Mit Genehmigung der Medizinischen Fakultät der Universität München. Prof. Dr. med. Dr. h.c. M. Reiser, FACR, FRCR

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1 Mit Genehmigung der Medizinischen Fakultät der Universität München Berichterstatter: Herr Prof. Dr. med. Volker Heinemann Mitberichterstatter: Herr Prof. Dr. med. Thomas Kirchner Frau Priv. Doz. Dr. med. Sonja Kirchhoff Mitbetreuung durch den promovierten Mitarbeiter: Frau Dr. med. Marlies Michl Dekan: Prof. Dr. med. Dr. h.c. M. Reiser, FACR, FRCR Tag der mündlichen Prüfung: S 2

2 Inhaltsverzeichnis: 1. Einleitung Das metastasierte kolorektale Karzinom Epidemiologie Therapieziele und Behandlungsstrategien in Abhängigkeit der individuellen Patientensituation Die RECIST-Kriterien (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) RECI ST 1.0(2000) RECI ST 1.1 (2008) Der Stellenwert von Tumor- und Serummarkem beim metastasierten kolorektalen Karzinom CEA CA Verschiedene Blut- und Serummarker Derzeitige Therapieoptionen beim metastasierten kolorektalen Karzinom Zytostatische Therapie Biologicals Operative Resektion von Metastasen ( Metastasenchirurgie") Fragestellungen und Ziele dieser Arbeit Korrelieren Tumor- und Serummarkerverlauf mit der radiologischen Bildgebung während der palliativen Erstlinienchemotherapie beim metastasierten kolorektalen Karzinom? Beurteilung des Therapieansprechens während einer palliativen Erstlinienchemotherapie in Abhängigkeit des Tumormarkerverlaufs Untersuchung des Tumormarkerverlaufs ab Beginn der Erstlinienchemotherapie über 30 Monate Untersuchung der Biomarker hinsichtlich ihrer prognostischen Aussagekraft auf das Gesamtuberleben und die Zeit bis zum Tumorprogress 21 3

3 Material und Methoden Patientenkollektiv Erstellung der Datenbank Statistische Auswertung 23 3'.3.1. Lineares Mixed Effects Modelt zur Berechnung der Korrelation von Tumor- und Serummarkerverläufen mit der radiologischen Bildgebung Gewichtete Kappa-Analyse zur Berechnung von Tumoimarkergrenzwerten in Übereinstimmung zum radiologischen Therapieansprechen Wasserfalldiagramm (waterfall-plot) zur Visualisierung der Korrelation zwischen radiologischer Best Response und dem maximalen T umormarkerabfal I Langzeit-Tumormarkerverlaufskurven nach dem LOWESS- Regressionsverfahren Untersuchung der prognostischen Aussagekraft der Biomarker hinsichtlich des Gesamtüberlebens und der Zeit bis zum Tumorprogress durch ein Cox-Modell und ein Modell der zeitveränderlichen Kovariate 31 Ergebnisse Patienten- und Tumorcharakteristika sowie applizierte Chemotherapieregime Lineares Mixed Effects Modell zur Berechnung der Korrelation von Tumorund Serummarkerverläufen mit der radiologischen Bildgebung CEA CA LDH CRP 40

4 y-gt AP Hb WBC Berechnung von Tumormarkergrenzwerten zur Beurteilung des Therapieansprechens in Abhängigkeit des Tumormarkerverlaufs CEA CA Wasserfalldiagramme (waterfall-plots) zur Darstellung der Korrelation von radiologischer Best Response und maximaler Tumormarkerabnahme während der palliativen Erstlinienchemotherapie CEA CA Langzeit-Tumormarkerverlaufskurven über 30 Monate nach Einleitung einer palliativen Erstlinienchemotherapie CEA CA Prognostische Aussagekraft von Tumor- und Serummarkerwerten hinsichtlich des Gesamtüberlebens und der Zeit bis zum Tumorprogress Cox-Modell Modell der zeit veränderlichen Kovariate 55 Diskussion Stellenwert dertumormarkerdiagnostik beim metastasierten kolorektalen Karzinom - internationale Bewertung und Ergebnisse dieser Arbeit in deren Kontext Schwächen der RECIST-Kriterien und Ergänzungsmöglichkeiten des Therapiemonitorings Vor- und Nachteile sowie Implikationen der Ergebnisse und der angewandten Modelle dieser Arbeit 61

5 Mixed Effects Modell Kappa-Analyse Wasserfalldiagramm (waterfall-plot) LOWESS-Regression Cox-Modell und Modell der zeitveränderlichen Kovariate Empfehlungen zur Tumormarkerdiagnostik auf der Basis der vorliegenden Ergebnisse Zusammenfassung Literaturverzeichnis Abbildungsverzeichnis Tabellenverzeichnis Anhang Abkürzungsverzeichnis Danksagung 86 6