Methoden der kognitiven Neurowissenschaften

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1 Methoden der kognitiven Neurowissenschaften SS 2015 Funktionelle Magnet-Resonanz-Tomographie (fmrt) Jöran Lepsien

2 Zeitplan Datum Thema Einführung und Organisation Neuropsychologie Mai Elektrophysiologie (C. Gundlach) Freitag nach Himmelfahrt EEG (T. Gunter) Verhaltensmethoden & Psychophysik 5.6. MEG (B. Maess) NIRS MRT fmrt(i) 3.7. fmrt(ii) & PET TMS/TDCS Abschluß, Nachbesprechung & Prüfungsvorbereitung

3 fmri, oft synonym verwendet mit funktionelle Magnetresonanztomographie functional magnetic resonance imaging funktionelle Kernspintomographie EPI-Sequenz **) BOLD-Antwort **) Echo-Planar-Imaging

4 fmri-einführung

5 fmri-einführung Hardware identisch für MRT und fmrt fmri macht sich lediglich andere Sequenzen zu Nutze: einzelnes hochaufgelöstes (z.b. 1mm 3 ) T1-gewichtetes Bild vs. Sequenz von weniger hoch aufgelösten (z.b. 2-4mm 3 ) T2*-gewichteten Bilder

6 fmri-einführung fmri experiment: Setup Kesavadas C, Thomas B, 2008

7 MRI Hohe Auflösung (1 mm) fmri-einführung fmri Niedrige Auflösung (~3 mm besser ist möglich) ein Bild Terminologie: Bilder ~ Volumen Volumen bestehen aus mehreren sequentiell aufgenommenen Schichten viele Bilder

8 Methodenübersicht

9 fmri-einführung MRT dient zur Messung der Gehirnanatomie Funktionelles MRT (fmrt) dient zur Messung von Gehirnfunktionen.

10 fmrt Geschichte Angelo Mosso ( ) E = mc 2??? [In Mosso s experiments] the subject to be observed lay on a delicately balanced table which could tip downward either at the head or at the foot if the weight of either end were increased. The moment emotional or intellectual activity began in the subject, down went the balance at the head-end, in consequence of the redistribution of blood in his system. -- William James, Principles of Psychology (1890)

11 fmrt Grundlagen Neurovaskuläre Kopplung zeitlicher & räumlicher Zusammenhang zwischen neuronaler Aktivität & Änderungen der regionalen zerebralen Durchblutung im Gehirn bei Zunahme der Aktivität der Nervenzellen kann ein gesteigerter Energiebedarf der Neuronen angenommen werden! Überkompensation: relativer Anstieg oxygenierten Bluts

12 fmrt Grundlagen Hämodynamische Antwort & BOLD-Effekt (Blood Oxygen Level Dependent) M xy Signal S task S control M o sin T 2 * task T 2 * control S TE optimum time! Sauerstoff als natürliches Kontrastmittel: Oxyhämoglobin: diamagnetisch Deoxyhämoglobin: paramagnetisch beeinflusst lokales Magnetfeld

13 Hämodynamische Antwort & BOLD-Effekt fmrt Grundlagen! Arthurs & Boniface (2002)

14 Methodenübersicht Jezzard (1999)

15 fmrt Grundlagen BOLD-Effekt: Einflußfaktoren D Espositio et al. (2003)

16 Seiji Ogawa (*1934) fmrt Grundlagen gilt als Begründer der funktionellen Magnet- Resonanz-Tomographie entdeckte 1990 den BOLD-Effekt 1992 fmrt am menschlichen Gehirn (zeitgleich Ogawa, Kwong, Bandettini)

17 fmrt Grundlagen Sauerstoff also natürliches Kontrastmittel Blutoxygenierung abhängig von Hirnaktivität Ratte atmet 100% O2 Blood Oxygenation Level dependent (BOLD) Effect Ratte atmet nur 20% O2- Gemisch Ogawa et al. (1990)

18 fmrt Die BOLD-Kurve Nerv der Ratte wird stimuliert (schwarzer Balken) Durchmesser der Arteriole Flußgeschwindigkeit des Bluts Blutdruck Beachte die Zeitskala! Alle hämodynamischen Effekte sind im 5 10 s Bereich!

19 fmrt Die BOLD-Kurve BOLD-Effekt!

20 fmrt Grundlagen BOLD-Effekt

21 fmrt Grundlagen Dies interessiert uns.! Dies misst fmri.

22 fmrt Grundlagen! Walsh & Cowey (2000)

23 fmrt Grundlagen Zusammenhang BOLD-Effekt und neuronale Aktivität oder was misst der BOLD-Effekt eigentlich? Indirektes Mass BOLD misst die neuronale Aktivität nur indirekt via angenommene hämodynamische Korrelate Exzitation oder Inhibition? Exzitation als auch Inhibition können BOLD-Effekt verursachen, synaptische Übertragung findet in beiden Fällen statt! Auflösung Gemessen werden Neuronenpopulationen Aufgrund der Auflösung misst fmri selbst in einem einzigen Voxel die hämodynamische Reaktion Unklar ob fmri zwischen einem starken Signal von wenigen Neuronen und einem schwachen Signal von vielen Neuronen unterscheiden kann

24 fmrt Grundlagen Zusammenhang BOLD-Effekt und neuronale Aktivität N.K. Logothetis et al.; Nature (2001): Vergleich introcortikaler neuronaler Aktivität und BOLD Local field potentials (LFPs): weighted average of synchronized dendro-somatic components of the input signals of a neural population (>1mm of the electrode tip) Multi unit activity (MUA): output of a neural population (within >100um of the electrode tip) Single unit acitivty Spiking or synaptic activity?

25 fmrt Grundlagen Zusammenhang BOLD-Effekt und neuronale Aktivität N.K. Logothetis et al.; Nature (2001) BOLD contrast mechanism directly reflects the neural responses elicited by a stimulus haemodynamic response seems to be better correlated with the LFPs, implying that activation in an area is often likely to reflect the incoming input and the local processing in a given area rather than the spiking activity

26 Was ist beim Erstellen eines fmrt-experiments wichtig?

27 fmrt-experimente Grundlagen! Gedächtnis kognitive Subtraktion Knopfdruck visueller Input Knopfdruck = visueller Input Gedächtnis

28 Ein einfaches Beispiel fmrt-experimente Grundlagen

29 Ein einfaches Beispiel fmrt-experimente Grundlagen

30 fmrt-experimente Grundlagen Untersuchungsdesigns Zweites Beispiel Abhängiges Maß im fmri: % signal change vgl. mit einer Baseline!!! Mov Moving stimuli Stat Static stimuli

31 Untersuchungsdesigns fmrt-experimente Grundlagen Block (auch: Boxcar )-Design simpel durchzuführen und auszuwerten exp.psychologisch sehr limitiert

32 Untersuchungsdesigns fmrt-experimente Grundlagen! Block (auch: Boxcar )-Design simpel durchzuführen und auszuwerten exp.psychologisch sehr limitiert Event-related Design komplexer auszuwerten, Events der A- und B-Sorte müssen gut gemischt und gejittert werden exp.psychologisch (fast) ideal

33 fmrt-experimente Auswertung Was sind also die Daten, die wir auswerten müssen? Beispiel: ein Volumen mit 64x64x30 voxels: Zeitreihen TR: 2s bei 40 min Dauer des Experiments: 1200 Volumen Datenpunkte (2 byte per pixel: 300 MB)

34 fmrt-experimente Auswertung Vorverarbeitung

35 fmrt-experimente Auswertung Vorverarbeitung Entfernung von Bewegungsartefakten Bewegungen des Kopfes (innerhalb und zwischen den Schichten) müssen korrigiert Werden, da es anderenfalls zu falsch posivitiven/negativen Ergebnissen kommen kann

36 fmrt-experimente Auswertung Vorverarbeitung Entfernung von Bewegungsartefakten Ausrichtung aller Volumen an einem Referenzvolumen

37 fmrt-experimente Auswertung Vorverarbeitung Entfernung von Bewegungsartefakten

38 fmrt-experimente Auswertung Vorverarbeitung slice time correction Schichten werden nicht gleichzeitig erhoben, sondern z.b. aufsteigend, absteigend, interleaved zeitliche Verschiebung kann über Interpolation korrigiert werden Reference slice

39 fmrt-experimente Auswertung Vorverarbeitung Entfernung von Drifts fmri enthält Baseline-Drifts, z.b. aufgrund von: Aktivitätsunterschieden Instabilitäten der Hardware/Prozedur hämodynmaische Unterschiede (Blutdruck, Herschlag, etc) Müdigkeit Bewegunge kann durch eine Hochpass-Filter korrigiert werden

40 fmrt-experimente Auswertung Vorverarbeitung weitere Schritte Normalisierung/Registrierung in Standard-Raum (MNI oder Talairach) Räumliche Glättung bessere Überlappung zwischen Datensätzen Rauschunterdrückung durch Mittelung benachbarter Voxel Reduzierung der Anzahl der statistischen Vergleiche aber: Verlust von räumlicher Auflösung und anatomischer Genauigkeit

41 Überlagerungen & Linearität fmrt-experimente Auswertung Dale & Buckner (1997) (in gewissen Grenzen) ist Linearität gegeben Boynton et al. (1996)

42 fmrt-experimente Auswertung Statistische Inferenz: ein vereinfachtes Beispiel Signale variieren von Magnetspule zu Magnetspule, von Voxel zu Voxel, von Tag zu Tag, von Vp zu Vp. y-achse wird in % Veränderung umgerechnet: (x - Baseline) / Baseline 100 Veränderungen typischerweise um Bereich von %.

43 fmrt-experimente Auswertung Statistische Inferenz: ein vereinfachtes Beispiel Subtraktion zweier Versuchs-Bedingungen A vs. B erbringt Areale mit selektiv stärkerer Aktivierung in Bedingung A Stärke und Verteilung dieses Unterschieds kann dann statistisch geprüft werden, z.b. t = diff(a B) / Streuung(A,B) Mittelung über Versuchspersonen erbringt Gruppenergebnis

44 fmrt-experimente Auswertung Stimulus Korrelationsanalyse Bandettini et al, 1993

45 fmrt-experimente Auswertung General Linear Model (GLM)

46 General Linear Model (GLM) fmrt-experimente Auswertung Standard, der am häufigsten verwendete Ansatz! Hemodynamic response function

47 fmrt-experimente Auswertung General Linear Model (GLM) Standard, der am häufigsten verwendete Ansatz a = eine Konstante y = a + b x + e y = Signaländerung in einem Bildpunkt über die Zeit b = oft auch tatsächlich als betas bezeichnet im fmri-jargon, das Gewicht der Variablen x x = unsere Einflußgrößen / unabh. Variable = Zustand A vs B e = Fehler, nicht-erklärte Varianz

48 fmrt-experimente Auswertung General Linear Model (GLM) courtesy of J. Neumann, Leipzig Gute Schätzer für β 0, β 1 und β 2 bei minimalem Fehler?

49 fmrt-experimente Auswertung General Linear Model (GLM) courtesy of J. Neumann, Leipzig für diese Zeitreihe Bed1. einflußreicher als Bed.2!

50 General Linear Model (GLM) fmrt-experimente Auswertung Welche Voxel im Gehirn sind stärker in Bed. 1 als in Bed. 2 aktiviert?

51 fmrt-experimente Auswertung General Linear Model (GLM) Auswertung erfolgt also univariat d.h. für jeden Bildpunkt wird ein separater T-Test durchgeführt!!

52 fmrt Grenzen und Probleme Multiple Comparisons Problem Wie viele von 100,000 Voxeln sind signifikant? α=0.05 5,000 falsch-positive Voxel!! Lösungen: z.b. Bonferroni, Betrachtung von Clustern, aber: meist auch ein Power-Problem: Auch die wahren Effekte im fmrt sind eher schwach! t > 0.5 t > 1.5 t > 2.5 t > 3.5 t > 4.5 t > 5.5 t >

53 fmrt-experimente Grenzen und Probleme Voxel-weise Schwellen behalte nur Voxels über Schwelle jedes Voxel separat space Significant Voxels No significant Voxels

54 fmrt-experimente Grenzen und Probleme Cluster-weise Schwellen erst Bestimmung von Clustern betrachte nur Cluster über Schwelle space Cluster not significant kα kα Cluster significant

55 fmrt Grenzen und Probleme Problem: Lautstärke Echo Planar Imaging-Sequenzen (die fürs fmri standardmäßig verwendet werden) sind besonders laut. 30 Schichten in 2 s ca. 100dB weniger Schichten (z.b. 15) leiser (ca. 94dB), aber auch anderes Geräusch Problem (trivial): Ist der Stimulus noch hörbar? Problem (nicht trivial): Scanner-Geräusch könnte auditive Regionen sättigen.

56 Problem: Suszeptibilitätsartefakte fmrt Grenzen und Probleme Sog. Suszeptibilitätsartefakte (susceptibility artefacts) Überall dort, wo Luft/Hohlraum und Hirn eng beieinander liegen Problem im f/mri, und es steigt mit der Feldstärke (Tesla)

57 Kanwisher et al., J Neurosci 1997 fmrt Anwendungsbeispiel

58 fmrt Anwendungsbeispiel Gyrus Fusiformis

59 fmrt Anwendungsbeispiel faces vs objects :

60 fmrt Anwendungsbeispiel What often separates okay from very good studies: a lot of control conditions

61 O Craven et al., Nature 1999 fmrt Anwendungsbeispiel

62 De Fockert et al., Science 2001 fmrt Anwendungsbeispiel

63 De Fockert et al., Science 2001 fmrt Anwendungsbeispiel

64 De Fockert et al., Science 2001 fmrt Anwendungsbeispiel

65 fmri ist teuer (~500 USD / Stunde) fmrt Schwächen fmri hat eine unbefriedigende zeitliche Auflösung (Daumenregel: höchstens ms, vgl. M/EEG: 1 4 ms, << aber vgl. PET: 5 30 min)! fmri benötigt immer eine Referenz-Bedingung, wir schauen immer Signal- Änderungen an >> verkompliziert Designs und Interpretation TAKE HOME MESSAGE: Aussagen wie Empathie sitzt in Hirnregion A sind unzulässig. Empathie mehr als was?, muss dann gefragt werden! fmri-maß (Blutoxygenierung) ist nicht nur indirekt, sondern auch noch träge (Gipfel 4 6 s nach Ereignis)

66 fmrt Stärken fmri hat eine hohe räumliche Präzision (je nach Aufzeichnung und Feldstärke des Scanners: < 5 mm bis zu ~1 mm).! fmri ist immer sehr eng an die Neuroanatomie gekoppelt (für Gruppenstatistiken per Atlas, aber auch individuell, zb. in Läsionspatienten; siehe auch Slide #6). Erlaubt direkte Rückschlüsse auf beteiligte Hirnstrukturen! fmri kann mit TMS, EEG, und natürlich Verhaltensmaßen kombiniert und korreliert werden. fmri ist non-invasiv und frei von Kontrastmitteln/Radioaktivität etc.

67 Literatur der heutigen Veranstaltung Jänke, L. (2005). Methoden der Bildgebung in der Psychologie und den kognitiven Neurowissenschaften. Stuttgart: Kohlhammer. Kapitel 3: Die Magnetresonanztomographie. Kapitel 4: Die strukturelle Magnetresonanztomographie. Schild, H. H. (1990). MRI made easy. Berlin: Schering. Huettel, Song, McCarthy (2008). Functional Magnetic Resonance Imaging. Sinauer Associates Kanwisher N, McDermott J, Chun MM. (1997). The fusiform face area: a module in human extrastriate cortex specialized for face perception. J Neurosci Jun 1;17(11): O'Craven KM1, Downing PE, Kanwisher N. (1999). fmri evidence for objects as the units of attentional selection. Nature Oct 7;401(6753):584-7.

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