zur Durchführung einer Studie mit volljährigen einwilligungsfähigen Patienten *

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1 zur Durchführung einer Studie mit volljährigen einwilligungsfähigen Patienten * Prüfstelle: Verantwortlich in Deutschland: III. Medizinische Klinik Universitätsmedizin Mannheim Ruprecht-Karls-Universität Heidelberg Pettenkoferstrasse Mannheim Tel: Fax: Prüfarzt: Dr. Susanne Saussele III. Medizinische Klinik Universitätsmedizin Mannheim Ruprecht-Karls-Universität Heidelberg Pettenkoferstrasse Mannheim Tel: Fax: susanne.saussele@medma.uni-heidelberg.de MULTIZENTRISCHE STUDIE ZUR ABSCHÄTZUNG DER FORTDAUER DER MOLEKULAREN REMISSION BEI CHRONISCHER MYELOISCHER LEUKÄMIE NACH DEM ABSETZEN VON TKI (TYROSINKINASE-INHIBITOR) STUDIE: EUROpe Stop TKI oder EURO-SKI EUDRACT-Nr * Im Rahmen dieses Textes schließt die männliche Bezeichnung stets die weibliche Bezeichnung mit ein. EUDRACT-Nr Version 2.0 vom Seite 1 von 15

2 Sehr geehrte Patientin, sehr geehrter Patient, wir möchten Sie fragen, ob Sie bereit sind, an der nachfolgend beschriebenen Studie teilzunehmen. Die folgenden Seiten sollen Sie näher über unser Forschungsvorhaben zum Absetzen des von Ihnen eingenommenen Medikamentes zur Behandlung der chronischen myeloischen Leukämie (CML) und die damit verbundenen relevanten Themen informieren sowie Ihnen helfen, eine Entscheidung über Ihre Teilnahme zu treffen. Dieses Dokument dient als Basis für ein Gespräch mit Ihrem Arzt. Bitte zögern Sie nicht, alle Punkte anzusprechen, die Ihnen unklar sind. Sie werden danach ausreichend Bedenkzeit haben, um über Ihre Teilnahme zu entscheiden. Alle medizinischen Studien sind zum Schutz der Patienten strengen rechtlichen Vorgaben unterworfen. So wurde auch diese Studie, um deren Teilnahme wir Sie bitten, entsprechend den gesetzlichen Bestimmungen von der zuständigen Ethikkomission (einem Gremium aus Medizinern, Naturwissenschaftlern, Juristen und Theologen) aus ethischer, rechtlicher und sozialer Sicht überprüft und positiv bewertet sowie von der zuständigen Behörde, dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, genehmigt. Ihre Studienteilnahme ist freiwillig. Sie werden in diese Untersuchung also nur dann einbezogen, wenn Sie dazu schriftlich Ihre Einwilligung erklären. Sollten Sie nicht an der Studie teilnehmen oder zu einem späteren Zeitpunkt ausscheiden wollen, erwachsen Ihnen daraus keinerlei Nachteile für Ihre weitere medizinische Behandlung. Sie können Ihr Einverständnis zur Studienteilnahme auch jederzeit ohne Angabe von Gründen widerrufen. Die Studie wird veranlasst, organisiert und finanziert durch die Universität Heidelberg im Namen des European LeukemiaNet, einer Vereinigung von Wissenschaftlern in der Leukämieforschung ( In dieser Studienaufklärung werden einige medizinischer Fachbegriffe und Abkürzungen verwendet. Da Sie bereits einige Jahre mit der CML leben, sind Ihnen diese möglicherweise schon geläufig. Am Ende dieser Aufklärung haben wir ein Glossar beigefügt, in dem diese Begriffe ausführlicher erklärt werden. 1. Warum wird diese Studie durchgeführt? Sie nehmen schon seit einigen Jahren zur Behandlung der chronischen myeloischen Leukämie (CML) einen sogenannten Tyrosinkinaseinhibitor (TKI) ein. Zu den TKI zählen Wirkstoffe wie Imatinib (Glivec), Nilotinib (Tasigna), Dasatinib (Sprycel) oder Bosutinib (noch nicht zugelassen). Als Ursache für die CML wird eine Veränderung des Erbgutes angesehen, bei denen im Rahmen einer fehlerhaften Zellteilung BCR-ABL Gene auf den Philadelphia-Chromosomen gebildet werden. Durch die TKI wird die Aktivität der durch BCR-ABL produzierten Enzyme, die die Symptome der CML hervorrufen, unterdrückt, jedoch nicht die Ursache der CML beseitigt. Bisher ging man daher davon aus, dass die TKI daher lebenslang einzunehmen sind und eine Heilung damit nicht möglich sei. Viele Patienten sprechen jedoch sehr gut auf die TKI-Behandlung an, d.h. BCR-ABL ist langfristig stabil kaum noch im Blut nachweisbar. Sie befinden sich in einer kompletten molekularen Remission (nach der englischen Schreibweise mit CMR abgekürzt). In der Vergangenheit haben einzelne Patienten aus eigener Entscheidung oder aufgrund gravierender Nebenwirkungen die TKI-Einnahme beendet. Dabei wurde beobachtet, dass diese zum Teil auch nach Absetzen des TKI im stabilen Zustand blieben. Es stellte sich die Frage, ob die dauerhafte Einnahme von TKI für alle Patienten wirklich notwendig ist. EUDRACT-Nr Version 2.0 vom Seite 2 von 15

3 In einer Studie wurden für mehr als 1 Jahr die Krankheitsverläufe von 69 CML-Patienten aus mehreren Kliniken in Frankreich dokumentiert, die seit mindestens 3 Jahre Imatinib (Glivec) einnahmen und bei denen BCR-ABL seit wenigstens 2 Jahren stabil auch in hochsensiblen Untersuchungsverfahren kaum noch nachzuweisen war (CMR). Bei 39% dieser Patienten stieg auch nach Absetzen von Imatinib die nachweisbare molekulare Resterkrankung innerhalb eines Jahres nicht an, d.h. sie blieben in CMR. 61 % der untersuchten Patienten erlitten einen Rückfall, d.h. es wurde ein Anstieg der Resterkrankung bei den Blutuntersuchungen verzeichnet (bei den meisten innerhalb der ersten 6 Monate nach dem Absetzen von Imatinib). Nachdem diese Patienten umgehend die Einnahme von Imatinib wieder aufgenommen hatten, gingen bei allen die Werte der Blutuntersuchung innerhalb von 3 bis 6 Monaten wieder auf das gleichen Level (CMR) wie vor dem Absetzen von Imatinib zurück, d.h. die Erkrankung war wieder dauerhaft kaum nachweisbar. Leider ließ sich durch diese oder andere Studien bisher nicht klären, warum bei einem Teil der Patienten nach dem Absetzen von Imatinib der Erkrankungszustand stabil blieb und somit sofern dieser auch weiterhin unverändert bleibt diese Patienten möglicherweise als geheilt einzustufen wären, während die anderen Patienten recht schnell eine (leichte) Verschlechterung des Krankheitszustandes erlitten. Dies könnte durch verschiedene Kriterien beeinflusst sein: Biologische Faktoren wie Genetik und Geschlecht des Patienten, Dauer und Art der vorhergehenden Therapie, bisheriger Krankheitsverlauf usw. Hauptziel dieser Studie ist es daher, Kriterien zu definieren, bei welchen Patienten das Absetzen von TKI besonders erfolgversprechend erscheint. Diese Studie, um deren Teilnahme wir Sie bitten, ist eine Nachfolgeuntersuchung der oben vorgestellten Studie. Es werden Patienten aus zahlreichen Kliniken und Praxen in Europa teilnehmen. Insgesamt sollen ungefähr 500 Patienten in der Studie untersucht werden, davon in Deutschland. Ein weiterer Aspekt unseres Forschungsvorhabens ist die Ermittlung der Lebensqualität von CML Patienten nach ihrer eigenen Einschätzung, insbesondere von Menschen, die lange mit der Erkrankung leben, da es dazu bisher kaum Daten gibt Mittels der damit gewonnenen Erkenntnissen können sowohl die Bedürfnisse von Patienten während der Therapie besser berücksichtigt als auch Konzepte für spezielle Maßnahmen zur Vorbeugung, zur Wiedereingliederung in das Berufsleben, für Betreuung bei seelischen Problemen sowie bei der medizinischen Nachsorge entwickelt werden. Außerdem können aufgrund der Ergebnisse der Studie künftigen Patienten bessere Informationen zu den zu erwartenden Folgen gegeben werden. 2. Wie ist der Ablauf der Studie und was muss ich bei Teilnahme beachten? In die Studie werden volljährige Personen eingeschlossen, die der Studienteilnahme zugestimmt haben, an CML erkrankt sind, seit mindestens 3 Jahren mit TKI behandelt werden und seit wenigstens einem Jahr sehr gut auf das Medikament ansprechen. Dieses Ansprechen wird in hochsensiblen Blutuntersuchungen, den sogenannten PCR-Analysen ermittelt. In der PCR-Analyse werden mit einem speziellen Verfahren die im Blut vorhandenen BCR-ABL-Gene ausgezählt. Sofern die Erkrankung in diesem hochempfindlichen Untersuchungsverfahren kaum noch nachzuweisen ist, spricht man von einer kompletten molekularen Remission, die je nach Sensibilität der Untersuchungsmethode in verschiedene Stufen (Log) eingeteilt wird. Für die Teilnahme an dieser Studie muss der Wert des molekularen Ansprechens (MR) dem Log MR 4 (weniger als 0,01% BCR-ABL in der PCR-Analyse) entsprechen. von FX Mahon et al, erschienen in Lancet Oncology in 2010; Band 11, Heft 11, Seiten EUDRACT-Nr Version 2.0 vom Seite 3 von 15

4 Nach Ihrer Zustimmung zur Studienteilnahme wird zuerst eine PCR-Analyse erfolgen, um den Status Ihres MR zu bestimmen. Hierfür wird eine Blutprobe (ungefähr 50 ml Blut) genommen. Ist die MR 4 bestätigt, wird an Tag 1 der Studie die TKI-Therapie abgesetzt. Die PCR-Analyse wird in den ersten 6 Monaten alle 4 Wochen, in dem 7. bis 12. Monat alle 6 Wochen, danach (also im 2. und 3 Jahr) einmal in 3 Monaten durchgeführt, um zu prüfen, ob Ihre molekularen Werte stabil bleiben. Das dafür benötigte Blut (rund 40 ml) wird in ihrem Studienzentrum entnommen. Zudem werden Sie alle drei Monate körperlich untersucht und zu ihrem Wohlergehen seit der letzten Untersuchung befragt. Die Ergebnisse dieser Untersuchung, alle Beobachtungen (z.b. Ihr Allgemeinzustand) sowie jede Behandlung, die seit dem letzen Besuch durchgeführt wurde, werden durch Ihren Arzt dokumentiert. Bleiben Sie nach Absetzen des TKI in stabiler Remission, dauert die Studie regulär 3 Jahre. In stabiler Remission sind Sie, wenn maximal 0,1 % BCR-ABL in der PCR-Analyse nachweisbar sind. Sollte die minimale Resterkrankung in der PCR-Analyse über einen Wert von 0,1% BCR- ABL ansteigen, oder Ihr Arzt sich dafür aussprechen, wird die Behandlung mit TKI wieder begonnen. Bei Wiederaufnahme der TKI-Therapie werden weiterhin alle 3 Monate Folgeuntersuchungen (PCR-Analyse und körperliche Untersuchung) stattfinden, bis Sie wieder einen Wert unter 0,1% BCR-ABL erreicht haben. Anschließend werden Sie bis zu 3 Jahre im Rahmen der Studie untersucht. Danach endet die Studie für Sie. Rückfalldatum, Werte (molekular, zytogenetisch und hämatologisch) zum Zeitpunkt des Rückfalls, Behandlungsvorschläge hinsichtlich des Rückfalls und das Ansprechen darauf (molekular, hämatologisch) werden analysiert, da auch aus diesen Daten Erkenntnisse für eine verbesserte Therapie der CML gewonnen werden können. Eine Entnahme von Knochenmark zur Untersuchung der Knochenmarkstammzellen (Zytogenetik) ist ohne Anzeichen eines Rückfalls nicht notwendig, es sei denn, Ihr Arzt sieht die Notwendigkeit. Sofern Sie als Frau während der Teilnahme schwanger werden, müssen Sie dies Ihrem Arzt sofort mitteilen. Für die Analyse der Lebensqualität von CML-Patienten werden wir Sie um die Beantwortung zweier kurzer Fragebögen bitten (ein allgemeiner Fragebogen für an Krebs Erkrankte sowie ein spezifischer Fragebogen für CML-Patienten). Abgefragt werden zum Beispiel Ihre derzeitige körperliche und seelische Belastbarkeit, Nebenwirkungen durch Medikamente oder anderer Therapiebestandteile sowie die Langzeitfolgen der Erkrankung. Darüber hinaus werden im Rahmen der Studie verschiedene wissenschaftliche Begleitprojekte durchgeführt. Hierfür werden Sie gesondert um Ihr Einverständnis gebeten (siehe am Ende dieser Aufklärung). 4. Welchen persönlichen Nutzen habe ich von der Teilnahme an der Studie? Durch die engmaschige Kontrolle im Rahmen dieser Studie wird frühzeitig erkannt, ob durch das Aussetzen der Therapie die Werte der Resterkrankung ansteigen und zu Ihrer Sicherheit die TKI-Therapie wieder aufgenommen werden muss. Zudem kann es ggf. durch Absetzen der TKI Therapie zu einer Abnahme oder zum Ausbleiben der TKI bezogenen Nebenwirkungen kommen sowohl jene, die Sie während der Medikamenteinnahme erfahren als auch jene, die später im Leben auftreten können. Es gibt jedoch keine Garantie, dass Sie von der Teilnahme an dieser Studie profitieren. Langfristig werden wir aus dieser Studie Informationen erhalten, die die Therapiemöglichkeiten der CML verbessern können. EUDRACT-Nr Version 2.0 vom Seite 4 von 15

5 5. Welche Risiken sind mit der Teilnahme an der Studie verbunden? Das Hauptrisiko für Sie besteht in einem molekularen Rückfall (Anstieg der Resterkrankung), der in bisherigen Studien bei ca. 60% der Patienten auftrat. Dieser Rückfall wird vermutlich bei Ihnen keine Beschwerden hervorrufen und wird durch die durch die etwas häufigeren PCR-Analysen frühzeitig entdeckt. In frühere Studien war bei allen Patienten mit einem Rückfall die Erkrankungskontrolle wieder möglich. Dies kann jedoch nicht garantiert werden. Ein hämatologischer Rückfall (d.h. das Auftreten von Symptomen der CML) wurde unter den Bedingungen der früheren Studien nicht beobachtet. Darüber hinaus können die im Rahmen dieser Studie studienbedingt durchgeführten Blutentnahmen mit Risiken behaftet sein oder zu Beschwerden führen. Dazu zählen z.b. kurzzeitige Unannehmlichkeiten durch den Nadelstich. Bitte teilen Sie den Mitarbeitern der Prüfstelle alle Beschwerden, Erkrankungen oder Verletzungen mit, die im Verlauf der Studie auftreten. Falls diese schwerwiegend sind, teilen Sie den Mitarbeitern der Prüfstelle diese bitte umgehend mit, ggf. telefonisch. Sie sind in dieser Studie nicht versichert, da kein Medikament oder Untersuchungsverfahren geprüft wird, sondern lediglich Untersuchungsergebnisse und Therapieverlauf dokumentiert werden. 6. Welche anderen Behandlungsmöglichkeiten gibt es außerhalb der Studie? Sie erhalten weiterhin TKI in Erstbehandlung oder in Folgebehandlung mit einer 3-6 monatlicher Überprüfung, wenn Sie nicht an der Studie teilnehmen möchten. 7. Wer darf an dieser Studie teilnehmen/ nicht teilnehmen? An dieser Studie dürfen Sie nur teilnehmen, wenn Sie volljährig sind, in die Studienteilnahme schriftlich einwilligen und die unter Punkt 2 beschriebenen Voraussetzungen erfüllen. Sie dürfen nicht teilnehmen, wenn Sie gleichzeitig an anderen Studien oder anderen klinischen Forschungsprojekten teilnehmen. Schwangere Frauen und Frauen, die planen schwanger zu werden, dürfen nicht an dieser Studie teilnehmen. Im Falle Ihrer Teilnahme an dieser Studie müssen Sie zuverlässige Maßnahmen zur Schwangerschaftsverhütung anwenden. Grund dafür ist, dass im Falle eines molekularen Rückfalls eine TKI-Therapie wieder begonnen werden muss. TKI sind in der Schwangerschaft nicht zugelassen. 8. Entstehen für mich Kosten durch die Teilnahme an der Studie? Erhalte ich eine Aufwandsentschädigung? Durch Ihre Teilnahme an dieser Studie entstehen für Sie keine zusätzlichen Kosten. Für die Teilnahme an der Studie kann keine Aufwandsentschädigungen gezahlt werden. EUDRACT-Nr Version 2.0 vom Seite 5 von 15

6 9. Werden mir neue Erkenntnisse während der Studie mitgeteilt? Sie werden über neue Erkenntnisse, die für diese Studie relevant und die für Ihre Bereitschaft zur weiteren Teilnahme wesentlich sein können, informiert. Auf dieser Basis können Sie dann Ihre Entscheidung zur weiteren Teilnahme an dieser Studie überdenken. 10. Wer entscheidet, ob ich aus der Studie ausscheide? Sie können jederzeit, auch ohne Angabe von Gründen, Ihre Teilnahme beenden, ohne dass Ihnen dadurch irgendwelche Nachteile entstehen. Unter gewissen Umständen ist es aber auch möglich, dass der Prüfarzt oder die Studienleitung entscheiden, Ihre Teilnahme an der Studie vorzeitig zu beenden, ohne dass Sie auf die Entscheidung Einfluss haben. Die Gründe hierfür können z. B. sein: Ihre weitere Teilnahme an der Studie ist ärztlich nicht mehr vertretbar. Hauptgrund hierfür wäre ein molekularer Rückfall (die PCR-Analyse zeigt mehr als 0,1% BCR-ABL). In diesem Fall wird die TKI Behandlung sofort wieder begonnen. In der Regel wird der gleiche TKI wie vor Absetzen in der gleichen Dosis verordnet. Bei Wiederaufnahme der TKI-Therapie werden weiterhin alle 3 Monate Folgeuntersuchungen stattfinden, bis Sie wieder eine MR 4 erreicht haben. Danach werden Sie bis zu 3 Jahre im Rahmen der Studie untersucht. Anschließend endet die Studie für Sie. es wird die gesamte Studie abgebrochen. Sofern Sie sich dazu entschließen, vorzeitig aus der Studie auszuscheiden, oder Ihre Teilnahme aus einem anderen der genannten Gründe vorzeitig beendet wird, ist es für Ihre eigene Sicherheit wichtig, dass Sie sich einer empfohlenen abschließenden Kontrolluntersuchung unterziehen. Am Ende der Studie oder im Fall eines frühzeitigen Abbruchs wird Ihr Arzt mit Ihnen besprechen, wie und wo Ihre weitere Behandlung stattfindet. 11. Was geschieht mit meinen Daten? Im Zusammenhang mit dieser Studie werden persönliche Informationen von Ihnen, Daten zu Ihrem bisherigen Krankheitsverlauf seit Diagnosestellung, medizinische Befunde sowie Daten über die Behandlung, der angehenden Änderung der Behandlung, die Gründe für die Änderung und das Ansprechen auf die Behandlung in einem (elektronischen) Prüfbogen dokumentiert. Diese Daten werden in Deutschland an die Universitätsmedizin Mannheim pseudonymisiert weitergegeben (sowohl auf elektronischem Wege als ggf. auch in Papierform), dort überprüft, gespeichert, analysiert und in einem gesicherten Bereich aufbewahrt. Pseudonymisiert bedeutet, dass keine Angaben von Namen oder Initialen verwendet werden, sondern nur ein Nummern- und/oder Buchstabencode, evtl. mit Angabe des Geburtsmonats- und jahres. Für die Analyse der Studienergebnisse werden Ihre verschlüsselten Daten an Personen, Institutionen oder Firmen in Deutschland oder im Ausland weitergeleitet, die im Namen des Studienauftraggebers handeln, und dort überprüft, gespeichert und analysiert. Die Datenauswertung erfolgt im Rahmen der europäischen Kooperation an der Universität EUDRACT-Nr Version 2.0 vom Seite 6 von 15

7 Poitiers, Frankreich, in Zusammenarbeit mit den Statistikern des Instituts für Medizinische Informatik Biometrie Epidemiologie an der Ludwig-Maximilians-Universität München. Die Daten können auch an zuständige Gesundheitsbehörden unter Gewährleistung der Vertraulichkeit übermittelt werden. Die Daten sind gegen unbefugten Zugriff gesichert. Eine Entschlüsselung erfolgt nur unter den vom Gesetz vorgeschriebenen Voraussetzungen. Einzelheiten, insbesondere zur Möglichkeit eines Widerrufs, entnehmen Sie bitte der Einwilligungserklärung, die im Anschluss an diese Patienteninformation abgedruckt ist. 12. Was geschieht mit meinen Blutproben? Die für die Studie gesammelten Proben werden mit einem Code beschriftet und zu den Referenzlaboren gesendet, die die PCR-Analyse und andere Untersuchungen durchführen. Sofern das Prüfzentrum über ein eigenes Referenzlabor verfügt, verbleiben die Proben am Prüfzentrum. Die Blutproben werden nach Abschluss der Studie für wissenschaftliche Nachuntersuchungen sowie für Fragestellungen, die sich möglicherweise nachträglich noch ergeben, aufbewahrt und ggf. verwendet. 13. An wen wende ich mich bei weiteren Fragen? Beratungsgespräche an der Prüfstelle Sie haben stets die Gelegenheit zu weiteren Beratungsgesprächen mit der auf Seite 1 genannten Ärztin oder einem anderen Prüfarzt. Ansprechpartner für weitere Fragen, Kontaktadresse für die Laufzeit der Studie Prüfstelle: III. Medizinische Klinik Universitätsmedizin Mannheim, Universität Heidelberg Pettenkoferstr Mannheim Tel.: Fax: Prüfärztin: Dr. med. Susanne Saussele III. Medizinische Klinik Universitätsmedizin Mannheim Ruprecht-Karls-Universität Heidelberg Pettenkoferstr Mannheim Tel.: Fax: Mail: susanne.saussele@medma.uni-heidelberg.de Kontaktstelle Es existiert außerdem eine Kontaktstelle bei der zuständigen Bundesoberbehörde. Teilnehmer an Studien, ihre gesetzlichen Vertreter oder Bevollmächtigten können sich an diese Kontaktstelle wenden: Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte Fachgebiet Klinische Prüfung / Inspektionen Kurt-Georg-Kiesinger-Allee Bonn Telefon: 0228 / Fax: 0228 / klinpruefung@bfarm.de EUDRACT-Nr Version 2.0 vom Seite 7 von 15

8 Prüfstelle: Prüfarzt: Universitätsmedizin Mannheim Dr. S. Saußele EUDRACT-Nr MULTIZENTRISCHE STUDIE ZUR ABSCHÄTZUNG DER FORTDAUER DER MOLEKULAREN REMISSION BEI CHRONISCHER MYELOISCHER LEUKÄMIE NACH DEM ABSETZEN VON TKI STUDIE: EUROpe Stop TKI oder EURO-SKI Einwilligungserklärung... Name des Patienten in Druckbuchstaben geb. am... Teilnehmer-Nr.... Ich bin in einem persönlichen Gespräch durch den Prüfarzt... Name der Ärztin/des Arztes ausführlich und verständlich über Wesen, Bedeutung, Risiken und Tragweite der Studie aufgeklärt worden. Ich habe darüber hinaus den Text der Patienteninformation sowie die hier nachfolgend abgedruckte Datenschutzerklärung gelesen und verstanden. Ich hatte die Gelegenheit, mit dem Prüfarzt über die Durchführung der Studie zu sprechen. Alle meine Fragen wurden zufriedenstellend beantwortet. Möglichkeit zur Dokumentation zusätzlicher Fragen seitens des Patienten oder sonstiger Aspekte des Aufklärungsgesprächs: EUDRACT-Nr Version 2.0 vom Seite 8 von 15

9 Ich hatte ausreichend Zeit, mich zu entscheiden. Mir ist bekannt, dass ich jederzeit und ohne Angabe von Gründen meine Einwilligung zur Teilnahme an der Studie zurückziehen kann (mündlich oder schriftlich), ohne dass mir daraus Nachteile für meine medizinische Behandlung entstehen. Datenschutz: Mir ist bekannt, dass bei dieser Studie personenbezogene Daten, insbesondere medizinische Befunde über mich erhoben, gespeichert und ausgewertet werden sollen. Die Verwendung der Angaben über meine Gesundheit erfolgt nach gesetzlichen Bestimmungen und setzt vor der Teilnahme an der Studie folgende freiwillig abgegebene Einwilligungserklärung voraus, das heißt, ohne die nachfolgende Einwilligung kann ich nicht an der Studie teilnehmen. 1. Ich erkläre mich damit einverstanden, dass im Rahmen dieser Studie personenbezogene Daten, insbesondere Angaben über meine Gesundheit, über mich erhoben und in Papierform sowie auf elektronischen Datenträgern in der Universitätsmedizin Mannheim, III. Med. Klinik aufgezeichnet werden. Soweit erforderlich, dürfen die erhobenen Daten pseudonymisiert (verschlüsselt) weitergegeben werden: a) an die statistischen Institute in Poitiers, Frankreich und München, den Sponsor oder eine von diesem beauftragte Stelle zum Zwecke der wissenschaftlichen Auswertung, b) im Falle eines Antrags auf Zulassung: an den Antragsteller und die für die Zulassung zuständige Behörde Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, c) im Falle unerwünschter Ereignisse: an die Universitätsmedizin Mannheim, den Sponsor, an die jeweils zuständige Ethik-Kommission und die zuständige Bundesoberbehörde, das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, sowie von dieser an die Europäische Datenbank. 2. Außerdem erkläre ich mich damit einverstanden, dass autorisierte und zur Verschwiegenheit verpflichtete Beauftragte des Sponsors sowie die zuständigen Überwachungsbehörden in meine beim Prüfarzt vorhandenen personenbezogenen Daten, insbesondere meine Gesundheitsdaten, Einsicht nehmen dürfen, soweit dies für die Überprüfung der ordnungsgemäßen Durchführung der Studie notwendig ist. Für diese Maßnahme entbinde ich den Prüfarzt von der ärztlichen Schweigepflicht. 3. Die Einwilligung zur Erhebung und Verarbeitung meiner personenbezogenen Daten, insbesondere der Angaben über meine Gesundheit, ist unwiderruflich. Ich bin bereits darüber aufgeklärt worden, dass ich jederzeit die Teilnahme an der Studie beenden kann. Im Fall eines solchen Widerrufs meiner Einwilligung, an der Studie teilzunehmen, erkläre ich mich damit einverstanden, dass die bis zu diesem Zeitpunkt gespeicherten Daten weiterhin verwendet werden dürfen, soweit dies erforderlich ist, um a) die Entwicklung und Ergebnisse des Therapieabbruchs festzustellen, b) sicherzustellen, dass meine schutzwürdigen Interessen nicht beeinträchtigt werden, c) der Pflicht zur Vorlage vollständiger Zulassungsunterlagen zu genügen. 4. Ich erkläre mich damit einverstanden, dass meine Daten nach Beendigung oder Abbruch der Studie mindestens zehn Jahre aufbewahrt werden. Danach werden meine personenbezogenen Daten gelöscht, soweit nicht gesetzliche, satzungsmäßige oder vertragliche Aufbewahrungsfristen entgegenstehen. 5. Ich bin über folgende gesetzliche Regelung informiert: Falls ich meine Einwilligung, an der Studie teilzunehmen, widerrufe, müssen alle Stellen, die meine personenbezogenen Daten, insbesondere Gesundheitsdaten, gespeichert haben, unverzüglich prüfen, inwieweit die gespeicherten Daten für die in Nr. 3 a) bis c) genannten Zwecke noch erforderlich sind. Nicht mehr benötigte Daten sind unverzüglich zu löschen. 6. Ich bin damit einverstanden, dass mein Hausarzt... Name über meine Teilnahme an der Studie informiert wird (falls nicht gewünscht, bitte streichen). EUDRACT-Nr Version 2.0 vom Seite 9 von 15

10 Ich erkläre mich bereit, an der oben genannten Studie freiwillig teilzunehmen. Ein Exemplar der (sofern zutreffend: sowie die Versicherungsbedingungen) habe ich erhalten. Ein Exemplar verbleibt im Prüfzentrum.... Name des Patienten in Druckbuchstaben Datum Unterschrift des Patienten Ich habe das Aufklärungsgespräch geführt und die Einwilligung des Patienten eingeholt.... Name des Prüfarztes/der Prüfärztin in Druckbuchstaben Datum Unterschrift des aufklärenden Prüfarztes/der Prüfärztin EUDRACT-Nr Version 2.0 vom Seite 10 von 15

11 Zusatz-Patienteninformation und Einwilligungerklärung im Rahmen der Studie MULTIZENTRISCHE STUDIE ZUR ABSCHÄTZUNG DER FORTDAUER DER MOLEKULAREN REMISSION BEI CHRONISCHER MYELOISCHER LEUKÄMIE NACH DEM ABSETZEN VON TKI (TYROSINKINASE-INHIBITOR) STUDIE: EUROpe Stop TKI oder EURO-SKI EUDRACT-Nr Sehr geehrte Patientin, sehr geehrter Patient, Sie haben sich dafür entschieden, an der oben aufgeführten Studie teilzunehmen. Für alle Teilnehmer besteht darüber hinaus die Möglichkeit, freiwillig an einem oder mehreren Forschungsvorhaben im Rahmen dieser Studie zusätzlich teilzunehmen, die im Folgenden vorgestellt werden. Bevor Sie sich entscheiden, sollten Sie diese Zusatz- Patienteninformation ausführlich lesen. Lassen Sie sich ausreichend Zeit für Ihre Entscheidung und stellen Sie Ihrem Prüfarzt alle Fragen, die für Ihr Verständnis wichtig sind. Sie können an allen oder nur ausgewählten Forschungsvorhaben über den gesamten Zeitraum der Studie (bis zu 36 Monate) teilnehmen. Sie haben zu jedem Zeitpunkt die Möglichkeit, Ihre Teilnahme zu beenden, ohne dass Ihnen hieraus Nachteile entstehen. Ihre Entscheidung für oder gegen eine Teilnahme an einem oder mehreren Forschungsvorhaben berührt nicht die Teilnahme an der Hauptstudie. Sie haben jederzeit das Recht, die Vernichtung der Proben zu fordern. EUDRACT-Nr Version 2.0 vom Seite 11 von 15

12 Forschungsvorhaben 1: Immunologisches Monitoring Ziel: Das Ziel dieser Substudie ist es den Zusammenhangs zwischen dem Nachweis von spezifischen weißen Blutkörperchen, die der Immunabwehr dienen (T-Lymphozyten) und dem Erhalt des molekularen Ansprechens nach TKI-Stop herauszufinden. Für diese Analyse werden zusätzlich je 20ml Blut zu Beginn der Studie, zu den Zeitpunkten Monat 1, 3, 6, und 12. entnommen und an Prof. Dr. A. Burchert, Universität Marburg gesendet. Forschungsvorhaben 2: Sensitive BCR-ABL Messung Ziel: Mithilfe neuer und sensitiverer Labormethoden wird versucht, den BCR-ABL Level genauer zu bestimmen, insbesondere wenn BCR-ABL mit der ansonsten üblichen PCR- Methode nicht mehr nachweisbar ist. Hintergrund ist das Ziel, die individuellen Krankheitsverläufe der Patienten zu vergleichen, um daraus bessere Erkenntnisse für den Erfolg bei TKI-Absetzung zu gewinnen. Für diese Analyse werden zusätzlich je 20ml Blut zu Beginn der Studie, sowie im 1., 3., 6., 12. und 24. Monat Ihrer Studienteilnahme entnommen und an Prof. Dr. G. Saglio, Universität Turin, Italien, gesendet. Forschungsvorhaben 3: Messung von speziellen Rezeptoren (Interferon) Ziel: Es gibt Hinweise, dass spezielle Rezeptoren an Zellen, die über Interferon reguliert werden, eine Rolle bei der Immunregulation von CML-Patienten spielen. Als Rezeptoren bezeichnet man eine einem Schloss ähnelnde Vorrichtung an der Oberfläche von Zellen mit dem Zweck, für sie bestimmte, einem Schlüssel ähnelnde Stoffe zu empfangen und an das Innere der Zelle weiter zu leiten, um dort die entsprechende, vom Stoff diktierte Reaktion auszulösen. Bei Interferon handelt es sich um einen körpereigener Botenstoff, der die Aktivität des Immunsystems beeinflusst und die Vermehrung von Leukämiezellen einschränkt. Ziel dieses Projekts ist es, den Zusammenhang unter Therapiestop genauer zu klären. Hierzu werden alle 6 Monate aufbereitete Proben aus dem PCR-Referenzlabor an Prof. Dr. A. Burchert, Universität Marburg gesendet. Forschungsvorhaben 4: Telomerlängenbestimmung Ziel: Telomere sind Gensequenzen am Ende eines jeden Chromosoms. Die Länge ist ein Indikator für das Zellalter. Bei CML sind die Telomere häufig kürzer im Vergleich zu gesunden Chromosomen. In diesem Projekt soll der Einfluss der Telomerlänge auf das molekulare Ansprechen nach Therapiestop untersucht werden. Hierzu werden zusätzlich je 20ml Blut zu Beginn der Studie und im 12. Monat entnommen und an Prof. Dr. T. Brümmendorf, Universität Aachen gesendet. EUDRACT-Nr Version 2.0 vom Seite 12 von 15

13 Ich erkläre hiermit meine Einwilligung zur Teilnahme an den nachfolgend aufgeführten Forschungsvorhaben im Rahmen der Studie einschließlich der dafür notwendigen ärztlichen Untersuchungen und zur Erhebung personenbezogener Daten. (Zutreffendes bitte ankreuzen) Forschungsvorhaben 1: Immunologisches Monitoring Ja Nein Forschungsvorhaben 2: Sensitive BCR-ABL Messung Ja Nein Forschungsvorhaben 3: Rezeptorenmessung Ja Nein Forschungsvorhaben 4: Telomerlängenmessung Ja Nein Gleichzeitig erkläre ich meine Einwilligung zum Datenschutz. Darüber hinaus bin ich damit einverstanden, dass von mir entnommene Blut- und/oder Knochenmarksproben zur Auswertung an die in der Patienteninformation genannten Labore versendet werden. Eine Kopie dieser Zusatz-Patienteninformation und Einwilligungserklärung habe ich erhalten. Ich bin damit einverstanden, dass mein Hausarzt über meine Teilnahme an den Forschungsvorhaben der Studie informiert wird Ja Nein Datum Unterschrift des Patienten Der Patient wurde von mir über Ziel, Wesen, Bedeutung, Tragweite sowie etwaige Risiken der im Rahmen der Studie durchzuführenden Forschungsvorhaben aufgeklärt Datum Unterschrift des Prüfarztes EUDRACT-Nr Version 2.0 vom Seite 13 von 15

14 Glossar BCR-ABL Chromosom CMR Interferon Komplette molekulare Remission (CMR) Chromosomen sind Träger des Erbguts (DNA) im Zellkern. Sie sind in Abschnitte aufgeteilt, die Gene genannt werden. Bei der CML verschmilzt ein Teil des Chromosom 9 (ABL-Gen) bei der Zellteilung fälschlicherweise mit dem BCR-Gen vom Chromosom 22. Dieses verkürzte Chromosom 22, das als Philadelphia Chromosom (benannt nach dem Ort seiner Entdeckung) bezeichnet wird, enthält somit das neue BCR-ABL Gen. Jedes Gen enthält Herstellungsanweisungen" für bestimmte Enzyme, die im Organismus die vielfältigsten Aufgaben erfüllen. Durch BCR-ABL wird das Enzym Tyrosinkinase produziert, das in den Körperzellen eine Art Schalter bildet. Die Aufgabe dieses Schalters ist es, Signale innerhalb der Zelle weiterzuleiten, wie z. B. den Befehl, sich zu teilen. Die Überaktivität dieser Tyrosinkinase ist bei der CML für die überschießende Zellteilung der weißen Blutkörperchen verantwortlich. Damit dieser Schalter funktionieren kann, benötigt er Energie. Einer der häufigsten Energielieferanten im menschlichen Körper ist das so genannte Adenosin-Tri-Phosphat (ATP). Um die Signalübertragung innerhalb der Zelle zu gewährleisten, muss der Energielieferant ATP an die Tyrosinkinase andocken und die Energie für die Informationsübertragung bereitstellen. Hier setzt die Therapie mit Tyrosinkinasehemmern (TKI) an. Denn das Medikament besetzt die Andockstelle für ATP, so dass dieses sich nicht mehr anlagern kann. Damit steht für die Signalübertragung keine Energie mehr zur Verfügung und das Signal zur Zellteilung wird verhindert. Siehe unter BCR-ABL. Als Remission bezeichnet man das vorübergehende oder dauerhafte Nachlassen von Krankheitssymptomen, jedoch ohne eine Heilung zu erreichen. Man unterscheidet zwischen einer Voll- (kompletten) und Teil- (partiellen) Remission. Bei einer kompletten molekularen Remission (complete molecular remission CMR) sind die wenigen Leukämiezellen nur noch durch hochsensible Untersuchungsverfahren wie PCR-Analysen nachweisbar. Interferon (IFN) ist ein Protein, das das Immunsystem anregt und vor allem Viren, aber auch Krebszellen bekämpft. Es wird als körpereigenes Gewebshormon in menschlichen Zellen, vor allem von weißen Blutkörperchen, wie z.b. T-Lymphozyten, gebildet. IFN wird gentechnisch erzeugt auch als Wirkstoff zur Behandlung der Leukämie eingesetzt. Siehe CMR EUDRACT-Nr Version 2.0 vom Seite 14 von 15

15 Lebensqualität MR 4 Multizentrisch PCR Philadelphia- Chromosom Prüftstelle /Prüfarzt Referenzlabor Remission Resterkrankung Tyrosinkinaseinihibitor (TKI) Man unterscheidet in der Lebensqualitätsforschung den Begriff der allgemeinen Lebensqualität" von der gesundheitsbezogenen Lebensqualität. Allgemeine LQ bezieht sich auf Umstände wie materielle oder finanzielle Sicherheit, politische Freiheit und Unabhängigkeit, soziale Gerechtigkeit oder Rechtssicherheit. Die gesundheitsbezogene LQ beschreibt dagegen, wie ein Mensch in Anbetracht seines Gesundheitszustandes (bzw. seiner Erkrankung) sein körperliches seelisches und soziales Befinden sowie seine Funktionsfähigkeit im Alltag wahrnimmt. Für medizinische Studien - wird üblicherweise die gesundheitsbezogenen Lebensqualität ermittelt. Stabile Resterkrankung der CML, in der weniger als 0,01% der mit Hilfe einer PCR-Analyse untersuchten Gene das CML-typische BCR-ABL-Gen tragen. MR4 (Molecular Response Level 4) bedeutet die Reduktion der BCR-ABL-Last um Faktor 1000 (4 Logstufen). Eine medizinische Studie wird als multizentrische Studie bezeichnet wenn sie an mehreren Orten (typischerweise Kliniken) zugleich durchgeführt wird. Medizinische Studien sollten über mehrere Standorte verteilt durchgeführt werden um eine lokale Beeinflussung des Ergebnisses auszuschließen. Um eine CML nachzuweisen oder den Therapieerfolg überprüfen zu können, wird die quantitative Polymerase Kettenreaktion (Q-PCR) eingesetzt. Die Q-PCR ist so empfindlich, dass sie BCR- ABL sogar dann nachweisen kann, wenn sich unter bis zu gesunden Zellen nur eine einzige Tumorzelle befindet. Das Ergebnis des Test wird häufig mit der Variablen MR (Molecular response) angegeben. Siehe unter BCR-ABL. Bei der typischen CML weisen alle Leukämiezellen das Philadelphia- Chromosom auf. Unter einem Prüfarzt versteht man die Person, die für die Klinische Prüfung an einem Studienzentrum verantwortlich ist. Aufgrund der Vielfalt der Methoden, die für molekulargenetische Untersuchungen angewandt werden, sind die erzielten Ergebnisse schlecht vergleichbar und daher der Erkenntnisgewinn für die medizinische Forschung gering. Es wurden daher Laboratorien mit einer besonders hohen Fachkompetenz als sogenannte Referenzlaboratorien eingerichtet. Diese führen unter anderem Vergleichsuntersuchungen zwischen unterschiedlichen Labors durch, um ein einheitliches Niveau der Analysenqualität sicherzustellen (Standardisierung). Befunde aus standardisierten Laboren sind mit einem (IS) gekennzeichnet (IS=Internationale Skala). Siehe unter CMR. Auch bei vollständiger molekularer Remission werden noch sehr wenige Leukämiezellen nachgewiesen, die z.b. bei einem Knochenmarkaustrich nicht zu erkennen und nur mit molekularen Untersuchungsverfahren wie beispielsweise PCR-Analysen nachweisbar sind. Dies bezeichnet man als Resterkrankung Siehe unter BCR-ABL EUDRACT-Nr Version 2.0 vom Seite 15 von 15