Aachener Ärztekanzel Der Traum vom ewigen Leben 14. April 2016

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1 Diabetesbehandlung Geriatrie-spezifisch Intensivkurs Geriatrie - Update 2016 Wien, Juni 2016 Aachener Ärztekanzel Der Traum vom ewigen Leben 14. April 2016 Cornelius Bollheimer Lehrstuhl für Geriatrie und Altersmedizin der RWTH Aachen Klinik für Allgemeine Innere Medizin und Geriatrie am Franziskushospital Aachen

2 Patient B., 81 Jahre, Diabetologie- bezogen: T2DM seit etwa 30 Jahren ( middle-age-onset-diabetes) HbA 1c 7,9 % [63 mmol/mmol], unter Metformin , Glibenclamid 3, Diabetes-assoziierte Folgeerkrankungen: KHK mit PTCA/Stenting; Herzinsuffizienz NYHA II DPN: leichte Defizite [NDS 4], mäßige Symptome [NSS 6] NPDR mit beginnender Katarakt DN 3 [K/DOQI 3]: egfr 40 ml/min, Urinalbumin 300 mg/l Geriatrie-bezogen: beginnend gebrechlich, lebt mit rüstiger Ehefrau in eigener Wohnung allerdings: mild-cognitive-impairment [MMSE 24/30] kürzlich nächtliches Sturzereignis [TUG 14 sec]

3 Patient B., 81 Jahre, Behandlungsauftrag Therapierevision: Pharmakologische Rationale: K/DOQI3 [ Metformin] Sturzneigung /Hypos [ Glibenclamid]? Sekundärpräventive Rationale ( Intensivierung) : Verbesserung der diabetischen Stoffwechsellage zur Verzögerung des Fortschreitens von DPN und NPDR als z.b. mittelbare Diabetes-assoziierte Sturzursache

4 Patient B., 81 Jahre, Neue antiglykämischetherapie: BOT mit Insulin-Glargin 18 I.E plus.-gliptin 50 mg 1-0-0: «HbA1c: 7,7 % [60,1 mmol/mmol] Generell ist ein HbA1c-Zielbereich zwischen 7 und 8 % sinnvoll. Bei neu entdecktem Diabetes im Alter kann bei gesundem und fittem Allgemeinzustand durchaus noch ein HbA1c-Ziel in Richtung 7 bis 7,5 % angebracht sein, während bei älteren multimorbiden Patienten mit eher kürzerer Lebenserwartung ein HbA1c-Ziel über 8 % noch tolerabel ist.» BZ-Nadir: FPG: BZ-Spitzen 80 mg/dl [ 4,4 mmol/l] 140 mg/dl [ 8,3 mmol/l] 220 mg/dl [12,2 mmol/l]? NVL Therapie des Typ-2-Diabetes - Version BÄK, KBV, AWMF (2013 / 2014)

5 Patient B., 81 Jahre, Neue antiglykämischetherapie: BOT mit Insulin-Glargin 18 I.E plus.-gliptin 50 mg 1-0-0: HbA1c: 7,7 % [60,1 mmol / mmol] BZ-Nadir: 80 mg / dl [ 4,4 mmol/l] > 90 mg/dl [ 5 mmol/l] FPG: 150 mg / dl [ 8,3 mmol/l] > 108 mg/dl [ 6 mmol/l] BZ-Spitzen 220 mg / dl [12,2 mmol/l] < 200 mg/dl [11 mmol/l]! not below 5, not below 6, not beyond 11 Positionspapier der IAGG und EDWOP - Sinclair A et al (2012) JAMDA 13:502

6 Versuch einer Synthese der Empfehlungen von IAGG / EDWOP [EASD]; ADA; VA / DOD - Girlich et al (2014) Internist 55:762 Fazit: T2DM in der Geriatrie Anhaltspunkte für die BZ-Einstellung Blutglukose! Nü-BZ! mmol/l mg/dl! Gelegenheitsblutzucker! HbA1c mmol/mmol 7,0 7,5 8 8,5 %

7 Despektierliche Worthülsen Go-go selbstständig keine wesentlichen Vorerkrankungen Lebenserwartung nicht eingeschränkt Slow-go benötigt Hilfe im Alltag mehrere Vorerkrankungen Lebenserwartung eingeschränkt Diabetes im Alter - Praxisempfehlungen der DDG Zeyfang A et al (2013) Diabetologie 8: S200 No-go pflegebedürftig multimorbid Lebenserwartung limitiert

8 Im Alter HbA1c zwischen 7 und 8% Weshalb? Limitierte Benefizienz bei Langer Diabetesdauer [ > 10 Jahre] Begrenzter Lebenserwartung [ > 5 Jahre] Nicht-Schaden Hypoglykämie Bereits fortgeschrittener Makroangiopathie Vorab erhöhtem HbA 1c [ > 8,0 % / 64 mmol/mmol]! Zeitlich limitierter strenger BZ-Einstellung [ < 5 Jahre] Megatrials: ACCORD, ADVANCE, VADT Meta- / Subgruppenanalysen z.b. Giorgino F et al (2013) Ann NY Acad Sci 1281:36 / Boussageon R et al (2011) BMJ 343:d4169 Beobachtungsstudien Diabetes and Aging Study, Health ABC ** Huang ES et al (2011) Diabetes Care 34:1329 / Schwartz AV et al (2008) Diabetes Care 31:391

9 Hypoglykämie Strengere (d.h. HbA1c < 7% / 53 mmol/mmol ) BZ-Einstellung bedeutet erhöhtes Hypoglykämie-Risiko NNH schwere Hypoglykämie : (über 5 J) Neuroglukopenische Symptome Fremdhilfe Besserung Bei alten Menschen ist das Hypoglykämie-Risiko generell erhöht. Inzidenz Hypoglykämien ( 65J <65J): 1,5fach BZ < 70mg/dl (3,9 mmol/l) plus schwere Hypoglykämien (s.o.) Warnsymptome autonome Symptome Schwitzen, Hitzegefühl, Palpitationen, Tachykardien, Zittern, Schwäche, Angst, Heißhunger, Übelkeit. Neuroglukopenische Symptome Doppelbilder, Schwindel, Verwirrtheit, Verhaltensänderungen, Parästhesien, Hemiplegie, Aphasie, Krämpfe. Boussageon R et al [2011] BMJ 343:d4169 ACCORD personal communication in Kirkman SE et al [2012] JAGS 60:2342

10 Hypoglykämie: Schwellenwerte für Wahrnehmung und Denkstörung BZ [mg/dl] BZ [mmol/l] 70 Per definitionem Hypoglykämie *) 3,9 Junger Mensch (ohne Diabetes) 63 Warnsymptome Alter Mensch (ohne Diabetes) 3,5 54 Warnsymptome Kognitive Störungen 3,0 45 Kognitive Störungen 2,5 Matyka K et al [1997] Diabetes Care 20:135 // Zammit N [2005] Diabetes Care 28:2948 *) Sinclair A et al [2012] JAMDA 13:502 // Seaquist ER et al [2013] Diabetes Care 36:1384

11 Hypoglykämie Demenz Ausgangspunkt Verlauf 784 Diabetiker (Alter Ø 74J) zu Studienbeginn KEIN Hinweis auf kognitive Störung / Demenz prospektive Beobachtung über 12 J hinsichtlich Hypoglykämien und Demenzentwicklung Ergebnis Jeder 12. Diabetiker erlitt eine schwere Hypoglykämie. (n = 61 entsprechend 7,8 %) Jeder 5. Diabetiker entwickelte eine Demenz. (n = 148 entsprechend 18,9%) Jeder 3. Diabetiker mit zuvor schwerem Hypoglykämie-Ereignis erkrankte an Demenz. (n = 21 entsprechend 34,4 % der 7,8 %) Jeder 7. Diabetiker mit Demenz erlitt eine schwere Hypoglykämie. (n = 21 entsprechend 14,2 % der 18,9%) Health, Aging, and Body Composition Cohort = Health ABC Yaffe K et al (2013) JAMA Intern Med 173:1300

12 How-to : Auswahl von Antidiabetika im Alter Nicht-Schaden In welchem Maße ist das Antidiabetikum nierenverträglich? Wie hoch ist seine immanente Hypoglykämiegefahr? Sind weitere geriatriespezifische Aspekte in der Differenzialtherapie zu beachten? Benefizienz Was ist das BZ-/HbA 1c -Ziel? Was will/kann der Patient?

13 Antidiabetika bei chronisch stabiler Niereninsuffizienz Metformin Gliflozine Pioglitazon Dulaglutid Exenatide-Byetta Lixisenatid Liraglutid GLP-1-Analoga Exenatide-Bydureon Gliquidon Sulfonylharnstoffe -Glucosidase-Inhibitoren Repaglinid Nateglinid Glinide DPP-IV-Inhibitoren [ggf. Dosisanpassung] Insulintherapien K/DOQI 4 DN4 K/DOQI 3 DN3 60 egfr (ml/min)

14 Metformin 1 Line auch in der Geriatrie American Geriatrics Society - Ten Things Physicians and Patients Should Question (2013 / 2014 / 2015)

15 Metformin 1 Line auch in der Geriatrie, aber «Metformin ist ein wirksames Medikament bei älteren Patienten mit Kriterien für das metabolische Syndrom. Es gibt keinen Grund für einen alterslimitierten Einsatz. Zu beachten sind vorhandene Kontraindikationen, die sich auch schleichend und sporadisch. einstellen können. egfr > 45 ml/min 88-jährige Dame Kreatinin 1,2 mg/dl egfr MDRD : 42 ml/min egfr- CKD-Epi : 40 ml/min egfr- BIS1 : 37 ml/min Information an Patienten: Metformin pausieren bei Erbrechen, Diarrhoe, Fieber DD Laktatazidose bei Dyspnoe, Bauchschmerzen Bei längerfristiger Therapie muss die regelmäßige Beobachtung des Patienten gewährleistet sein.» egfr-kontrolle alle 3 Monate Dosisanpassung egfr ml/min: [formal: Glucophage ] NVL Therapie des Typ-2-Diabetes - Version BÄK, KBV, AWMF (2013 / 2014)

16 Ansatzpunkt Sarkopenie: AMPK-Agonisten (Metformin) Metformin AMPK mtor FOXO PGC-1 alpha S6K1 Muskelprotein (Abbau > Aufbau) mitochondriale Energiebereitstellung ClinicalTrials.gov [01. Mrz. 2016] «sarcopenia metformin» Wiliamson DL u Drake JC (2011) Aging 3:83 Burks TN u Cohn RD (2011) Aging 3:1142

17 Hypoglykämien und sonstige geriatrische Risikoabwägung Bezugnahme auf gerontonephrologische Einschätzung besondere Vorsicht Vorsicht okay Insulintherapien Sulfonylharnstoffe Metformin Glinide Gliflozine GLP-1-Analoga Pioglitazon -Glucosidase-Inhibitoren DPP-IV-Inhibitoren Hypoglykämie niedrig mäßig hoch

18 [HbA1c] Wirksamkeit der Antidiabetika Sulfonylharnstoffe Metformin Insulintherapien GLP-1-Analoga Pioglitazon Bezugnahme auf gerontonephrologische Einschätzung Glinide Gliflozine * ) -Gluc.-Inhib. besondere Vorsicht Vorsicht okay DPP-IV-Inh. 0,5 1,0 1,5 2,0 2,5 HbA1c-Senkung ( %-Punkte) * ) für Dapagliflozin: Bailey CJ & Day C [2010] Br J Diabetes Vasc Dis 10:193 sonstige Daten aus: Ismail-Beigi F [2012] NEJM 366:1319

19 DPP-IV-Inhibitoren als geriatrische Kompromiss-OADs? Ausgangspunkt 280 Pat. mit T2DM 70 Jahre [ 75 Jahre ] Unzureichende [OAD-]Einstellung mit HbA 1c zwischen 7 und 10 % [ 7,9%] Individuelles HbA 1c -Ziel [ -0,9%] dabei u.a. Berücksichtigung von Alter, Komorbidität, und Frailty [10%] Randomisierung mg Vildagliptin [add-on] Placebo für 24 Wochen Outcome Erreichen des individuellen HbA1c-Ziels in 53% d.f. [Ø HbA1c - 0,9%] versus in 27 % d.f. [Ø HbA1c - 0,3%] Keine Unterschiede hinsichtlich (S)AEs INdividualized Treatment targets for EldeRly patients with t2dm using Vildagliptin Add-on or Lone therapy = INTERVAL Strain WD et al (2013) Lancet 382:409

20 Gliflozine SGLT-2-Inhibitoren??? Zinman B et al / EMPA-REG OUTCOME Investigators (2015) NEJM 373:2117

21 Insulinstrategien (außer ICT) biphasisch 2. basal 1. supplementär

22 Geldzähltest nach Nikolaus Vorhersage der Durchführung einer Selbstinjektionstherapie Patient soll aus einem Geldbeutel einen definierten Geldbetrag (9,80 ) zählen Erhebliche Hilfsbedürftigkeit Hilfsbedürftigkeit Selbständigkeit 70 sec sec 45 sec NPV 65% PPV 75% Timed Test of Money Counting Feinmotorische Störungen, Nahvisus, Kognition Nikolaus T et al [1995] Age Ageing 24:257 Zeyfang A et al [2012] J Am Med Dir Assoc 81:e15

23 BOT versus CT bei älteren Menschen Subanalysen aus der DURABLE-Studie Post-hoc 480 bzw. 225 Pat. mit T2DM 65 Jahre [ 70 Jahre ] Unzureichende Einstellung mit Ausgangs-HbA 1c > 7 % [ 8,8 % bzw. 8,5%]?! Ziel-HbA 1c 6,5% Randomisierung Add On 1 x Insulin-Glargin (Lantus ) 2 x BI-Lispro (Huma- / Liprolog Mix 25 ) Titration NüBz / (Abend-BZ) 100 mg/dl [5,6 mmol/l] 110 mg/dl [6,1 mmol/l] Studiendauer Initialphase [erstes halbes Jahr] Wolffenbuttel BHR et al (2009) Diabet Med 26:1147 bzw. Langzeitdaten [2 Jahre] Jovanovic L et al (2014) Aging Clin Exp Res 26:115 Assessing the DURAbility of Basal versus Lispromix 25 insulin Efficacy = DURABLE Sponsoring : Eli Lilly, nicht Sanofi-Aventis

24 BOT versus CT bei älteren Menschen Subanalyse aus der DURABLE-Studie Outcome HbA1c [%-punkte] ½ Jahr * ) 2 Jahre ** ) BOT -1,5-1,2 CT -1,7-1,6 Hypoglykämien [Episoden / Pat/Jahr] BZ 70 mg/dl [3,9 mmol/l] BOT ½ Jahr * ) 2 Jahre ** ) CT Assessing the DURAbility of Basal versus Lispromix 25 insulin Efficacy = DURABLE * ) Wolffenbuttel BHR et al (2009) Diabet Med 26:1147 ** ) Jovanovic L et al (2014) Aging Clin Exp Res 26:115

25 BOT versus CT bei älteren Menschen Subanalyse aus der DURABLE-Studie Outcome HbA1c [%-punkte] ½ Jahr * ) 2 Jahre ** ) BOT -1,5-1,2 CT -1,7-1,6 schwere Hypoglykämien [% der Probanden ] Zeitangabe in Literatur unklar: * ) pro Halbjahr, ** ) pro Jahr (?) BOT CT ½ Jahr * ) 2 Jahre ** ) 0,9-5,3 4,3-1,4? Assessing the DURAbility of Basal versus Lispromix 25 insulin Efficacy = DURABLE * ) Wolffenbuttel BHR et al (2009) Diabet Med 26:1147 ** ) Jovanovic L et al (2014) Aging Clin Exp Res 26:115

26 Diabetesschulung im Alter Häufig ausgeprägte Defizite Allgemeine Kenntnisse Feinmotorik (SMBG) Grobmotorik (Fußuntersuchung) Wissenstransfer möglich, aber oft Überforderung durch übliche Schulungsprogramme Spezielle Schulungsprogramme (z.b. SGS): Erhalt der Autonomie Kleine Gruppen, individuelle Fokussierung Häufige Wiederholungen, praktische Übungen