! Mit dism Ergbnis kann kin Aussag gmacht wrdn und somit muß man, um in inn rchnbarn Brich zu kommn, das rhaltn N mit inm Korrkturfaktor multiplizirn. Tab. 2: Dfinition von GMP-Abwichungn. Klass Kritisch Major Minor Empfhlung Disr Korrkturfaktor ist mpirisch zu rmittln: Für in Ein-Tags-Audit hat sich in Korrkturfaktor von 1/25 bwährt (in größrr Korrkturfaktor rgibt in stilr, in klinrr in flachr Kurv). Wird 12,7 mit 1/25 multiplizirt, rgibt sich in Wrt von 0, ,508 = 0,602 0,508! = 0,887 0,602/0,887 = 0,679 0, = 67,9 % Di Inspction Radynss disr fiktivn Einhit würd somit 67,9 % btragn! 3. Vrglich von Slbstinspktionsrgbnissn mit dn Ergbnissn von Kundn-/ Bhördn-Audits Durchgführt Slbstinspktionn aus dn ltztn 12 bis 15 Monatn in Einhitn mit GMP-Umfld wurdn ausgwrtt: Di in disn Einhitn gmachtn Bobachtungn zu GMP-Abwichungn wurdn ntsprchnd klassifizirt (Tab. 2) und dann di jwilig Inspction Radynss mittls dr Glichung (I) wi in obigm Bispil bschribn brchnt. Di dabi rhaltnn Prozntwrt dr auditirtn Einhitn wurdn addirt und am Jahrsnd durch di Anzahl allr gtätigtr GMP-Slbstinspktionn dividirt. Anmrkung In dn dargstlltn Brchnungn ist nicht brücksichtigt, daß prinzipill di Möglichkit ggbn sin sollt, systmisch GMP-Abwichungn andrs zu bwrtn als inzln Vorkommniss. So solltn z. B. im- Tab. 3: Brchnung von N (Bispil). Anzahl Bobachtungn Dfinition Bobachtungn von Mängln, di dirkt ngativ Qualitätsinflüss auf das Produkt habn bzw. bi Nichtkorrktur (schwrwignd) Konsqunzn nach sich zihn. Bobachtung von Mängln bi dr Bfolgung von anrkanntn (GMP) Standards, z. B. EU- GMP-Litfadn, 21 CFR 210/211, abr auch von hausintrnn Vorgabn, z. B. SOPs, Arbitsanwisungn Unkritisch Bobachtungn, di oft nur dr gängign Praxis widrsprchn nic to hav Multiplikator Produkt Σ N Kritisch (n = 1) 5 5 Major (n = 3) ,7 Minor (n = 3) 0,5 1,5 Empfhlung (n = 2) 0,1 0,2 ECV Editio Cantor Vrlag, Aulndorf (Grmany) Pfiffr GMP-Slbstinspktionn 1257

4 z u n h m n d Slbstinspktionn Kundn-/ Bhördn-Audits zunhmnd IR (%) IR Abb. 2: Vrglich dr Inspction Radynss (IR) von Slbstinspktionn und Kundn-/Bhördn-Audits Manntag Abb. 3: Abhängigkit ds Audit-Ergbnisss von dr Audit-Daur (Supplir Audits 2003). mr widrkhrnd Abwichungn, auch wnn si laut Dfinition (sih Tab. 2) nur als minor klassifizirt wrdn, so bhandlt wrdn wi in major - Abwichung, bn wil s sich um inn systmischn Fhlr handlt. Im glichn Zitraum wurdn insgsamt zhn von Kundn/Bhördn durchgführt Audits ausgwrtt. Sofrn dis bi dn Kundn-/Bhördn-Audits bobachttn Abwichungn zu GMP-Vorgabn glichrmaßn in kritisch/größr/klinr GMP-Abwichungn (und Empfhlungn) klassifizirt wurdn, wurd di ntsprchnd Brchnung wi bi dn GMP-Slbstinspktionn bzgl. Inspction Radynss in dn auditirtn Btribstiln durchgführt. Di rhaltn Inspction Radynss lag bi dn Kundn-/Bhördninspktionn noch twas höhr als bi dn durchgführtn GMP-Slbstinspktionn (Abb. 2). 4. Diskussion dr Ergbniss Nach EU-GMP-Litfadn [1], Kapitl 9, solln GMP- Slbstinspktionn gnutzt wrdn, um im ignn Btrib di Anwndung und Bachtung dr Rgln dr Gutn Hrstllungspraxis zu übrwachn. Untr Kapitl 7, Hrstllung und Prüfung im Lohnauftrag, ds EU-GMP-Litfadns wird auf di Vrantwortung ds Auftraggbrs hingwisn, sich vor dr Vrgab inzlnr Hrstllungsschritt und/odr Prüfungn nach außn davon zu übrzugn, daß dr Auftragnhmr in dr Lag ist, dn Anfordrungn dr Gutn Hrstllungspraxis zu gnügn. Dis inhaltlich Übrinstimmung dr formulirtn Anfordrungn für di Durchführung von (intrnn) Slbstinspktionn und (xtrnn) Lifrantn-Audits läßt dn Umkhrschluß zu, daß di Durchführung von Slbstinspktionn im ignn Btrib u. a. auch dazu gnutzt wrdn kann, di ignn GMP-untrligndn Produktionsinhitn/Prüflaboratorin inspktionsfst für ansthnd Kundn- und/odr Bhördn-Audits zu machn. Um diss Tool wirkungsvoll instzn zu könnn und um zu vrglichbarn Ergbnissn zu glangn, müssn inig Vorausstzungn dfinirt wrdn. Ein dr Vorausstzungn ist di Möglichkit ds Vrglichs von Prozntzahln (Inspction Radynss) und wurd untr Punkt 2. brits bschribn. Witrhin ist dr Einfluß dr Audit-Daur und dr Erfahrung ds/r Auditors/n auf das Inspktionsrgbnis zu bachtn. Es konnt bi slbst durchgführtn Lifrantn-Audits fstgstllt wrdn, daß di Daur ds Audits das Audit-Ergbnis mßbar binflußt. Wnn di Glichung, di untr (I) bschribn ist, hrangzogn wurd, um di Inspction Radynss ds jwilign Lifrantn zu brchnn, war dis um so bssr, j kürzr das Audit war. Dis dirkt Bzihung Audit- Daur zu rhaltn Inspction Radynss ist in Abb. 3 dargstllt. Für di notwndig Qualifikation von Auditorn/ Slbstinspktorn gibt s kin indutign Rglungn [9]. Dr EU-GMP-Litfadn spricht untr Kapitl 9.2 zumindst davon, daß Exprtn für di Durchführung von GMP-Slbstinspktionn bauftragt wrdn solln, ähnlichs wird auch von dr FDA bi dr Auditirung von Qualitätskontroll-Labors gfordrt [6]. Bhördn rwartn von Auditorn gnrll, daß si prsönlich/ mnschlich gfstigt sind, daß si ausrichnd Qualifikationn für ihrn Bruf mitbringn und sich darübr hinaus ständig fortbildn [7]. Di Qualifikation ds Auditors ist für das Audit ohnhin von witrichndr Bdutung. Bi dn in dn ltztn 12 bis 15 Monatn durchgführtn und ausgwrttn GMP-Slbstinspktionn wurdn di rhaltnn Ergbniss (Inspction Radynss) mit dr Erfahrung ds jwilign Slbstinspktors korrlirt. Hirbi wurd untrschidn in rfahrn Auditorn mit Insidrknntnissn, z. B. in rfahrnr Auditor mit Laborvrgangnhit auditirt in Laborinhit (= Katgori I) rfahrn Auditorn ohn Insidrknntniss (= Katgori II) unrfahrn Auditorn ohn Insidrknntniss, z. B. in Hochschulabsolvnt (= Katgori III) Pfiffr GMP-Slbstinspktionn ECV Editio Cantor Vrlag, Aulndorf (Grmany)

5 zunhmnd IR I II III Katgori Abb. 4: Inspction Radynss (IR) in Abhängigkit von dr Erfahrung ds jwilign Auditors (2003). Es konnt gzigt wrdn, daß di zimlich unrfahrnn Auditorn (= Katgori III) rlativ wnig Abwichungn zu GMP-Anfordrungn in dn von ihnn auditirtn Einhitn fandn und somit jwils di bst Inspction Radynss bschinigtn, währnd di Ergbniss dr rfahrnn Auditorn (= Katgori I und II) gringr Inspction Radynss-Wrt rgabn (Abb. 4). 6. Fazit Es konnt gzigt wrdn, daß di Durchführung von GMP-Slbstinspktionn in gut Vorbritung für di inspizirtn Einhitn auf ansthnd Kundn-/Bhördninspktionn sind, wnn inig Vorausstzungn bachtt wrdn. 1. Das Audit-Ergbnis ist rchnrisch als Prozntwrt darstllbar Di Brchnung ds Prozntwrts, wi r zum Zitpunkt dr Erstllung ds Publikationsmanuskripts rfolgt, ist noch zu optimirn, um noch bssr Vrglichbarkitn von Slbstinspktionn und Kundn-/Bhördn-Audits zu gwährlistn Dr Korrkturfaktor 1/25 ist für in/ Audit/ Slbstinspktion von inm Manntag brchnt; gilt r auch noch bi Audits von zwi, dri odr mhr Manntagn (sih auch Punkt 1.1.)? 2. Bi dr Durchführung von Audits spilt di prsönlich Qualifikation ds Auditors in nicht zu untrschätznd Roll. 3. Di Daur ds Audits ist für das schlußndlich Audit-Ergbnis bnfalls mit von ntschidndr Bdutung (sih auch Punkt 1.2.). 4. Ein Vrinhitlichung dr Daur ds/r jwilign Audits/Slbstinspktion und di Vrwndung von Chcklistn sollt hlfn, in möglichst objktivs Audit-Ergbnis zu rhaltn, wlchs von subjktivn Einflüssn witstghnd fri ist. 7. Litratur [1] Autrhoff, G. (Hrsg.), EG-Litfadn inr Gutn Hrstllungspraxis für Arznimittl und Wirkstoff, 7. Aufl., ECV Editio Cantor Vrlag, Aulndorf (2003) [2] Kllr, B., Moritz, S., Nick, A., Schulthss, B., Erfahrungn bim Erstlln und Anwndn von Chcklistn für Slbstinspktionn, Pharm. Ind. 61, 1160 (1999) [3] Btribsvrordnung für dn pharmazutischn Untrnhmr (PharmBtrV) vom 8. März 1985, BGBl. I, S. 546 (abgdruckt in [1] [4] GMP-Bratr, Bd. 2, Kap. 18.E, Maas & Pithr GMP Vrlag, Schopfhim (2003) [5] GMP-Gstz dr USA, 21 CFR 210/211 (cgmp for Finishd Pharmacuticals), 21 CFR 11 (lctronic rcords, lctronic signatur), Maas & Pitr GMP Vrlag, Schopfhim (2001) [6] FDA Guid to inspctions of microbiological pharmacutical quality control laboratoris, Th division of fild invstigations, offic of rgional oprations, offic of rgulatory affairs, U.S. Food and Drug Administration (7/1993) [7] CONCEPT-Vranstaltung GMP-/FDA-Inspktionn und Audits, 6. Mai 2003, Hidlbrg [8] Cavalli-Sforza, L., Grundzüg biologisch-mdizinischr Statistik, Gustav Fischr Vrlag, Stuttgart (1974) [9] Prinz, H., Anfordrungn an di Qualifikation von Qualitätsauditorn (1. Mittilung), Pharm. Ind. 62, 6 (2000) Dr Artikl ist auch im Rahmn dr Schriftnrih pharma tchnologi journal untr dm Titl GMP-Inspktionn und -Audits rschinn, ECV Editio Cantor Vrlag, Aulndorf (2004). Korrspondnz: Dr. Michal Pfiffr, GFB Pharma-Hrstllung, Abtilung Quality Oprations, Bohringr Inglhim Pharma GmbH & Co. KG, Inglhim/Rhin (Grmany) ECV Editio Cantor Vrlag, Aulndorf (Grmany) Pfiffr GMP-Slbstinspktionn 1259