Diabetes mellitus. Glucose AS, FS, Gi-Hormone (z.b. Gastrin) Wirkung von Glucocorticoiden T3, T4. Glucagon. Somatostatin.

Transkript

1 Diabetes mellitus 1. Einführung: Diabetes im Rahmen des Metabolischen Syndroms Physiologiefolie 2. Vergleich Typ I & II Diabetes 3. Diabetes Typ II Übersicht Therapieziele Verlauf nicht pharmakologische Intervention pharmakologische Intervention 4. Metformin 5. Sulfonylharnstoffe 6. PPARs 7. alpha-glucosidase-inhibitoren 8. Therapie von Begleiterkrankungen 9. Diabetisches Coma 10. Insulinbehandlung bei Typ II Diabetes 11. Übersicht Insuline 12. Insulintherapie am Beispiel 13. Fakultativ: Der klinische Fall Glucose AS, FS, Gi-Hormone (z.b. Gastrin) Wirkung von Glucocorticoiden T3, T4 Glucagon + Somatostatin - Adrenalin - Insulin TG-, Protein-, Glycogensynthese Glykogenabbau Fettbildung Fettabbau Glucose, FS, AS Aufnahme Oxidativer Glucoseabbau Umwandlung Protein zu AS Fett 1

2 Typ-1-Diabetes Immunologische b-zellzerstörung Absoluter Insulinmangel Typ-2-Diabetes Gestörte Insulinsekretion Rezeptordefekt Postrezeptordefekt Relativer Insulinmangel erhöhter Insulinbedarf Ketone Hyperglycämie Insulin-Rezfl Hyperglycämie Ketonurie Hyperlipidämie Glucosurie Zu Beginn: Insulinsekretion Azidose, Polyurie ketoazidotisches Polydipsie Koma Gewichtsverlust Heißhunger Gewicht Nach Jahren: absoluter Insulinmangel Therapieziele (müssen immer definiert werden) 1. Erhalt bzw. Wiederherstellung der Lebensqualität (Symptomfreiheit ) 2. Vermeidung von Akutkomplikationen (Infektionen, Koma, Hypoglykämie u.a.) 3. Vermeidung von Folgekrankheiten Wie erreichen? 1. Patient muß Veratwortung tragen (Arzt für Aufklärung und Training verantwortlich) 2. Risikofaktor-Intervention Ideale Therapieziele 1. HbA1c < 6,5%; BZ: nüchtern und präprandial: mg/dl (4,4 6,7 mmol/l) 2. Albuminurie: < 20 mg/l Progressionshemmung bei bestehender Nephropathie 3. Reduktion weiterer Risikofaktoren des Metabolischen Syndroms - Gesamt-Cholesterin < 180 mg/dl (< 4,7 mmol/l) LDL < 100 mg/dl (< 2,6 mmol/l) HDL > 45 mg/dl (> 1,2 mmol/l) Triglyceride < 150 mg/dl (< 1,7 mmol/l) - Blutdruck: RR < 130/< 85 mmhg RR < 120/< 80 mmhg (sofern tolerierbar) bei Albuminurie > 20 mg/l - bei Übergewicht: Gewichtsreduktion - Prophylaxe bei prothrombotischen Status 4. Merke: Rauchen ist ein Risikofaktor für das MS, daher Nichtrauchen weiteres Ziel 2

3 Verlauf und Therapie D.mellitus Typ II Typ1-Diabetes Normal Glucosetoleranzfl Typ-II-Diabetes 0-5J 5-15J >15J Progredienz der Erkrankung Keine Therapie Diät Kombinationstherapie: Diät + Insulin ± OAD Mehrmals tgl. Insulin Orale Antidiabetika = OAD Diät + OAD Nicht-pharmakologische Therapie: HbA1c-Effektivität einer initialen nicht-medikamentösen Intervention: ~ 2 %-Senkung Als Basis jeder Behandlung des Typ-II-Diabetes sollten zunächst nicht-pharmakologische Maßnahmen ausgeschöpft werden: => Lebensstiländerung 1. Ernährungstherapie mit spezifischen individuellen Instruktionen (Reduktion des Alkoholgenusses, Nikotinverzicht u.a.) 2. Erhöhung der körperlichen Aktivität Pharmakologische Therapie: Eine pharmakologische Therapie ist in der Regel erst angezeigt, wenn diese Maßnahmen über drei Monate durchgeführt wurden, ohne die metabolischen Therapieziele zu erreichen. Grundsätzliche Vorbemerkungen: HbA1c-Effektivität einer Therapie mit oralen Antidiabetika: im Mittel 1 %-Senkung 1. Klinische Endpunktdaten liegen nur zu Metformin und Glibenclamid vor 2. bei Übergewicht OADs, die keine weitere Gewichtszunahme begünstigen 3. Insulintherapie auf jeder Stufe möglich bzw. notwendig (z.b. bei schwerwiegenden Entgleisungen) 4. Therapieanpassung, falls HbA1c-Ziel nicht erreicht, ist nach spätestens 3 Monaten 3

4 Nicht-ß-zytotrop wirkende OAD Keine Beeinflussung der Insulinsekretion Metformin PPAR-γ Liganden: Rosiglitazon, Pioglitazon α-glucosidasehemmer: Acarbose, Miglitol ß-zytotrop wirkende OAD Steigerung der Insulinsekretion Sulfonylharnstoffe: Glibenclamid, Glimeprimid uä Sulfonylharnstoff-Analoga: Repaglinid, Nateglinid Hypoglykämie-Gefahr! Auf die Insulinresistenz wirkende OAD Egal ob eine prim. oder sek. Insulinresistenz (im Rahmen einer Obesitas) vorliegt, die Therapie ist zur Risikoverringerung unerläßlich! Metformin: 1.verzögert Beginn der CVD 2.Verzögert Krankheitsverlauf (Beginn der Insulinthereapie) Aber: keine Endpunktdaten zur CVD bisher TZDs (Thiazolidone) 1.TZDs modifizieren mehrere Risikofaktoren Aber: keine Endpunktdaten zur CVD bisher CVD = cardiovascular disease Was leisten OAD bei DM-II? Was leisten sie nicht? BZ-Senkung als wichtigster Faktor zur Verringerung der Spätschäden Aber: Kein Mortalität-Vorteil von Insulin gegenüber oralen Antidiabetika Ausnahme: Metformin beim übergewichtigen DM-II senkt als einzige OAD die Mortalität Keine Langzeiterfahrungen für Glukosidaseinhibitoren oder TZDs Keine Substanz hält bisher das Fortschreiten der Insulinsekretionsstörung auf. Metformin (z.b. Glucophage ) Seit über 40 Jahren wird Metformin zur Behandlung von Typ-2-Diabetikern mit großem Erfolg eingesetzt. Doch selbst nach so vielen Jahren denkt die Grande Dame der OAD nicht an Rückzug. Im Gegenteil: Wirkmechanismus: Hemmung der hepatischen Glukoneogenese und Steigerung der Glukoseaufnahme im Fettgewebe und der Skelettmuskulatur. Indikation: Übergewichtige Patienten mit einem nicht entgleisten Diabetes mellitus Typ II, bei denen ein Therapieversuch mit Gewichtsabnahme, Umstellung auf gesunde Ernährung und Steigerung der körperlichen Aktivität innerhalb von drei Monaten nicht zum Erreichen der HbA1c-Zielwerte geführt hat. UAW: Bei ~ 20 % (transient): Übelkeit, Magendruck, Blähungen, Durchfälle. Bei ~ 5 %: Absetzen bei Beschwerdepersistenz notwendig. Sehr selten (v.a. bei Nichtbeachtung der Kontraindikationen): Laktatazidose 4

5 Metformin (z.b. Glucophage ) = Biguanid Kontraindikationen: Schwangerschaft, Stillzeit eingeschränkte Nierenfunktion (Grenzwert des Serumkreatinins 1,2 mg/dl, Kreatin- Clearance < 50 ml/min) schwere Lebererkrankung, Alkoholismus Pankreatitis hypoxische Zustände mit schlechter Sauerstoffversorgung der Gewebe, respiratorische Insuffizienz, schwere Herzinsuffizienz, Kreislaufschock Zustand 2 Tage vor und am Tag einer Operation (bis zur Nahrungsaufnahme) Dosierung: Beginnen mit 1 x 500 oder 1 x 850 mg allmählich steigern max. TD 6 x 500 oder 3 x 850 mg Einstieg: 1 X 0 X 0 a 500mg, dann 1 X 0 X 1, dann 3 X 1 Kombi mit Sulfonylharnstoffen gut möglich Sulfonylharnstoffe, Repaglinid WiMe: 1. K-Kanalblockade 2. Serum-Glukagon-Spiegel 3. Erhöhte BZ-Insulin-Rezeptorbindung Kalium + Schwelle - ATP Depolarisation Glucose Gc Insulin Calcium 5

6 Sulfonylharnstoffe Wirkmechanismus: Stimulation der endogenen Insulinsekretion. Indikation : Patienten mit Normalgewicht, bei denen das HbA1c-Therapieziel trotz Ernährungsund Bewegungstherapie nicht erreicht wird. UAW: Häufig: Gewichtszunahme Gesteigerter Appetit Hypoglykämie, besonders bei eingeschränkter Nierenfunktion und bei Verwendung langwirksamer Sulfonylharnstoffpräparate (z.b. Glibenclamid) Selten: gastrointestinale Störungen (z.b. Völlegefühl, Übelkeit) Störungen der Hämatopoese Agranulozytose allergische Reaktionen: Kreuzallergie möglich: Sulfonamiden, Benzothiazid-Diuretika Kontraindikationen : Zustände mit erhöhten Azidoserisiko (Niereninsuffizienz (Ausnahme: Gliquidon), Leber- und Herzinsuffizienz, Alkoholismus, perioperativ etc. ) Überempfindlichkeit gegen Sulfonylharnstoffe sowie (wegen Kreuzallergien) gegen Sulfonamid-Chemotherapeutika, Sulfonamid-Diuretika und Probenecid bei geplanter oder bestehender Schwangerschaft und in der Stillzeit Sulfonylharnstoffe Substanzen Substanzen Tagesdosierung Wirkungsdauer (h) Tolbutamid (z.b. Rastinon ) Glibenclamid (z.b. Euglucon ) Glimepirid (Amaryl ) Repaglinid (NovoNorm ) (kein Sulfonylharnstoff) max 2000 mg max 10.5 mg 1 - max 6-8 mg Beginn mit mg zu Hauptmahlzeiten max ED 4mg max TD 16mg und > Halbwertszeit 1h Tolbutamid: gut resorbiert aber rapid in der Leber metabolisiert = sicherstes Sulfonylharnstoff Repaglinid: flexible Einnahme (wenn Essenszeiten variieren) Glimepirid: bessere extrahepatische Effekte (bei beginnender Resistenz bevorzugen) once daily, Monothereapie oder in Kombi mit Insulin Glibenclamid: hohe PEP und langanhaltende Hypos 6

7 PPARg-Agonisten (Insulin Sensitizer) Rosiglitazone bewirkt eine durchschnittliche HbA1c-Senkung in Mono- und Kombinationstherapie von % Wirkungsmechanismus: Verminderung der Insulinresistenz in Fettgewebe, Skelettmuskulatur und Leber Indikation: Monotherapie und in Kombination mit Metformin sowie Sulfonylharnstoffen (allerdings noch teuer) Dosierung: Dosierung von Rosiglitazon (Avandia): Beginn mit 4 mg/die morgens. Bei Bedarf nach 8 Wochen Steigerung auf 8 mg/die. Dosierung von Pioglitazon (Actos): Beginn mit 15 mg/die. Bei Bedarf nach 8 Wochen Steigerung auf 30 mg/die. UAW: Gewichtszunahme: in Kombination mit Metformin oder Sulfonylharnstoffen 4 6 %. Ödeme in 3 4 % der Fälle. Selten: Cephalgien oder Transaminasen-Erhöhungen. Kontraindikationen: Leberfunktionsstörungen Herzinsuffizienz Schwangerschaft, Stillzeit schwere Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) a-glucosidase-hemmer Stärke, Disaccharide α-glucosidasen Acarbose, Miglitol GI-Beschwerden Glucose Absorption UAWs Resorptionsverzögerung Verhinder BZ Verringert basalen BZ-Spiegel keine gesteigerte Insulinsekretion keine gesteigerte Insulinwirkung keine Hypoglykämie Durchfall KI Niereninsuffizienz Miglitol = 6fach potenter a-glucosidases: sucrase, maltase, glycoamylase, dextranase, isomaltase, a-amylase... Flatulenz 7

8 a-glucosidase-hemmer Wirkungsmechanismus: Hemmung der Alpha-Glucosidasen im Dünndarm und damit Hemmung der Spaltung von Disacchariden Indikation: Diabetes mellitus Typ II, vor allem bei postprandialer Hyperglykämie nur Kombinationstherapie Dosierung Acarbose oder Miglitol: Anfangsdosis von 1 x 50 mg/die. Steigerung auf 3 x 50 mg/die, maximal 3 x 100 mg UAW: Häufig: Blähungen, Durchfall und Bauchschmerzen. Selten: Anstieg der Transaminasen Kontraindikationen: Patienten < 18 Jahre Schwangerschaft (SS), Stillzeit Chronische Darmerkrankungen Schwere Niereninsuffizienz Therapie von Begleiterkrankungen bzw. Folgeschäden Unerläßliche Diagnostik der Begleiterkrankungen/Komplikationen 1. Makrovaskuläres Gesamtrisiko Blutdruck, Mikroalbuminurie-Screening, EKG, Gefäßstatus, Dopplersonographie, Untersuchung auf Hypertonie, Lipidstatus 2. Nierenkomplikationen jährlich Urin-Albumin-Ausscheidung + Serum-Kreatinin messen 3. Augenkomplikationen mindestens 1 x pro Jahr auf diab. Retinopathie untersuchen 4. Fußkomplikationen Untersuchung durch den Arzt, Selbstbeobachtung 5. Neuropathie Schmerz-Qualität: brennend, stechend, dumpf pochend Intensität: gering bis quälend unerträglich Zeitaspekt: dauerhaft, einschießend oder beides Negativsymptome: reduzierte Wahrnehmung von Vibration, Schmerz, Hitze und Kälte Plussymptome: spontan: Paraesthesien, Dysaesthesien provoziert: Hyperalgesie + Allodynie 8

9 Therapie von Begleiterkrankungen bzw. Folgeschäden Fettstoffwechsel: Hypercholesterinämie: Diät (Basis), HMG-CoA Reduktasehemmer z.b. Pravastatin 1 x 10 mg/d Hypertriglyceridämie: Diät (Basis) Fibrat z.b. Bezafibrat 2 x 400 mg/d (Tagesdosis bei normaler Nierenfunktion 3 x 400 mg/d) Übergewicht: Diät Hypertonie: Vorteilhaft: ACE-Hemmer, ATII-Rezeptorantagonisten Neutral: Calciumantagonisten, α-blocker Ungünstig: Diuretika, β-blocker Neuropathische Schmerzen: Amitryptilin, Gabapentin, evtl. Opioid Gastrointestinale Motilitätsstörungen: Metoclopramid, Bromoprid Durchblutungsstörungen: ASS, operativ KHK: ASS, Nitrate, β-blocker nach durchgemachtem Infarkt Diabetisches Coma -> Letalität 10% 1. Wasserverluste ausgleichen 2. Insulin zuführen 3. Elektrolythaushalt normalisieren Problem Hirnödem -> Mannitol Diagnose Ketoacidotisches Coma: akuter Insulinmangel 2 h 4 h 4-6 l NaCl 12 h NaCl Rest Cave: ZVD < 12 cm! Normal- Insulin Kalium 0.1 IE/kg/h bis BZ 200 mg/100 ml dann 0.05 IE/kg/h bis zur 1. Malzeit und s.c. Gabe Beginn ca. 1 h nach Start der Insulin-Infusion wenn < 4 mmol/l dann 20 mmol KCl / l NaCl Cave: engmaschige Kontrolle + EKG, Nierenfunktion 9

10 Therapieschema bei Typ-II-Diabetes Nicht-pharmakologische Therapie: Diät, Schulung, Bewegung Falls nach 3 Monaten HbA1C > 7% OAD Monotherapie: bei Übergewicht Metformin bei Normalgewicht Glibenclamid neu : Glitazone (noch zu teuer) Falls nach 3 Monaten HbA1C > 7% Kombinationstherapie aus OAD und Insulin Insulintherapie Falls nach 3 Monaten HbA1C > 7% Insulinbehandlung bei Patienten mit Typ II Diabetes Indikation Nicht-Erreichen der metabolischen Therapieziele mit oralen Antidiabetika perioperativ akute Stoffwechselentgleisung Ketonurie (außer Hungerketonurie) akuter Myokardinfarkt bei Diabetes mellitus Gestationsdiabetes, wenn diätetisch nicht ausreichend behandelbar Rahmenbedingungen Ernährungsberatung immer zusammen mit Beginn der Insulintherapie Unterweisung zur Blutzuckerselbstmessung vor Beginn der Insulintherapie (Schulung) Anwendung/Regime Fortsetzung der Therapie mit oralen Antidiabetika sinnvoll (spez. bei ausgeprägter Insulinres.) 10

11 Typ I Diabetes Therapie - Schulung und Motivation - lebenslange intensivierte Insulinsubstitution mit normnaher Blutzuckereinstellung und Selbstanpassung durch den Patienten. - Gabe von Langzeit- oder Intermediärinsulinen zur Substitution des basalen Insulinbedarfs - zu jeder Hauptmahlzeit variabel angepaßte kurzwirksame Insuline bzw. eine Insulinpumpe. Therapieziele Keine wesentliche Einschränkung der Lebensqualität Prävention angiopathischer und neuropathischer Komplikationen durch normnahe Glykämie: > 50 % der BZ-Werte im Zielbereich mg/dl HbA1c-Werte so niedrig, wie ohne Auftreten schwerer Hypoglykämien möglich. HbA1c unbedingt > 7,5 % Prävention schwerer Hypoglykämien Monitoring Patient: BZ-Selbstmessung: 4 x pro Tag (vor jeder Mahlzeit und vor dem Schlafengehen). In besonderen Situationen (Sport, Infektionen, nächtliche Hypoglykämien etc.) auch häufiger Arzt: Routineuntersuchungen mit Dokumentation gemäß Gesundheits-Paß Diabetes DDG Patienten mit Diabetes mellitus Typ 1 sollten von Diabetesspezialisten betreut werden Insulinkinetik Plasmakonz. Insulin (µg/ml) normal Typ II Typ I Zeit (min) Glucoseinfusion 11

12 Wirkung Insuline Eintritt (h) Max. (h) Dauer (h) Applikation Lispro (Humalog ) 15 min Aspart (NovoRapid ) 10 min Normal (z.b. Huminsulin Normal ) ¼-1 NPH (z.b. Huminsulin Basal ) 1-2 Ultralente (z.b. Insulatard ) 6 Insulin glargin (Lantus ) s.c. 3-5 s.c. 5-7 i.v., s.c., i.m. 24+ s.c., i.m. 36+ s.c., i.m. s.c. Insulin-Therapieschemata Konventionelle Insulintherapie (CT): Nur vorübergehend früh mittag abend spät früh N + NPH N + NPH N + NPH N NPH Intensive Konv. Insulintherapie (ICT, Basis-Bolus-Therapie): N N N Ultralente Insulin glargin Insulinpumpen Therapie: N N N Pumpe 8h 13h 19h 22h 8h 12

13 Insulinpumpen Vorteile : - gute Abdeckung und Anpassungsmöglichkeit des basalen Insulinbedarfs - Konstanz der Insulinabsorption - rasche Absenkung der Basalrate bei körperlicher Belastung (Sport) Indikationen : - ausgeprägte Hypoglykämieneigung - Patienten mit ausgeprägten Blutglukoseanstiegen vor dem Frühstück - Patienten mit sehr niedrigem Insulinbedarf - Schwangerschaft (keine Insulinanaloga) - Schichtarbeit oder unregelmäßiger Tagesablauf aus anderen Gründen Voraussetzung : - die Beherrschung einer intensivierten Insulintherapie mit multiplen Injektionen durch den Patienten für den Fall eines technischen Defektes der Insulinpumpe - Training bezüglich der Strategie der Insulintherapie, der technischen Insulinpumpenfunktionen und möglicher Komplikationen - Betreuung durch ein Diabeteszentrum mit Erfahrung in der Anwendung von Insulinpumpen Dm Typ-I Anke H, schlank, 18 Jahre, Schülerin, wird in die Klinik eingewiesen, weil bei einer Routineuntersuchung eine Glucosurie festgestellt wurde. Anamnestisch in den letzten Monaten Polyurie und Polydipsie. In den letzten 3 Monaten Gewichtsabnahme von 6 kg. In den letzten 6 Monaten wiederkehrende respiratorische und vaginale Infektionen. Kein Diabetes mell. in der Familie bekannt Körperliche Untersuchung unauffällig. Größe 160 cm, Gewicht 50 kg Labor: BZ bei Aufnahme 250 mg/l, Nüchtern-BZ: 158 mg/dl, pos. Uringlucoseteststreifen, Spuren von Ketonkörpern im Urin (Ketostix), HB A1c 10%, C-Peptid nicht nachweisbar. 13

14 Therapiebeginn wieviele Einheiten/d? welches Insulin? 0,5-0,8 IE pro kg KG NPH, alternativ NPH/Normal-Gemisch 30 Verteilung? Verhältnis N-NPH? 2/3 morgens und 1/3 abends 2/3 NPH und 1/3 N /7-0-6/3 Individueller Insulinbedarf abhängig von: individueller Insulinempfindlichkeit verbliebender Insulinsekretion Ernährung körperliche Aktivität Absorptionsgeschwindigkeit (Injektionsort) Infektionen (30-50% erhöhter Insulinbedarf) 2 Wochen später sehen ihre BZ-Trends folgendermaßen aus: 7.00 Uhr Uhr Uhr Uhr Uhr Subjektiv fühlt sich AH deutlich besser. Die Nykturie hat aufgehört, das Gewicht ist stabil. Sie isst regelmäßig. Ihr HB A1c ist 12%. Ziel: Nüchtern BZ < 120 mg/dl Änderung da Nüchtern BZ > 150: Verlegung der abendlichen NPH-Dosis auf 22 h (7 N + 14 NPH) N - 6 NPH 14

15 Zwei Wochen später haben sich folgende BZ-Trends eingestellt: 7.00 Uhr Uhr Uhr Uhr Uhr AH fühlt sich wieder voll leistungsfähig, hat keine Nykturie, das Gewicht ist stabil. Sie hat jedoch gelegentlich mittags höhere BZ-Werte als der Zielwert von 120 mg/dl. morgens mittags abends 22:00 (7 ( X) N + 14 NPH) - X N - 3 ( X) N - 6 NPH X je nach präprandialem BZ nach individuellem Schema pro mg/dl über oder unter Soll plus oder minus 1IE Präprandiale Glucose (mg/dl) Normalinsulin-Dosisänderung (± IE) < keine Anpassung