Universitätsklinikum Ulm Zentrum für Innere Medizin Klinik für Innere Medizin II Ärztlicher Direktor: Prof. Dr. Wolfgang Rottbauer

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1 Universitätsklinikum Ulm Zentrum für Innere Medizin Klinik für Innere Medizin II Ärztlicher Direktor: Prof. Dr. Wolfgang Rottbauer Myokardiale Gewebeveränderung nach akut revaskularisiertem Nicht-ST-Hebungsinfarkt mittels kardialer Magnetresonanztomographie Dissertation zur Erlangung des Doktorgrades der Medizin der Medizinischen Fakultät der Universität Ulm vorgelegt von Manuela Mariyadas Geburtsort: Duisburg 2013

2 Amtierender Dekan: Prof. Dr. Thomas Wirth 1. Berichterstatter: Prof. Dr. Peter Bernhardt 2. Berichterstatter: PD Dr. Jochen Klaus Tag der Promotion:

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4 Inhaltsverzeichnis Inhaltsverzeichnis Abkürzungsverzeichnis... II 1. Einleitung Akutes Koronarsyndrom Magnetresonanztomographie Linksventrikuläre Funktion Area at risk Irreversible Myokardschädigung Ziel der Studie Material und Methoden Studienpopulation CMR-Protokoll Auswertung der CMR-Untersuchung Statistische Analyse Ergebnisse Patientenpopulation CMR- Ergebnisse Diskussion Zusammenfassung Literaturverzeichnis Abbildungsverzeichnis Tabellenverzeichnis Danksagung Lebenslauf I

5 Abkürzungsverzeichnis Abkürzungsverzeichnis Area at risk Baseline CMR Follow-up LV Masse LVEDV LVEF MVO myokardiale Salvage Index (MSI) NSTEMI STEMI Risikoareal Erstuntersuchung kardiale Magnetresonanztomographie Nachuntersuchung Linksventrikuläre Masse Linksventrikulärer enddiastolischer Volumen Index Linksventrikuläre Ejektionsfraktion mikrovaskuläre Obstruktion durch eine Revaskularisierung zu rettendes Myokard Nicht-ST-Strecken-Hebungsinfarkt ST-Strecken-Hebungsinfarkt II

6 Einleitung 1. Einleitung 1.1 Akutes Koronarsyndrom Der Terminus akutes Koronarsyndrom umfasst ein weites klinisches Spektrum, das wegweisend für eine Myokardischämie sein kann. Das akute Koronarsyndrom reicht von instabiler Angina pectoris, über Nicht-ST-Strecken- Hebungsinfarkt (NSTEMI) bis zum ST-Strecken-Hebungsinfarkt (STEMI). Die instabile Angina pectoris und NSTEMI stehen sich sehr nahe, da ihre pathophysiologische Genese und die klinischen Symptome sehr ähnlich sind, sie unterscheiden sich jedoch im Schweregrad. Dem gegenüber steht der STEMI, der in der Regel eine verlängerte Myokardischämie zur Folge hat, die zum Zelluntergang führt und elektrokardiographisch diagnostiziert wird. NSTEMI und STEMI haben gemeinsam, dass die Serumkonzentration von kardialen Enzymen als Marker einer Nekrose erhöht sind (38). Die drei verschiedenen akuten Koronarsyndrom-Typen werden wie folgt anhand biochemischer Marker für eine Myokardnekrose und Elektrokardiogramm voneinander unterschieden (38). - STEMI: starke Angina pectoris für mind. 20 min. persistierend. Elektrokardiographische ST-Streckenhebungen 0,2 mv in mind. zwei Extremitätenableitungen bei Männern, 0,15 mv bei Frauen oder 0,1 mv in benachbarten Brustwandableitungen und erhöhte biochemische Marker für eine Myokardnekrose. - NSTEMI: Angina pectoris, keine signifikanten ST-Streckenhebungen, erhöhte biochemische Marker für eine Myokardnekrose. 1

7 Einleitung - Instabile Angina pectoris: intermittierende Angina pectoris, keine signifikanten ST-Streckenhebungen, normale Konzentration biochemischer Marker für eine Myokardnekrose. Abbildung 1: Schematische Darstellung der Einteilung des akuten Koronarsyndroms modifiziert nach S. Achenbach, Kardiologie (EKG = Elektrokardiogramm, STEMI = ST-Strecken-Hebungsinfarkt, NSTEMI = Nicht-ST-Hebungsinfarkt) 2

8 Einleitung 1.2 Magnetresonanztomographie Linksventrikuläre Funktion Dank ihres dreidimensionalen Ansatzes hat sich die kardiale Magnetresonanztomographie (CMR) gegenüber anderen Bildgebungsmodalitäten als Goldstandard zur Bestimmung der linksventrikulären Volumina etabliert (4, 30). Enddiastolische und endsystolische Ventrikelvolumina lassen sich durch die Scheibchensummationsmethode errechnen. Das Schlagvolumen ist die Differenz aus enddiastolischem und endsystolischem Volumen, die Ejektionsfraktion wird aus dem Quotienten aus Schlagvolumen und enddiastolischem Volumen- multipliziert mit 100- errechnet Area at risk Das Myokardareal, das aufgrund einer Koronarstenose oder eines Koronarverschlusses im Infarktstadium unterversorgt und somit ischämisch ist, wird als Risikoareal (Area at risk) bezeichnet (17, 22, 23). Je nach Dauer der Ischämie und der Versorgung über Kollateralgefäße, ist die Myokardschädigung reversibel oder irreversibel. Eine frühe Revaskularisierung des Infarktgefäßes kann die Reversibilität der Myokardschädigung unterstützen, dieses Areal nennt man auch Myocardial Salvage Area, sie kann jedoch auch selbst zu einer sogenannten Reperfusionsschädigung führen (46). Nuklearmedizinische Verfahren wurden bereits zur Evaluation der Area at risk validiert und zum Vergleich unterschiedlicher Reperfusionsstrategien genutzt (14, 18). Diese Verfahren haben jedoch erhebliche Limitationen. Ein 3

9 Einleitung radioaktiver Tracer muss vor der Reperfusion intravenös verabreicht werden. Anschließend muss mittels Gammakamera die Bildakquise innerhalb von drei Stunden erfolgen. Diese logistischen Schwierigkeiten sind an den meisten Krankenhäusern in der klinischen Routine zu bewältigen (29). Eine vielversprechende Alternative stellt die CMR dar, dank der besseren räumlichen Auflösung (40) ohne Notwendigkeit eines radioaktiven Tracers. Es wurde gezeigt, dass mittels T2-gewichteter Sequenzen die Area at risk zuverlässig dargestellt werden kann (2, 12, 40). Diese Technik erlaubt es, myokardiales Ödem bereits eine halbe Stunde nach Beginn der Ischämie (28) bis zu mehr als einer Woche danach (1) zu visualisieren. Diese Technik wurde bereits bei STEMI Patienten gegen die Einzelphotonen-Emissionscomputertomographie (6) und den angiographischen APPROACH-score (13) validiert. Sie wurde bereits auch in NSTEMI Patienten eingesetzt (45) Irreversible Myokardschädigung Die CMR kann Infarktgrößen mittels der Late Gadolinium Enhancement Technik mit hoher Genauigkeit im Vergleich zu histologischen Auswertungen messen (19). Mit diesem Verfahren kann man reversible von irreversiblen Myokardschäden unterscheiden (11). Es konnte gezeigt werden, dass die CMR nicht nur gut mit nuklearmedizinischen Verfahren korreliert (20), sondern ihnen, aufgrund der besseren räumlichen Auflösung, insbesondere zur Detektion kleiner Infarkte, überlegen ist (20, 40). Gerade diese teilweise stummen, kleinen Infarkte sind jedoch auch für die Prognose bedeutsam (21). Mittels der Late Gadolinium Enhancement Darstellung irreversibel geschädigten Myokards 4

10 Einleitung und der T2-gewichteten Darstellung der Area at risk lässt sich das durch eine Revaskularisierung zu rettende Myokard (myokardiale Salvage) berechnen Ziel der Studie Nach einem Myokardinfarkt entwickeln sich morphologische, funktionelle und geometrische Veränderungen, nicht nur im Infarktareal, sondern im gesamten linken Ventrikel (15). Die Folgen eines akuten Myokardinfarktes werden nicht nur von der Infarktnarbe und dem linksventrikulären Remodelling beeinflusst (25, 35, 36). Es gibt Daten, die darauf hinweisen, dass das Ausmaß an myokardialem Salvage und die mikrovaskuläre Obstruktion Prädiktoren für Spätfolgen bei STEMI Patienten sind (8, 10, 24, 44, 47). Das Auftreten von unerwünschten Ereignissen bei STEMI Patienten ist vergleichbar mit denen bei NSTEMI Patienten (26, 37). Mittels CMR konnten bereits Veränderungen der Gewebecharakteristika zwischen akutem und chronischem Stadium bei STEMI Patienten beschrieben werden (32). Beim NSTEMI ist bislang jedoch wenig über Infarktgröße, mikrovaskuläre Obstruktion, Area at risk, Papillarmuskelbeteiligung, und insbesondere deren Vergleich zwischen akuter und chronischer Phase bekannt (7, 31, 32, 45). Ziel dieser Studie war es, mittels CMR die Gewebecharakteristika zwischen akuter und chronischer Phase bei NSTEMI Patienten zu vergleichen. 5

11 Material und Methoden 2. Material und Methoden 2.1 Studienpopulation Zwischen April und September 2011 wurden 61 Patienten mit akuten NSTEMI, die innerhalb von 72 Stunden nach Symptombeginn revaskularisiert wurden, in die Studie eingeschlossen. Ausschlusskriterien waren Kontraindikationen für eine CMR Untersuchung, ST-Hebungen nach der Definition der European Society of Cardiology/American College of Cardiology consensus Reports (3) für einen STEMI und Patienten mit hämodynamischer Instabilität. Ein NSTEMI wurde nach den aktuellen Empfehlungen definiert (3). Bei allen Patienten wurden elektrokardiographisch die Ableitung V3R bis V6R und die Ableitungen V7 bis V9 registriert, um einen Rechtsherzinfarkt, beziehungsweise einen posterioren Infarkt auszuschließen. Es wird berichtet, dass hierdurch die Sensitivität für die Erfassung eines STEMIs erhöht wird, da die Versorgungsgebiete des Ramus circumflexus oder der Rechten Koronararterie besser erfasst werden. Im Standard-12-Kanal-Elektrokardiogramm wäre diese Differenzierung zwischen einem NSTEMI und einem STEMI, des posterioren, beziehungsweise rechten Herzens weniger sensitiv (34, 48). Vor der ersten kardialen MRT Untersuchung wurden alle Studienpatienten schriftlich über das Forschungsprojekt informiert. Ein Votum der zuständigen Ethikkomisson der Universität Ulm lag vor. Alle Patienten wurden nach den aktuellen Leitlinien behandelt und innerhalb von 72 Stunden nach Symptombeginn einer invasiven Herzkatheteruntersuchung mit dem Ziel einer perkutanen Koronarintervention des Infarktgefäßes zugeführt (43). 6

12 Material und Methoden 2.2 CMR-Protokoll Bei allen Patienten wurde eine CMR Untersuchung mittels eines 1.5 Tesla Scanners (Intera, Philips Medical System, Best, Niederlande) mit einer kardialen 32-Kanal phased- array Oberflächenspule durchgeführt. Zur Berechnung der links- und rechtsventrikulären Volumina wurde eine steady-state free-precession Sequenz in kontinuierlicher Kurzachsengeometrie über den gesamten rechten und linken Ventrikel mit folgenden Details aufgenommen: Wiederholungszeit 3,4 ms, Echozeit 1,7 ms, Voxelgröße 1,9 x 1,9 mm, Flipwinkel α = 55, Schichtdicke 8 mm ohne Gap, Akquisition in ausgeatmeter Atemanhaltung. Für die Area at risk wurde eine T2-gewichtete Tripel-Inversions-Sequenz ebenfalls in kontinuierlicher Kurzachsengeometrie mit folgenden Sequenzdetails aufgenommen: Wiederholungszeit 2 ms, Echozeit 42,8 ms, Voxelgröße 1,7 x 1,7 mm, Flipwinkel α = 55, Schichtdicke 8 mm ohne Gap, Atem-Navigator-basierte Akquise. 12 bis 15 Minuten nach Gabe von 0,2 mmol/kg gadoliumhaltigem Kontrastmittel (Dotarem, Guebet, Villepinte, France) wurde eine T1 gewichtete Phasen-sensitive Inversion Recovery Late Gadolinium Enhancement Sequenz in kontinuierlicher Kurzachsengeometrie mit folgenden Parametern aufgenommen: Wiederholungszeit 5,2 ms, Echozeit 2,5 ms, Voxelgröße 1,7 x 17 mm, Flipwinkel α = 15, die Vorpulsverzögerung wurde individuell angepasst, Schichtdicke 8 mm; navigatorbasierte Akquirierung der Bilder. Diese Sequenz diente zur Erfassung der Infarktgröße und der mikrovaskulären Obstruktion. 7

13 Material und Methoden 2.3 Auswertung der CMR-Untersuchung Die CMR Bilder wurden von zwei unabhängigen Untersuchern mittels kommerziell erhältlicher Software (cmr , Circle Cardiovascular Imaging, Calgary, Canada) im Konsens ausgewertet. In den enddiastolischen und endsystolischen Bildern der Steady-state free precession Funktionsaufnahmen werden jeweils die endo- und epikardialen Konturen manuell eingezeichnet. Somit erhält man für jede Schicht eine enddiastolische und endsystolische Fläche. Die Summation dieser Flächen multipliziert mit der Schichtdicke ergibt das enddiastolische und endsystolische Volumen der Ventrikel. Die Myokardmasse wird als Differenz von der enddiastolischen epikardialen und endokardialen Fläche berechnet. Zur Ermittlung des myokardialen Ödems werden in den T2 gewichteten Sequenzen die endokardialen und epikardialen Konturen eingezeichnet. Anschließend wird mittels einer automatischen Quantifizierungsmethode die Area at risk bestimmt. Ein bestehendes myokardiales Ödem wird dabei als eine Signalintensitätszunahme von mehr als zwei Standardabweichungen vom Referenzmyokard in mindestens zehn zusammenhängenden Pixeln definiert (10, 12). Die Area at risk für das gesamte Myokard errechnet sich als Quotient des myokardialen Ödems und der gesamten Myokardmasse. Die Late Gadolinium Enhancement Sequenzen werden ebenfalls mit Hilfe eines automatischen Algorithmus ausgewertet. Eine Nekrose wird hierbei als ein Signalintensitätsanstieg um mindestens fünf Standardabweichungen im Vergleich zum Referenzmyokard in mindestens 10 zusammenhängenden Pixeln definiert (5). Die Infarktgröße wird aus dem Late Gadolinium 8

14 Material und Methoden Enhancement-Volumen in Relation zur gesamten Myokardmasse berechnet. Hypointense Regionen innerhalb der Late Gadolinium Enhancement Regionen sind als mikrovaskuläre Obstruktionen definiert (16, 27). Die Ausdehnungen von mikrovaskulären Obstruktionen werden in allen Patienten gemessen und in die Gesamtgröße des Infarktareals mit einberechnet. Der Myokardiale Salvage Index berechnet sich wie folgt (10, 12, 18): Myokardiale Salvage Index = Risikoareal - Infarktareal Risikoareal Abbildung 2 zeigt ein Beispiel der Quantifizierung der Area at risk und der Infarktgröße in der Baseline (Erstuntersuchung) und Follow-up Untersuchung (Nachuntersuchung) bei einem Patienten mit Vorderwandinfarkt und mikrovaskulärer Obstruktion. 9

15 Material und Methoden Abbildung 2: Beispiel einer CMR-Auswertung eines Patienten mit Vorderwandinfarkt und mikrovaskulärer Obstruktion Die Baseline-Untersuchungsbilder sind in den Spalten A und B zu sehen. Spalte C zeigt die Late Gadolinium Enhancement (LGE) Aufnahmen der Nachuntersuchung bei demselben Patienten. In der oberen Zeile sind die Nativbilder zu sehen. Die untere Zeile illustriert die Quantifizierung der Area at risk in der T2-gewichteten Sequenz (A) und die Infarktgröße in der Late Gadolinium Enhancement Sequenz (B). (CMR = kardiale Magnetresonanztomographie) 10

16 Material und Methoden 2.4 Statistische Analyse Alle kontinuierlichen Variablen werden als Mittelwert ± Standardabweichung dargestellt. Sie wurden mit dem D Agostino-Pearson Test auf Normalverteilung überprüft und anschließend mittels unabhängigem t-test oder Wilcoxon Rank Sum Test verglichen. Kategorische Variablen werden als absolute Zahl und in Prozent (%) angegeben. Diese wurden mit dem Chi-square oder Fisher s exact Test verglichen. Ein p-wert < 0,05 wurde bei allen Tests als statistisch signifikant definiert. 11

17 Ergebnisse 3. Ergebnisse 3.1 Patientenpopulation 61 Patienten wurden für die Studie gescreent. Davon wurden fünf Patienten mit hämodynamischer Instabilität oder Q-Zacken im Elektrokardiogramm ausgeschlossen. Außerdem sind drei Patienten nicht zum Follow-up Termin erschienen. Demzufolge haben 53 Patienten nach dem Studienprotokoll vollständig an der Erst- und Nachuntersuchung teilgenommen und wurden in das Forschungsprojekt eingeschlossen. Das durchschnittliche Intervall zwischen Schmerzbeginn und der CMR Erstuntersuchung lag bei 58,6 ± 22,6 Stunden. Die CMR Nachuntersuchung erfolgte im Mittel 84,1 ± 24,8 Tage nach der CMR Erstuntersuchung. Die Patientencharakteristika sind in Tabelle 1 dargestellt. In der perkutanen Koronarangiographie zeigte sich als Infarktgefäß bei 25 Patienten der Ramus interventricularis anterior, bei 14 Patienten der Ramus circumflexus und bei weiteren 14 Patienten die rechte Koronararterie. Die Koronarintervention fand im Durchschnitt 19,4 ± 16,4 Stunden nach Symptombeginn statt. 12

18 Ergebnisse Tabelle 1: Charakteristika von Patienten mit einem akuten Nicht-ST- Strecken-Hebungsinfarkt zwischen April und September 2011 an der Universitätsklinik Ulm Fallzahl (n) 53 Alter, Jahre 62,9 ± 13,0 männlich, n (%) 40 (75,5) Kardiovaskuläre Risikofaktoren Hypertonie, n (%) 35 (66) Hyperlipoproteinämie, n (%) 22 (41,5) Nikotin, n (%) 24 (45,3) Diabetes mellitus, n (%) 11 (20,8) Body mass index (kg/m²) 26,7 ± 3,6 Infarktgefäß Ramus interventricularis anterior, n (%) 25 (47,2) Ramus circumflexus, n (%) 14 (26,4) rechte Koronararterie, n (%) 14 (26,4) Troponin T Höchstwert, ng/l 419 ± 492 C-reactive protein, mg/l 15,4 ± 19,3 Zeitintervall zwischen Symptombeginn und Ballondilatation, h 19,4 ± 16,4 Zeitintervall zwischen Patientenaufnahme und Ballondilatation, h 7,3 ± 6,0 13

19 Ergebnisse 3.2 CMR- Ergebnisse Zwischen der stationären Aufnahme und der CMR Untersuchung gab es keine Ereignisse von Reokklusionen oder Stenosierungen der Infarktgefäße. Die CMR Untersuchungen konnten bei allen 53 Patienten erfolgreich abgeschlossen werden. Die Ergebnisse der linksventrikulären Funktion in der akuten und chronischen Phase sind in Tabelle 2 dargestellt. Die linksventrikuläre Masse (p < 0,0001), die Infarktgröße (p < 0,0001) und die mikrovaskuläre Obstruktion (p = 0,02) haben sich in der Verlaufsbeobachtungszeit signifikant verkleinert. Bei den übrigen Parametern gab es keine signifikanten Unterschiede zwischen der Erst- und der Nachuntersuchung. Die Abbildung 3 zeigt die Veränderung von Infarktgröße und mikrovaskulärer Obstruktion in Relation zur linksventrikulären Masse, sowohl in der Erst- als auch in der Nachuntersuchung. In der Erstuntersuchung konnte bei 20 Patienten eine mikrovaskuläre Obstruktion festgestellt werden. Diese Patienten hatten signifikant größere Infarkte als Patienten ohne mikrovaskuläre Obstruktionen (25 ± 15 g vs. 14 ± 12 g; p = 0,005). Der Mittelwert der Area at risk lag in der Erstuntersuchung bei 27,6 ± 14,3%, und der Mittelwert der Infarktgröße betrug 18,3 ± 13,8%. Bei 6 Patienten (11,3%) konnte kein Late Gadolinium Enhancement festgestellt werden. Diese Patienten hatten eine kleinere Area at risk als Patienten mit Late Gadolinium Enhancement in der Erstuntersuchung (15,6 ± 12,9% vs. 29,2 ± 13,9%; p = 0,027). Patienten mit oder ohne Late Gadolinium Enhancement unterschieden sich nicht im Zeitintervall zwischen Symptombeginn und Ballondilatation (19,8 ± 14,9 h vs. 19,4 ± 15,2 h; p = 0,951). Patienten mit einem größeren LGE als der Durchschnitt hatten einen signifikant 14

20 Ergebnisse höheren C-reaktiven-Protein-Wert (24,3 ± 24,9 mg/l vs. 8,8 ± 9,5 mg/l; p = 0,009) als Patienten mit einem LGE gleich oder unter dem Mittelwert. Sie zeigten aber keine signifikanten Unterschiede in den anderen Parametern, wie kardiovaskuläre Risikofaktoren, Alter, Geschlecht, Zeitintervall zwischen Symptombeginn und Ballondilatation oder CMR Daten. Der Durchschnittswert des myokardialen Salvage Index lag bei 0,34 ± 0,32. Abbildung 4 zeigt, dass der myokardiale Salvage Index sich umgekehrt proportional zur Infarktgröße verhielt. Die Patienten wurden nach dem Mittelwert des myokardialen Salvage Index in zwei Gruppen eingeteilt. Patienten, die mit ihrem myokardialen Salvage Index über dem Durchschnitt lagen, hatten einen signifikant kleineren, linksventrikulären enddiastolischen Volumenindex (76 ± 11 vs. 85 ± 16; p = 0,03), eine größere Ejektionsfraktion (68,1 ± 14,1 vs. 57,6 ± 14,1; p = 0,03) und eine kleinere Infarktgröße (9,9 ± 12,5 vs. 25,9 ± 17,6; p = 0,04) als Patienten, die einen durchschnittlichen oder unterdurchschnittlichen myokardialen Salvage Index hatten (Tabelle 3a, 3b). Außerdem waren zwischen den Patienten mit einem überdurchschnittlichen myokardialen Salvage Index und der Patientengruppe mit einem durchschnittlichen oder unterdurchschnittlichen myokardialen Salvage Index die Veränderungen der Infarktgröße (-2,7 ± 8,4 g vs. -7,9 ± 10,2 g; p = 0,003) und der mikrovaskulären Obstruktion (-0,3 ± 1,2 g vs. -1,5 ± 4,0 g; p = 0,003) im zeitlichen Verlauf zwischen Erstuntersuchung und Nachuntersuchung signifikant unterschiedlich (Tabelle 4, Abbildung 4). Beide Gruppen unterschieden sich nicht signifikant im Troponin T Höchstwert (451 ± 506 ng/l vs. 400 ± 490 ng/l; p = 0,72), im Zeitintervall zwischen 15

21 Ergebnisse Symptombeginn und Ballondilatation (17,6 ± 19,3 h vs. 20,5 ± 14,6 h; p = 0,54) und im Zeitintervall zwischen Symptombeginn und CMR-Untersuchung (61,0 ± 24,7 h vs. 57,2 ± 21,5 h; p = 0,57). Patienten mit Ramus interventricularis anterior Infarkt hatten kleinere Anteile einer mikrovaskulären Obstruktion als Patienten mit anderen Infarktgefäßen (0,40 ± 0,78% vs. 1,65 ± 2,95%; p = 0,04). Dagegen hatten Patienten mit einem Infarkt in der Rechten Koronararterie größere Anteile einer mikrovaskulären Obstruktion als Patienten mit anderen Infarktgefäßen (2,33 ± 3,76% vs. 0,61 ± 1,22%; p = 0,01). Die Patienten mit verschiedenen Infarktgefäßen unterschieden sich nicht signifikant in den anderen Parametern, wie zum Beispiel Patientencharakteristika und CMR Daten. 16

22 Ergebnisse Tabelle 2: CMR-Daten der Patienten mit einem akuten Nicht-ST-Strecken- Hebungsinfarkt zwischen April und September 2011 an der Universitätsklinik Ulm. (CMR = kardiale Magnetresonanztomographie, LVEDV = Linksventrikulärer enddiastolischer Volumen Index; LVEF = Linksventrikuläre Ejektionsfraktion; LV Masse = Linksventrikuläre Masse; MVO = Mikrovaskuläre Obstruktion; * = signifikant) Baseline Follow-up p-wert Linksventrikuläre Volumen LVEDVI, ml/m² 82 ± ± 17 0,21 LVEF, % 61,6 ± 13,2 60,8 ± 13,9 0,52 LV Masse, g 103 ± ± 23 <0,0001* Infarktgröße Infarktmasse, g 19,9 ± 17,5 13,9 ± 13,1 <0,0001* Infarktgröße, % von LV Masse 18,3 ± 13,8 14,9 ± 13,4 0,007* MVO Präsenz von MVO, n (%) 20 (37,8) 10 (18,9) 0,07 MVO, g 1,3 ± 3,2 0,2 ± 0,6 0,02* MVO, % von LV Masse 1,1 ± 2,3 0,3 ± 0,7 0,02* Papillarmuskelbeteiligung, n(%) 5 (9,4) 1 (1,9) 0,22 17

23 Ergebnisse Abbildung 3: Box-Whisker-Plot: Veränderung von Infarktgröße und mikrovaskulärer Obstruktion in Relation zur linksventrikulären Masse, sowohl in der Erst- als auch in der Nachuntersuchung bei Patienten mit einem akutem Nicht-ST-Strecken-Hebungsinfarkt zwischen April und September 2011 an der Universitätsklinik Ulm. Die Mittellinie im Kasten stellt den Mittelwert dar. (LGE = Late Gadolinium Enhancement, MVO = mikrovaskuläre Obstruktion) 18

24 Ergebnisse Abbildung 4: Der Durchschnittswert des myokardialen Salvage Index umgekehrt proportional zur Infarktgröße in einem Streudiagramm mit einem Konfidenzintervall von 95% bei Patienten mit einem akutem Nicht- ST-Strecken-Hebungsinfarkt zwischen April und September 2011 an der Universitätsklinik Ulm. (LGE = Late Gadolinium Enhancement; myokardial Salvage Index = durch eine Revaskularisierung zu rettendes Myokard; Gestrichelte Linien: Konfidenzintervall; durchgezogene Linie: Regressionsgerade) 19

25 Ergebnisse Tabelle 3a: Charakteristika der Patienten mit einem akuten Nicht-ST- Strecken-Hebungsinfarkt zwischen April und September 2011 an der Universitätsklinik Ulm eingeteilt in zwei Gruppen nach dem Mittelwert des myokardialen Salvage Index. (MSI = myokardiale Salvage Index) MSI > Mittelwert (n = 20) MSI Mittelwert (n = 33) p-wert Alter, Jahre 64,5 ± 11,7 61,9 ± 26,8 0,49 männlich, n (%) 14 (70) 26 (78,8) 0,52 Kardiovaskuläre Risikofaktoren Hypertonie, n (%) 13 (65) 22 (66,7) 1,0 Hyperlipoproteinämie, n (%) 7 (35) 15 (45,5) 0,57 Nikotin, n (%) 6 (30) 18 (54,5) 0,10 Diabetes mellitus, n (%) 6 (30) 5 (15,2) 0,30 Body mass index (kg/m²) 26,3 ± 3,7 26,8 ± 3,6 0,63 20

26 Ergebnisse Tabelle 3b: Charakteristika der Patienten mit einem akuten Nicht-ST- Strecken-Hebungsinfarkt zwischen April und September 2011 an der Universitätsklinik Ulm eingeteilt in zwei Gruppen nach dem Mittelwert des myokardialen Salvage Index. (MSI = myokaridale Salvage Index; LVEDVI = linksventrikulärer enddiastolischer Volumenindex; LVEF = linksventrikuläre Ejektionsfraktion; LV = linksventrikulär; MVO = mikrovaskuläre Obstruktion, * = signifikant) MSI >Mittelwert (n = 20) MSI Mittelwert (n = 33) p-wert Infarktgefäß Ramus interventricularis anterior, n (%) 13 (65) 12 (36,4) 0,05 Ramus circumflexus, n (%) 4 (20) 10 (30,3) 0,53 Rechte Koronaraterie, n (%) 3 (15) 11 (33,3) 0,20 linksventrikuläre Volumen LVEDVI, ml/m² 76 ± ± 16 0,03* LVEF, % 68,1 ± 14,1 57,6 ± 14,1 0,004* LV Masse, g 95 ± ± 27 <0,09 Late Gadolinum Enhancement Infarktmasse, g 9,9 ± 12,5 25,9 ± 17,6 0,04* Infarktmasse, % of LV Masse 9,7 ± 9,1 23,6 ± 13,6 0,07 Präsenz von MVO, n (%) 7 (35) 13 (39,4) 0,98 MVO, g 0,5 ± 1,1 1,7 ± 3,9 0,19 MVO, % of LV mass 0,5 ± 0,8 1,4 ± 2,8 0,16 Papillarmuskelbeteiligung, n (%) 0 (0) 6 (11,3) 0,21 21

27 Ergebnisse Tabelle 4: Veränderung Erstuntersuchung Folgeuntersuchungen beim Patientenkollektiv mit einem akuten Nicht-ST-Strecken-Hebungsinfarkt zwischen April und September 2011 an der Universitätsklinik Ulm. In zwei Gruppen nach dem Mittelwert des myokardialen Salvage Index eingeteilt. (LVEDVI = Linksventrikulärer enddiastolischer Volumen Index; LVEF = Linksventrikuläre Ejektionsfraktion) MSI > Mittelwert (n = 20) MSI Mittelwert (n = 33) p-wert LVEDVI, ml/m² 2,4 ± 12,0 1,5 ± 11,8 0,78 LVEF, % -2,3 ± 10,1 0,2 ± 6,6 0,28 Infarktmasse, g -2,7 ± 8,4-7,9 ± 10,2 0,003* Infarktmasse, % von der linksventrikulären Masse 2,1 ± 6,0 4,3 ± 10,5 0,38 Mikrovaskuläre Obstruktion, g -0,3 ± 1,2-1,5 ± 4,0 0,003* Troponin T Höchstwert, ng/l 451 ± ± 490 0,72 Zeitintervall zwischen Symptombeginn und Ballondilatation, h Zeitintervall zwischen Symptombeginn und MRT Untersuchungen, h 17,6 ± 19,3 20,5 ± 14,6 0,54 61,0 ± 24,7 57,2 ± 21,5 0,57 22

28 Diskussion 4. Diskussion Die CMR bietet die Möglichkeit nach einem akuten STEMI die Ausdehnung des myokardialen Ödems durch T2 gewichtete Sequenzen zu erfassen. Durch die Subtraktion der LGE positiven Areale, welche das irreversibel geschädigte Myokard umfassen, von den ödematösen Arealen erhält man das noch durch Revaskularisation zu rettende Myokardareal (Area at risk) (12). Es wurde vorgeschlagen, dass dieser Parameter für zukünftige Studien über Revaskularisationsstrategien und Entscheidungen therapeutischer Algorithmen genutzt werden könnte (42). Trotzdem ist bislang nur wenig über die Area at risk und andere CMR Gewebecharakteristika bei NSTEMI Patienten bekannt. In dieser Studie konnten wir zeigen, dass auch bei akut revaskularisierten NSTEMI Patienten die Area at risk nachweisbar ist. In der Erstuntersuchung unserer Patienten war das myokardiale Ödem immer größer als das gemessene LGE. Die linksventrikuläre Masse und Infarktgröße verringerten sich signifikant in der Verlaufsuntersuchung im Vergleich zur Erstuntersuchung. Diese Beobachtung ist am ehesten auf die Schrumpfung der nekrotischen Masse und Verringerung des myokardialen Ödems im zeitlichen Verlauf zurückzuführen (19). Auffällig war, dass keine Korrelation zwischen der Infarktgröße und dem Zeitintervall zwischen Symptombeginn und Ballondilatation bestand. Diese Feststellung passt zu den Daten, die bei STEMI Patienten beobachtet wurden (39). Dies kann ein Hinweis darauf sein, dass die Vorgehensweise, den perkutanen Koronarinterventionszeitpunkt in Abhängigkeit von vorliegenden ESC Kriterien 23

29 Diskussion festzulegen, richtig ist (38). Für das Festlegen des perkutanen Koronarinterventionszeitpunktes des Patienten ist also nicht vorrangig der Symptombeginn entscheidend, sondern der akute Zustand des Patienten (38). Außerdem scheinen Kollateralflüsse, distale Embolisationen, Reperfusionsschäden und mikrovaskuläre Dysfunktion einen Einfluss auf die Area at risk und die endgültige Infarktgröße zu haben. Dieser Zusammenhang ist aber noch nicht vollständig erfasst und sollte in weiteren Studien erforscht werden (22). Dennoch konnte gezeigt werden, dass bestimmte Faktoren, wie eine gute linksventrikuläre Funktion, ein kleines linksventrikuläres, enddiastolisches Volumen und eine kleine Infarktgröße mit einem höheren myokardialen Salvage Index einhergingen. Es konnte also ein größeres Areal des betroffenen Myokards von einer Revaskularisierung profitieren. Diese Ergebnisse stimmen mit ähnlichen Daten von akut reperfundierten STEMI Patienten überein (10). Weitere Studien müssen zeigen, ob diese Parameter auch mit den klinischen Spätfolgen von NSTEMI Patienten in Beziehung stehen. Zur Quantifizierung des Risikoareals in den T2 gewichteten Sequenzen wurde die semiautomatische Methode mit einer Standardabweichung von 2 zum Referenzmyokard (gesunden Myokard) verwendet. Diese Vorgehensweise ist weitverbreitet und gut akzeptiert (16, 26, 30, 31). Ein anderer Ansatz der semiautomatischen Methode, der von vornherein die anatomischen Informationen mit einbezieht, zeigte kürzlich die beste Korrelation zur visuellen Schätzung des Risikoareals und des gesunden Myokards (32). 24

30 Diskussion Neue Techniken wie T1 und T2 Mapping Verfahren zeigten ähnliche Ergebnisse wie die semiquantitative Methode mit dem Schwellenwert von 2 Standardabweichungen zur Quantifizierung des Risikoareals (33). Durch weitere Arbeit an diesen Techniken könnte diese Methode verbessert werden und in Zukunft eine genauere Quantifizierung des Risikoareals und des Myokardialen Salvage Index ermöglichen. Die Ergebnisse dieser Studie stellten die Veränderungen myokardialen Gewebes bei NSTEMI Patienten dar, welche gemäß aktueller Leitlinien innerhalb von 72 Stunden mittels perkutaner Koronarintervention perfundiert wurden (43). Besonders bei wiederholten Untersuchungen ist das CMR zu bevorzugen, da hier der Patient weder schädlicher Röntgenstrahlung noch jodhaltigem Kontrastmittel ausgesetzt ist. Wegen ihrer Multimodalität stellt die CMR Untersuchung eine umfassende diagnostische Möglichkeit zur Beschreibung von myokardialem Gewebe in der akuten und chronischen Phase dar, ohne dabei nur auf die Morphologie und Funktion beschränkt zu sein. Es wurde schon gezeigt, dass die durch die CMR festgelegten Endpunkte zu einem therapeutischen Erfolg von STEMI Patienten geführt haben (41) und somit als Surrogat Marker in klinischen Studien genutzt werden konnten (9). Zusammenfassend zeigt diese Studie, dass die CMR Untersuchung nicht nur zur Validierung des therapeutischen Vorgehens bei STEMI Patienten, sondern auch bei den nicht so seltenen NSTEMI Patienten (33) sinnvoll eingesetzt werden kann. 25

31 Diskussion Limitationen Das Studiendesign bringt wenige im Folgenden genannte Limitationen mit sich. So mussten einzelne Patienten aufgrund hämodynamischer Instabilität und fehlender Nachuntersuchung aus der Studie ausgeschlossen werden. Diese Patienten könnten zu den Patienten mit besonders großen oder schwerwiegenden Infarkten gehört haben und somit kann es sich hierbei um einen Selektionsbias handeln. Außerdem wurden Parameter wie Kollateralflüsse der Koronararterien und Vorerkrankungen der Patienten, die die Gewebecharakteristika beeinflussen könnten, nicht berücksichtigt. Es wurden jedoch mehrere Troponinwerte bestimmt, um den Troponinhöchstwert festzustellen und somit den Schweregrad der myokardialen Schädigung einschätzen zu können. 26

32 Zusammenfassung 5. Zusammenfassung Spezifische kardiale Magnetresonanztomographie (CMR) Gewebecharakteristika im ST-Strecken-Hebungsinfarkt (STEMI) wurden bereits beschrieben. Beim Nicht-ST-Strecken-Hebungsinfarkt (NSTEMI) ist bislang jedoch wenig über Infarktgröße, mikrovaskuläre Obstruktion, Area at risk, Papillarmuskelbeteiligung, sowie deren zeitliche Entwicklung bekannt. Ziel dieser Studie war es, mittels CMR die Gewebecharakteristika beim akuten revaskularisierten NSTEMI zu beschreiben und sie mit der chronischen Phase zu vergleichen. 53 Patienten mit einem revaskularisierten akuten NSTEMI bekamen im Durchschnitt innerhalb von 58,6 ± 22,6 Stunden nach Symptombeginn eine CMR Untersuchung mit einem 1,5 Tesla Ganzkörperscanner. Linksventrikuläre Volumina und Funktionen wurden anhand von steady-state free-precession Sequenzen in kontinuierlicher Kurzachsengeometrie bestimmt. Zur Erfassung des Risikoareals wurde eine T2-gewichtete Sequenz in kontinuierlichen, kurzen Achsen verwendet. Für die Bestimmung von Infarktgröße und mikrovaskulärer Obstruktion wurden zehn Minuten nach Gabe von 0,2 mmol/kg gadolinum-haltigem Kontrastmittel Late Gadolinium Enhancement Sequenzen in kontinuierlichen kurzen Achsen akquiriert. Nach drei Monaten wurde diese Untersuchung im chronischen Infarktstadium wiederholt. Die linksventrikuläre Masse (p < 0,0001), Infarktgröße (p = 0,007) und mikrovaskuläre Obstruktion (p = 0,02) nahmen in der Nachuntersuchung signifikant ab. Patienten mit mikrovaskulärer Obstruktion hatten einen größeren Infarkt als Patienten ohne mikrovaskuläre Obstruktion (p = 0,003). 27

33 Zusammenfassung Patienten mit einem myokardialen Salvage Index größer als der Mittelwert des Gesamtkollektivs hatten einen signifikant kleineren, linksventrikulären enddiastolischen Volumenindex (p = 0,03), eine höhere Ejektionsfraktion (p=0,004) und kleinere Infarkte (p = 0,04) als Patienten mit einem myokardialen Salvage Index kleiner oder gleich dem Mittelwert. Außerdem waren zwischen den Patienten mit einem überdurchschnittlichen myokardialen Salvage Index und der Patientengruppe mit einem durchschnittlichen oder unterdurchschnittlichen myokardialen Salvage Index die Veränderungen der Infarktgröße (-2,7 ± 8,4 g vs. -7,9 ± 10,2 g; p = 0,003) und der mikrovaskulären Obstruktion (-0,3 ± 1,2 g vs. -1,5 ± 4,0 g; p = 0,003) im zeitlichen Verlauf zwischen Erstuntersuchung und Nachuntersuchung signifikant unterschiedlich. Diese Studie zeigt, dass die Area at risk und Infarktgröße auch im NSTEMI mittels CMR in der akuten und chronischen Phase ähnlich zum STEMI quantifiziert werden können. Mikrovaskuläre Obstruktionen und Papillarmuskelbeteiligungen können auch beim NSTEMI beobachtet werden und korrelieren mit der Infarktgröße. Die Studie zeigt, dass die CMR eine Möglichkeit der Gewebecharakterisierung auch bei NSTEMI Patienten in der akuten und chronischen Phase bietet. Auf den Resultaten dieser Studie basierend, kann in weiteren Studien die prognostische Wertigkeit der im CMR bestimmten Gewebecharakteristika in NSTEMI Patienten untersucht werden. Diese könnten dann in der Zukunft eventuell als Surrogatendpunkte für weitere therapeutische Studien genutzt werden. 28

34 Literaturverzeichnis 6. Literaturverzeichnis 1. Abdel-Aty H, Cocker M, Meek C, Tyberg J V, Friedrich M G: Edema as a very early marker for acute myocardial ischemia: a cardiovascular magnetic resonance study. J.Am.Coll.Cardiol., 53: (2009). 2. Aletras A H, Tilak G S, Natanzon A, Hsu L Y, Gonzalez F M, Hoyt R F,Jr, Arai A E: Retrospective determination of the area at risk for reperfused acute myocardial infarction with T2-weighted cardiac magnetic resonance imaging: histopathological and displacement encoding with stimulated echoes (DENSE) functional validations. Circulation, 113: (2006). 3. Alpert J S, Thygesen K, Antman E, Bassand J P: Myocardial infarction redefined--a consensus document of The Joint European Society of Cardiology/American College of Cardiology Committee for the redefinition of myocardial infarction. J.Am.Coll.Cardiol., 36: (2000). 4. Bellenger N G, Burgess M I, Ray S G, Lahiri A, Coats A J, Cleland J G, Pennell D J: Comparison of left ventricular ejection fraction and volumes in heart failure by echocardiography, radionuclide ventriculography and cardiovascular magnetic resonance; are they interchangeable? Eur.Heart J., 21: (2000). 29

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47 Abbildungsverzeichnis 7. Abbildungsverzeichnis Abbildung 1: Schematische Darstellung der Einteilung des akuten Koronarsyndroms modifiziert nach S. Achenbach, Kardiologie Abbildung 2: Beispiel einer CMR-Auswertung eines Patienten mit Vorderwandinfarkt und mikrovaskulärer Obstruktion...10 Abbildung 3: Box-Whisker-Plot: Veränderung von Infarktgröße und mikrovaskulärer Obstruktion in Relation zur linksventrikulären Masse, sowohl in Erst- als auch in der Nachuntersuchung bei Patienten mit einem akutem Nicht-ST-Strecken-Hebungsinfarkt zwischen April und September 2011 an der Universitätsklinik Ulm 18 Abbildung 4: Der Durchschnittswert des myokardialen Salvage Index umgekehrt proportional zur Infarktgröße in einem Streudiagramm mit einem Konfidenzintervall von 95% bei Patienten mit einem akutem Nicht-ST-Strecken-Hebungsinfarkt zwischen April und September 2011 an der Universitätsklinik Ulm 19 42

48 Tabellenverzeichnis 8. Tabellenverzeichnis Tabelle 1: Charakteristika von Patienten mit einem akuten Nicht-ST- Strecken-Hebungsinfarkt zwischen April und September 2011 an der Universitätsklinik Ulm...13 Tabelle 2: CMR-Daten der Patienten mit einem akuten Nicht-ST-Strecken- Hebungsinfarkt zwischen April und September 2011 an der Universitätsklinik Ulm...17 Tabelle 3a: Charakteristika der Patienten mit einem akuten Nicht-ST-Strecken- Hebungsinfarkt zwischen April und September 2011 an der Universitätsklinik Ulm eingeteilt in zwei Gruppen nach dem Mittelwert des myokardialen Salvage Index...20 Tabelle 3b: Charakteristika der Patienten mit einem akuten Nicht-ST-Strecken- Hebungsinfarkt zwischen April und September 2011 an der Universitätsklinik Ulm eingeteilt in zwei Gruppen nach dem Mittelwert des myokardialen Salvage Index...21 Tabelle 4: Veränderung Erstuntersuchung Folgeuntersuchungen beim Patientenkollektiv mit einem akuten Nicht-ST-Strecken- Hebungsinfarkt zwischen April und September 2011 an der Universitätsklinik Ulm. In zwei Gruppen nach dem Mittelwert des myokardialen Salvage Index eingeteil