Vergebene Therapiechancen für Epilepsiepatienten

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1 Pressemitteilung der Deutschen Gesellschaft für Epileptologie (DGfE) Vergebene Therapiechancen für Epilepsiepatienten Berlin, 3. September 2013 Verantwortliche im Gesundheitswesen bejubeln die kostensenkenden Erfolge des seit 2011 geltenden Arzneimittelmarktneuordnungsgesetzes (AMNOG). Eine praxisferne Anwendung dieses Gesetzes trifft jedoch in vielen Fällen nicht die Therapiebedürfnisse von Patienten. Auch die Bewertung von zwei neuen Antiepileptika durch den Gemeinsamen Bundesausschuss (GBA) war von rein formalem Vorgehen gekennzeichnet und geht an der Versorgungsrealität vorbei. Die mehrfach angebotene Beteiligung von Fachverbänden an der Bewertung neuer Arzneimittel lehnt der GBA kategorisch ab, darunter auch die Vorschläge der Deutschen Gesellschaft für Epileptologie (DGfE). Dies hat gravierende Folgen für Epilepsiepatienten, weil der Zugang zu neuen Medikamenten erschwert wird. Das AMNOG soll die Preise neu zugelassener Arzneimittel regulieren. Dieses Ziel begrüßt die Deutsche Gesellschaft für Epileptologie. Allerdings fordert die Fachgesellschaft im Sinne ihrer betroffenen Patienten mehr Versorgungskompetenz bei GBA-Entscheidungen, eine kooperative und dialogorientierte Zusammenarbeit des GBA mit den Fachgesellschaften, in denen alle Experten organisiert sind, sowie eine deutlich verbesserte Transparenz der Prozesse, die zu einer Bewertung von neuen Therapeutika führen. Das Ziel des AMNOG und der Beurteilungen durch den GBA muss eine Preisgestaltung mit Augenmaß sein, die Patienten und Kostenträgern gleichermaßen nutzt und die nicht die Chancen von Innovationen im Keim erstickt. Die DGfE bietet dem GBA eine Fortsetzung des begonnenen Dialogs zur Bewertung neuer Antiepileptika an. Innovative Antiepileptika stehen in Deutschland nicht mehr zur Verfügung Seit Einführung des AMNOG wurden zwei innovative Wirkstoffe (Retigabin und Perampanel) zur Behandlung von Epilepsien neu zugelassen. Beide Substanzen weisen neue Wirkmechanismen auf und ergänzen derzeit verfügbare Antiepileptika. In Deutschland haben vom Einsatz dieser neuen Medikamente einige tausend Patienten profitiert, bei denen bisher keine der üblichen Therapien ausreichend wirkte. Einige dieser Patienten wurden nach jahrelanger Epilepsie mit häufigen schweren Anfällen erstmals anfallsfrei. Ein Leben ohne Anfälle ermöglicht diesen Menschen privat und beruflich neue Perspektiven. Trotz Kenntnis dieses Sachverhalts hat der GBA bei den Substanzen keinen Zusatznutzen zuerkannt. Beide wurden daraufhin von den Herstellern nur in Deutschland vom Markt genommen. Nicht beachtet: individueller Zusatznutzen, Kosteneinsparungen, psychosoziale Aspekte Durch das wenig pragmatische Vorgehen des GBA wird das Kind mit dem Bade ausgeschüttet, kommentiert Professor Dr. med. Holger Lerche, Vorstandsmitglied der Deutschen Gesellschaft für Epileptologie (DGfE) und Leiter der Abteilung Neurologie mit Schwerpunkt Epileptologie am Universitätsklinikum in Tübingen. Es bestehe durchaus ein individueller Zusatznutzen der neuen Antiepileptika, da Menschen von diesen Medikamenten profitieren, die zuvor mit zahlreichen

2 anderen Arzneimitteln nicht ausreichend behandelt werden konnten. Dies werde vom GBA jedoch aus fachlich nicht verständlichen Gründen nicht anerkannt. Weniger epileptische Anfälle durch wirksame Medikamente sparen auch Kosten, so Professor Hajo Hamer, zweiter Geschäftsführer der DGfE und Leiter des Zentrums für Epileptologie an der Universitätsklinik Erlangen. Patienten müssen zum Beispiel weniger häufig ins Krankenhaus eingewiesen werden und können aktiv am Berufsleben teilnehmen. Epilepsie ist eine nach wie vor stigmatisierende Erkrankung mit gravierenden psychosozialen Auswirkungen für die Patienten, die besondere therapeutische Überlegungen notwendig machen, so Dr. Thomas Mayer, erster Geschäftsführer der DGfE und Leiter des Epilepsiezentrums Kleinwachau in Radeberg. Wir haben die Verantwortung diesen Patienten gegenüber. Wenn sich die Haltung des GBA nicht ändert, wird es für mehr als Menschen mit aktiver Epilepsie keine innovativen Behandlungsmöglichkeiten mehr geben. Die Folge sind fortbestehende Anfälle mit psychosozialen Problemen und möglichen Verletzungen, befürchtet Professor Heidrun Potschka von der Ludwig-Maximilians-Universität München, Vorstandsmitglied der DGfE. Weitere Informationen Im Anhang und auf der Website der DGfE ( finden Sie ausführliche Hintergrundinformationen zu diesem Thema. Fachlicher Kontakt bei Rückfragen Prof. Dr. med. Holger Lerche Ärztlicher Direktor, Abt. Neurologie mit Schwerpunkt Epileptologie, Hertie Institut für Klinische Hirnforschung, Universitätsklinikum Tübingen Hoppe-Seyler-Str. 3, D Tübingen Tel.: (-80466), Fax: Prof. Dr. med. Hajo M. Hamer Leiter des Epilepsiezentrums Universitätsklinikum Erlangen, Neurologische Klinik Schwabachanlage 6, Erlangen Tel.: , Fax: In der Deutschen Gesellschaft für Epilepsie (DGfE) sind rund 1500 Mitglieder organisiert, die alle ihren beruflichen Schwerpunkt auf die Behandlung von Menschen mit Epilepsie legen. Sie widmet sich der Fortentwicklung und Verbreitung von Kenntnissen über Epilepsie, die Förderung von Forschung, Ausbildung und Training sowie der Verbesserung von Dienstleistungen und Betreuung für Patienten, besonders bei der Prävention, der Diagnose und der Behandlung. In diesem Sinn tritt Sie auch politisch für die Belange der Epilepsiepatienten ein. Deutsche Gesellschaft für Epileptologie e.v. Informationszentrum Epilepsie Reinhardtstr. 27 C, Berlin

3 Empfehlungen der Deutschen Gesellschaft für Epileptologie (DGfE) für die Nutzenbewertung und den praktischen Einsatz neu zugelassener Antiepileptika (AED) Vorlage für einen Runden Tisch beim Gemeinsamen Bundesausschuss (G-BA) am Epilepsien sind Erkrankungen mit erheblichen Folgen für die Patienten. NebenFührerschein- und Arbeitsplatzverlust haben sie häufig auch soziale Ausgrenzung zur Folge. Der Umgang mit Epilepsiepatienten machtdeshalb eine besondere Sensibilität erforderlich. Epilepsien sind eine heterogene Gruppe sehr unterschiedlicher Erkrankungen. Sie unterscheiden sich in ihren Ursachen (Ätiologie), in ihrem Verlauf und in der Therapie gravierend voneinander. Das wichtigste Ziel jeder Epilepsietherapie ist zuvorderst die Anfallsfreiheit. Doch bereits die deutliche Reduktion von Anfällen kann individuell als großer Therapieerfolg gesehen werden. Für die Behandlung von Patienten mit pharmakoresistenten Epilepsien sind dringend neue Medikamente erforderlich. Als pharmakoresistent werden Patienten bezeichnet, die auf mehr als zwei AED nicht angesprochen haben (Kwan et al. 2010). Davon sind ca. 30% aller Epilepsiepatienten, also ca Patienten in Deutschland betroffen. In den letzten 20 Jahren wurden zahlreiche Zulassungsstudien für neue AED sowie weitere systematische, prospektive Studien durchgeführt. In diesen Studien wurde bei Patienten, die auf Standardtherapien nicht angesprochen haben, stets die Anfallsreduktion bzw. freiheit als wichtigster Effekt ausgewiesen. Der bislang geforderte head-to-head Vergleich mit bestimmten anderen AED wird nicht als sinnvoll erachtet, weil diese Vorgehensweise das individuelle Ansprechen der Epilepsiepatienten auf unterschiedliche AED unberücksichtigt lässt. Die DGfE schlägt deshalb vor, für die Bewertung neu zugelassener AED durch das IQWiG und den G-BA einen Zusatznutzen als belegt zu betrachten, wenn die Wirksamkeit an einer bislang pharmakoresistenten Gruppe von Patienten in adäquaten Studien nachgewiesen wurde (d.h. als das klinisch relevante und statistisch signifikante Ansprechen nach den Zulassungskriterien von >50% Anfallsreduktion). Dabei sollte es keine Rolle spielen, welche AED zuvor eingesetzt wurden, weil die Pharmakoresistenz unabhängig von den zuvor gegebenen AED besteht (Kwan et al. 2010). Nur eine kleine Gruppe von respondierenden Patienten wird dauerhaft auf ein neues AED eingestellt bleiben. Wird von einer Prävalenz der Epilepsie in Europa von 5,3/1000 ausgegangen (Gustavsson et al. 2011) und einer Rate an pharmakoresistenter Epilepsie von 30%, steht zu erwarten, dass ein neu eingeführtes AED mit einer geschätzten Erfolgsrate von 5% -10% zunächst lediglich für unter Personen eine dauerhafte Therapieform darstellen wird. Arbeiten aus der Versorgungsforschung bestätigen eine sehr langsam wachsende Akzeptanz von neuen AED in Deutschland (Hamer et al. 2012). Die Ersttherapie mit neu zugelassenen AED sollte zunächst nur durch Experten in Epilepsiezentren oder DGfE-zertifizierten Schwerpunktpraxen oder Epilepsieambulanzen v.a. bei pharmakoresistenten Patienten erfolgen. Die DGfE schlägt vor, dass einige Jahre nach der Erstzulassung G-BA und DGfE gemeinsam neu bewerten, ob die o.g. Einschränkungen geändert werden können.

4 Der Vorstand der DGfE, Literatur Gustavsson A, Svensson M, Jacobi F, Allgulander C, Alonso J, Beghi E, Dodel R, Ekman M, Faravelli C, Fratiglioni L, Gannon B, Jones DH, Jennum P, Jordanova A, Jonsson L, Karampampa K, Knapp M, Kobelt G, Kurth T, Lieb R, Linde M, Ljungcrantz C, Maercker A, Melin B, Moscarelli M, Musayev A, Norwood F, Preisig M, Pugliatti M, Rehm J, Salvador-Carulla L, Schlehofer B, Simon R, Steinhausen HC, Stovner LJ, Vallat JM, den Bergh PV, van OJ, Vos P, Xu W, Wittchen HU, Jonsson B, Olesen J. Costofdisordersofthebrain in Europe EurNeuropsychopharmacol 2011; 21: Hamer HM, Dodel R, Strzelczyk A, Balzer-Geldsetzer M, Reese JP, Schoffski O, Graf W, Schwab S, Knake S, Oertel WH, Rosenow F, Kostev K. Prevalence, utilization, and costs of antiepileptic drugs for epilepsy in Germany - a nationwide population-based study in children and adults. J Neurol 2012;259: Kwan P, Arzimanoglou A, Berg AT, Brodie MJ, Allen Hauser W, Mathern G, Moshé SL, Perucca E, Wiebe S, French J. Definition of drug resistant epilepsy: consensus proposal by the ad hoc Task Force of the ILAE Commission on Therapeutic Strategies. Epilepsia 2010;51:

5 Empfehlungen der Deutschen Gesellschaft für Epileptologie (DGfE) zur medikamentösen Behandlung fokaler Epilepsien im Erwachsenenalter, ergänzend zu den Leitlinien Erster epileptischer Anfall und Epilepsien im Erwachsenenalter der Deutschen Gesellschaft für Neurologie (DGN) von 2012 Das Wichtigste auf einen Blick: Lamotrigin und Levetiracetam (alphabetische Reihenfolge) werden als bevorzugte Mittel der ersten Wahl für die Therapie fokaler Epilepsien empfohlen. Dies betrifft sowohl die Ersttherapie in Monotherapie bei neu diagnostizierter Epilepsie als auch die zweite Therapie bei unzureichender Ersttherapie (in Mono- oder Kombinationstherapie). Alternativ können Carbamazepin, Gabapentin, Oxcarbazepin, Topiramat, Valproat oder Zonisamid(alphabetische Reihenfolge) in Monotherapie, und weitere zugelassene Substanzen in Kombinationstherapie eingesetzt werden. Nach zwei erfolglosen Versuchen mit zugelassenen Antiepileptika (AED)in Mono- oder Kombinationstherapie gilt ein Patient als therapieresistent und sollte an einen Experten (Epilepsiezentrum oder DGfE-zertifizierte Schwerpunktpraxis oder Epilepsieambulanz) zur Evaluation weiterer Therapien überwiesen werden. Neu zugelassene AED für die Zusatztherapie, für die der Erfahrungshorizont begrenzt ist und für die Langzeitnebenwirkungen nicht bekannt sind, sollten zunächst nur von Experten erstverordnet werden und bevorzugt bei therapieresistenten Epilepsien Anwendung finden. 1. Ausgangssituation 1.1. Derzeitiger Stand der Behandlung fokaler Epilepsien in Deutschland Zur Behandlung fokaler Epilepsien sind mehr als 20 Medikamente zugelassen; die Mehrzahl von ihnen auch zur Monotherapie, einige nur zur Zusatztherapie in Kombination mit mindestens einem anderen AED (s. Tabelle 1). Evidenzbasierte Erkenntnisse zu einer Überlegenheit bestimmter AED gegenüber anderen in Bezug auf die Wirksamkeit fehlen weitgehend. Detektierbare Unterschiede in den vorhandenen Studien sind klein oder nicht vorhanden, was anzeigt, dass die meisten AED in etwa gleich gut wirksam sind. Die DGN-Leitlinien (DGN-LL) von , denen ein hoher Maßstab bzgl. evidenzbasierter Studien zugrunde liegt, spiegeln dies wider. Die Leitlinien stellen viele Medikamente auf eine Stufe und nehmen kaum eine Reihung für Therapien erster und zweiter Wahl vor. Hinsichtlich der Verträglichkeit und praktischen Handhabe lassen sich deutlich größere Unterschiede feststellen. Diese lassen sich aber nur teilweise durch belastbare vergleichende Studien verschiedener AED belegen. Daher richtet sich die Behandlung in der Praxis zu einem großen Teil nach pragmatischen Gesichtspunkten und Erfahrungswerten. Vor diesem Hintergrund sind sich Epileptologen in Deutschland über die Verwendung einer relativ kleinen Gruppe von AED weitgehend 1

6 einig. Diese AED haben sich als gut wirksam, am besten verträglich und unter bestimmten Gesichtspunkten als praktikabel erwiesen. Mono- oder Kombinationstherapie? Ein wichtiger Gesichtspunkt ist die Behandlung von Patienten mit nur einem oder mehreren AED. Grundsätzlich wird aus pragmatischen Gründen mit einer Monotherapie begonnen. Dieser Umstand ist in erster Linie auf die einfachere Behandlung zurückzuführen. So kommt es bei der Monotherapie zum Beispiel zu keinen Interaktionen und sie ist für Patienten leichter verständlich und vermittelbar. Gleichwohl liegen keine evidenzbasierten Daten im Vergleich zu einer primären Kombinationstherapievor. Ziel der Therapie ist Anfallsfreiheit bei guter Verträglichkeit, erreichte Teilziele können die weitere Behandlung beeinflussen. Fallbezogen können im Therapieverlauf weitere Monotherapien oder Kombinationstherapien eingesetzt werden (s. Abb. 1) Pharmakoresistenz und ihre Behandlung Im Verlauf der Behandlung von Menschen mit Epilepsie spielt Pharmakoresistenz eine wichtige Rolle. Bei etwa 30% aller Patienten spricht die Epilepsie nicht ausreichend auf die bisher zur Verfügung stehenden Medikamente an und ist daher als resistent zu bezeichnen. Neben einer mangelnden Anfallskontrolle können nicht tolerable Nebenwirkungen dazu führen, dass bestimmte Medikamente für individuelle Patienten ungeeignet sind. Patienten mit Therapieversagen und Pharmakoresistenz stellen die schwierig zu behandelnde Gruppe von Epilepsiepatienten dar. Bei diesen Patienten handelt es sich folglich um die Zielgruppe für die Entwicklung neuer AED und neuer nicht medikamentöser Therapieformen. Nach mehreren sowohl retro- als auch prospektiven Verlaufsbeobachtungen von Patientenkohorten ist klar, dass etwa 50% aller Epilepsiepatienten auf das erste AED in Monotherapie anfallsfrei werden. Weitere ca. 15% sprechen auf ein zweites Medikament an. Anschließend sinkt die Ansprechrate bzgl. der Anfallsfreiheit deutlich ab (Kwan und Brodie 2000, Schiller und Najjar 2008, Brodie et al. 2012). Die Internationale Liga gegen Epilepsie (ILAE) hat im Jahr 2010 Pharmakoresistenz bei Epilepsie deshalb so definiert, dass ein Patient auf mindestens zwei gut vertragene, in ausreichender Dosis in Monooder Kombinationstherapie gegebene Standard-AED nicht ausreichend anspricht (Kwan et al. 2010). Hintergrund ist, dass danach die Behandlung schwieriger wird und die Patienten an ein in der Behandlung therapieschwieriger Epilepsien erfahrenes Zentrum überwiesen werden sollen, um die weiteren Therapiemöglichkeiten incl. eines epilepsiechirurgischen Eingriffs zu eruieren. Wenn diese Behandlungsmethoden insbesondere die Epilepsiechirurgie nicht in Frage kommen oder ausgeschöpft sind, bleibt in erster Linie die systematische weitere Behandlung mit weiteren AED. Aus theoretischen Überlegungen (evidenzbasierte Daten dazu fehlen) sind dafür insbesondere Substanzen geeignet, die sich im Wirkmechanismus von den zuvor verwendeten unterscheiden. Zwei Aspekte sind von herausragender Bedeutung, die den Erfolg eines solchen Vorgehens belegen, und zudem zeigen, dass jedes neue AED eine neue Chance für bislang resistente Patienten bietet, doch Anfallsfreiheit zu erreichen:

7 (i) Die Erfahrungen und alle Zulassungsstudien von AED zeigen eindrucksvoll, dass das Ansprechen auf AED interindividuell sehr stark variiert, d.h. dass jeder Patient nur auf bestimmte Medikamente anspricht: Bei jeder systematischen Therapiestudie spricht ein Teil der Patienten an, wenige Prozent der Patienten werden sogar im Beobachtungszeitraum anfallsfrei, obwohl sie zuvor mit vielen anderen AED unzureichend behandelt waren. (ii) In wegweisenden prospektiven Studien konnte gezeigt werden, dass durch den systematischen Austausch von AED in der Therapie resistenter Epilepsiepatienten über ca. 4 Jahre etwa 15% dieser schwer zu behandelnden Patienten anfallsfrei werden. Dies belegt eindrucksvoll sowohl den Nutzen weiterer Therapieversuche als auch das individuelle Ansprechen der Patienten, das unabhängig von den verwendeten AED zu beobachten war, also für alle AED in gleicher Weise gilt (Callaghan et al. 2007,Luciano und Shorvon 2007, Schiller und Najjar 2008). 2. Ziele der Empfehlungen zur Behandlung fokaler Epilepsien durch die DGfE Durch die Ausführungen unter 1.1 und 1.2 wird klar, dass Patienten mit pharmakoresistenten Epilepsien die maßgebliche Zielgruppe für neue AED sind. Dies entspricht auch den Erfahrungen im Einsatzneu zugelassener AED. Sie werden in der Regel zunächst ausschließlich bei resistenten Epilepsiepatienten und von Experten in Epilepsiezentren oder Schwerpunktpraxen verordnet. Das gilt auch wenn sich die Zulassung grundsätzlich auf ein breiteres Anwendungsgebiet erstreckt(bei allen neu zugelassenen AED zunächst für die Zusatztherapie aller Formen fokaler Epilepsien). Deshalb ist das Ziel dieser Stellungnahme, praktische Handlungsempfehlungen zu geben, welche AED in welcher Reihenfolge zur Therapie fokaler Epilepsien bevorzugt verwendet werden sollten und unter welchen Bedingungen der Einsatz neu zugelassener AED als sinnvoll erachtet wird. 3. Praktische Empfehlungen Vorbemerkung: Die hier gemachten Empfehlungen sind ergänzend zur DGN-LL zu sehen, um eine Reihung häufig verordneter AED für praktisch relevante Therapiesituationen vorzunehmen. Für weitere Details und besondere Therapiesituationen, wie die der Schwangerschaft oder die älterer Patienten, wird auf die DGN-LL verwiesen. Alle Empfehlungen der DGN-LL gelten unverändert zusätzlich zu den hier gemachten Empfehlungen Empfehlungen der DGfE für die Behandlung fokaler Epilepsien mit den ersten beiden Medikamenten/AED Die DGN-LL unterscheidet nicht explizit AED erster, zweiter und fernerer Wahl, sondern nennt häufig und weniger häufig eingesetzte AED zur Behandlung fokaler Epilepsien in der Mono- und Zusatztherapie. Vor- und Nachteile bestimmter AED sind in der DGN-LL ausführlich dargestellt. Von diesen häufig verwendeten AED werden hier zwei bevorzugt für die erste Monotherapie bei neu diagnostizierter fokaler Epilepsie empfohlen (Tabelle 1), weil sie die folgenden Kriterien am besten erfüllen: i) gut wirksam, ii) gut verträglich, iii) keine oder nur wenig Interaktionen mit anderen Medikamenten, iv) preiswert (Festpreis festgelegt oder in Aussicht) oder (v) praktisch gut

8 handhabbar (einfach dosierbar, grosse therapeutische Breite, etc.). Diese Substanzen sind Lamotrigin und Levetiracetam. Andere Substanzen (bevorzugt sollten grundsätzlich retardierte Formen eingesetzt werden), die hier als alternative erste Wahl in alphabetischer Reihenfolge genannt werden (Tabelle 1), haben gegenüber diesen beiden v.a. folgende Nachteile: a) Carbamazepin: Enzyminduktion/Interaktionsprofil b) Gabapentin: weniger gut wirksam, tägliche Dreimalgabe c) Oxcarbazepin: Hyponatriämie, besonders im Alter d) Topiramat: deutlich mehr und gravierendere, insbesondere kognitive Nebenwirkungen e) Valproat: Enzyminhibition, Teratogenität, relativ häufigere Nebenwirkungen (u.a. Gewichtszunahme, Tremor, Haarausfall) f) Zonisamid: höherer Preis, mehr Nebenwirkungen Nach der ersten Monotherapie ist es bei unzureichender Anfallskontrolle ebenfalls am sinnvollsten, die andere Substanz aus den beiden bevorzugter erster Wahl (Tabelle 1) einzusetzen. Da es zusätzliche anderen Aspekte in der Epilepsiebehandlung gibt, für deren ausführliche Darstellung auf die DGN-LL verwiesen wird, kann es im Einzelfall sinnvoll sein, von dem Prinzip abzuweichen, die beiden genannten Substanzen zuerst zu verwenden, und stattdessen andere Medikamente aus der o.g. Liste der AED erster Wahl auszuwählen. Ein Beispiel wäre die Behandlung eines nicht eindeutig zu klassifizierenden Epilepsiesyndroms mit Levetiracetam, Valproat, Topiramat oder Lamotrigin, ein weiteres Beispiel die primäre Berücksichtigung des Nebenwirkungsprofils eines AED (z.b. stark übergewichtiger Patient, wird mit dem häufig gewichtssenkenden Topiramat therapiert). In selteneren Fällen kommt auch als zweites Präparat bereits eines aus der Liste der AED fernerer Wahl (Monotherapie) oder der Liste der AED zur Zusatztherapie in Betracht (Tabelle 1). Grundsätzlich sollte bei medizinischer Gleichwertigkeit preisgünstigen Medikamenten der Vorzug gegeben werden. Für den Einsatz von Generika ist dabei zu beachten, dass nicht zwischen verschiedenen Präparaten gewechselt werden sollte, weil solche Wechsel aufgrund der unterschiedlichen Bioverfügbarkeit zu erheblichen Wirkspiegelschwankungen und damit zu erneuten Anfällen mit insbesondere bei zuvor anfallsfreien Patienten schwerwiegenden Folgen für den Patienten führen können (s. DGN-LL und separate Stellungnahme zum Einsatz von Generika/link). Ob die zweite Substanz wieder in Monotherapie oder in Kombination mit der ersten gegeben wird, hängt von der individuellen Situation des Patienten ab. Wenn er von der ersten Substanz gar nicht profitiert oder starke Nebenwirkungen entwickelt hat, wird man überlappend auf eine zweite Monotherapie umstellen. Bei partieller Wirkung der Ersttherapie und guter Verträglichkeit wird man hingegen eher dazu neigen, eine Kombinationstherapie beizubehalten. Dies gilt insbesondere wenn der Patient mit der Kombinationstherapie anfallsfrei wird, weil ein erhöhtes Risiko erneuter Anfälle bei Absetzen der ersten Substanz besteht (Abb. 1).Ein bei Kombinationstherapie auftretendes Verträglichkeitsproblemkann auch Anlass sein, über das Absetzen des zuerst eingeführten AED zu entscheiden.

9 3.2. Pharmakoresistenz und weiteres Procedere Spricht eine Epilepsie nicht ausreichend auf die beiden ersten AED an, so gilt diese als pharmakoresistent (Kwan et al. 2010). Der Patient sollte dann an ein Epilepsiezentrum oder eine DGfE-zertifizierte Schwerpunktpraxis oder Epilepsieambulanz, d.h. eine Stelle mit entsprechender Erfahrung in der Behandlung therapieschwieriger Patienten, überwiesen werden und epilepsiechirurgische Optionen sollten überprüft werden. Wenn nicht-medikamentöse Behandlungsoptionen nicht in Frage kommen, ist die weitere systematische medikamentöse Therapie anzustreben. Da diese individuell sehr unterschiedlich und nicht vorhersehbar ist, können bei pharmakoresistenten Patienten alle verfügbaren Substanzen incl. neu zugelassener eingesetzt werden. Für die individuelle Therapieentscheidung bei diesen schwierig zu behandelnden Patienten sollten in erster Linie medizinische Gründe ausschlaggebend sein (Wirkung und Nebenwirkungen, Komedikation, Alter und Geschlecht des Patienten, etc.), und erst in zweiter Linie wirtschaftliche Gesichtspunkte eine Rolle spielen (für die zur Verfügung stehenden AED s. Tabelle 1 und DGN-LL). Wichtig ist es zu beachten, unwirksame AED wieder abzusetzen und hohe Dosierungen von AED zu vermeiden, die gegenüber niedrigeren Dosierungen beim individuellen Patienten nach Anfallskalender keinen höheren Nutzen haben (und dann nur Nebenwirkungen produzieren). In der Regel sollten maximal zwei Medikamente kombiniert werden, in Einzelfällen können jedoch Mehrfachkombinationen sinnvoll sein. Tabelle 1. Zugelassene und empfohlene Medikamente (AED) zur Behandlung fokaler Epilepsien AED, die nicht zur Therapie fokaler Epilepsien zugelassen sind und Benzodiazepine, die eher in der Akuttherapie kurzfristig eingesetzt werden, sind nicht mit aufgeführt. Die Auswahl Monotherapie richtet sich ausschließlich nach der derzeitigen Zulassung. AED, die unter Monotherapie aufgeführt sind, sind alle auch zur Zusatztherapie geeignet und sollten mit der gleichen Wichtung wie für die Monotherapie berücksichtigt werden. Monotherapie Zusatztherapie bevorzugte 1. Wahl - Acetazolamid - Lamotrigin - Eslicarbazepinacetat - Levetiracetam - Lacosamid alternative 1. Wahl - Perampanel - Carbamazepin - Pregabalin - Gabapentin - Retigabin - Oxcarbazepin - Sultiam - Topiramat - Tiagabin - Valproat - Vigabatrin - Zonisamid Fernere Wahl - Phenobarbital - Phenytoin - Primidon

10 Der Vorstand der DGfE, Literatur Brodie MJ, Barry SJ, Bamagous GA, Norrie JD, Kwan P. Patterns of treatment response in newly diagnosed epilepsy.neurology May 15;78(20): Callaghan BC, Anand K, Hesdorffer D, Hauser WA, French JA. Likelihood of seizure remission in an adult population on with refractory epilepsy. Ann Neurol Oct;62(4): Kwan P, Arzimanoglou A, Berg AT, Brodie MJ, Allen Hauser W, Mathern G, Moshé SL, Perucca E, Wiebe S, French J. Definition of drug resistant epilepsy: consensus proposal by the ad hoc Task Force of the ILAE Commission on Therapeutic Strategies. Epilepsia Jun;51(6): Kwan P, Brodie MJ. Early identification of refractory epilepsy. N Engl J Med Feb 3;342(5): Luciano AL, Shorvon SD. Results of treatment changes in patients with apparently drug-resistant chronic epilepsy. Ann Neurol Oct;62(4): Schiller Y, Najjar Y. Quantifying the response to antiepileptic drugs: effect of past treatment history. Neurology Jan 1;70(1):54-65.

11 Stellungnahme zu Perampanel April 2013: Deutsche Gesellschaft für Epileptologie e.v. (DGfE) und Deutsche Gesellschaft für Neurologie e.v. (DGN) 1. Allgemeine Anmerkung Mit Perampanel wird nun durch das IQWiG nach Retigabin dem zweiten Antiepileptikum der Beleg für einen Zusatznutzen abgesprochen, obwohl beide Substanzen jeweils Innovationen mit neuen Wirkmechanismen darstellen, die von den bisher verfügbaren Substanzen nicht abgedeckt werden. Dies sehen die DGfE und DGN mit großer Sorge. Durch die Beurteilungslage laufen wir Gefahr, Patienten in Deutschland aus rein prüfungsmethodischen Gründen neuartige Wirkstoffe vorzuenthalten, obwohl gerade bei dieser häufigen Erkrankung ein hoher Bedarf an neuen Therapieformen besteht. Erlauben Sie daher, dass wir die besondere Situation der Epilepsie darstellen und erläutern, warum der Begriff fehlender Zusatznutzen im Bereich der Epilepsie aus unserer Sicht sehr schwer zu definieren ist. Wir sehen die Notwendigkeit der Kostenregulierung bei der Einführung neuer Medikamente, jedoch sollten die Werkzeuge zur Beurteilung wohl überlegt und an die Besonderheiten der Epilepsie angepasst werden. Insbesondere bleibt in der aktuellen Beurteilung unberücksichtigt, dass die Therapie von Epilepsie individuell zu gestaltet ist, wie im Folgenden ausgeführt wird. Epilepsie ist keine Erkrankung im eigentlichen Sinne, sondern vielmehr ein Zustand des Gehirnes, der dadurch charakterisiert ist, dass auf der Grundlage einer chronischen Veränderung des Zentralnervensystems die Neigung, Anfälle zu generieren, vergrößert ist. Die Ursachen der Epilepsie sind vielfältig. Neben der sogenannten erhöhten Epileptogenität führen die zahlreichen Ursachen häufig auch zu anderen Funktionsstörungen des Nervensystems, die als Komorbiditäten bezeichnet werden. Neben kognitiven Störungen gibt es z.b. psychiatrische Störungen, wobei hier die Depression am häufigsten ist. Die Mehrzahl der Epilepsien wird mit Medikamenten behandelt. Maximal 5% sind Kandidaten für epilepsiechirurgische Eingriffe. Eine weitere Gruppe profitiert von Stimulationsverfahren oder einer ketogenen Diät. Die medikamentöse Therapie ist bei ca. 2/3 der ca Patienten in Deutschland so erfolgreich, dass sie anfallsfrei werden. Man geht weiter davon aus, dass 2/3 aller Patienten ihre Medikamente, da diese nicht kurativ sind und daher nur antikonvulsiv wirken, lebenslang einnehmen müssen. Etwa 40-50% aller Patienten nehmen Kombinationen von Medikamenten ein (Deckers, 2002). Aus den beiden letzten Fakten ist abzuleiten, dass Antiepileptika nicht nur hinsichtlich ihrer pharmakodynamischen, sondern auch ihrer pharmakokinetischen Eigenschaften relevant sind. So können Medikamente mit enzyminduzierenden Eigenschaften nicht nur den Vitaminhaushalt der Patienten kritisch beeinflussen, sondern auch die Clearance von lebenswichtigen Medikamenten z.b. Zytostatika klinisch relevant beschleunigen und damit ihre Wirksamkeit reduzieren. Es ist gut bekannt, dass Epilepsiepatienten sehr unterschiedlich auf die Behandlung mit Antiepileptika reagieren (auch Patienten, die an der gleichen Form der Epilepsie leiden). Dies betrifft sowohl die Wirkungen der Medikamente, als auch deren Verträglichkeit. Aus bisher nur teilweise verstandenen Gründen, sprechen manche Patienten auf ein bestimmtes Antiepileptikum an oder entwickeln gravierende Nebenwirkungen, während andere gar nicht reagieren. Dies ist durch sämtliche Zulassungsstudien, die in den letzten Jahren im Bereich Epilepsie durchgeführt wurden, sowie durch weitere Untersuchungen mit sukzessivem, systematischen Austausch von Antiepileptika sehr gut belegt (s.u.). Im Hinblick auf die Ursachen des Therapieversagens ist nach aktuellem Kenntnisstand davon auszugehen, dass es sich um ein multifaktorielles Geschehen handelt (Schmidt und Löscher 2009). Aus oben genannten Gründen folgt, dass trotz mittlerweile weit über 20 zugelassener Antiepileptika die Therapie individuell erfolgt und sich deshalb eine Empfehlung zu einer hierarchischen Abfolge der einzelnen Medikamente auch in den Leitlinien nicht findet. Dies stellt die erste Schwierigkeit dar, eine allgemein gültige Vergleichstherapie nach den Kriterien des G-BA zu definieren.

12 Der Prozentsatz an Patienten mit pharmakoresistenter Epilepsie beträgt heutzutage immer noch weit über 20% (Kwan et al. 2011). Besonders hoch ist die Rate der Pharmakoresistenz bei der Subgruppe von Patienten mit fokalen Epilepsien. Daher ist der Bedarf an neuen Antiepileptika weiter ohne Zweifel gegeben. Antiepileptika werden deshalb v.a. mit neuem Wirkungsmechanismus (wie Perampanel) entwickelt, um bei guter Verträglichkeit einen Therapieerfolg bei bislang pharmakoresistenten Patienten zu erzielen. Aus dem individuellen Ansprechen auf eine Therapie folgt, dass ein Zusatznutzen eines neuen Antiepileptikums, dessen Forderung auch aus Sicht der DGfE und DGN sinnvoll ist, für jeden der folgenden für Epilepsie-Patienten wesentlichen Bereiche definiert werden sollte: 1. Wirksamkeit bei bislang pharmakoresistenter Epilepsie 2. Verbesserte Verträglichkeit 3. Vereinfachte oder verbesserte Anwendung (z.b. Applikationsintervalle, reduzierte oder keine Interaktionen, schnelle Titrierbarkeit) 4 Breitere Anwendbarkeit auch bei anderen neurologischen Erkrankungen oder Komorbiditäten 5 Erkrankungsmodifizierende und präventive Effekte (antiepileptogen; bislang für kein Antiepileptikum nachgewiesen) Aus diesen Gründen ist es nach Ansicht der DGfE und DGN für die Epilepsie nicht sinnvoll, den Zusatznutzen verallgemeinernd auf einen Wirksamkeitsvergleich mit einzelnen Substanzen, wie Lamotrigin oder Topiramat, zu beschränken. Dies ist (i) methodisch mit vorhandenen Daten nicht möglich sowie ist (ii) grundsätzlich ein direkter oder indirekter head-to-head Vergleich zwischen Antiepileptika wegen des individuellen Ansprechens auf eine bestimmte Therapie für die Definition eines Zusatznutzens in Frage zu stellen und (iii) ist vielmehr der Zusatznutzen für einen sequentiellen Einsatz von Antiepileptika zu definieren. Ad 1: s. Abschnitt 2, spezifische Stellungnahme. Ad 2: In direkt vergleichenden Studien ist die Wirksamkeit aller bisher getesteten Antiepileptika sehr ähnlich und die nachweisbaren Unterschiede zwischen einzelnen Substanzen sind marginal, wenn sie auch selten statistische Signifikanz erreichen. Am besten ist dies in den sog. SANAD-Trials (Marson et al. 2007a,b) belegt, die sich allerdings alle auf eine andere Therapiesituation, die der Monotherapie, beziehen. Wichtiger als die Unterschiede in der Wirksamkeit sind in diesen Studien die der Verträglichkeit einzelner Substanzen. Indirekt folgt eine ähnliche Wirksamkeit unterschiedlicher Substanzen auch aus sämtlichen Zulassungsstudien der letzten Jahre, die bei bisher pharmakoresistenten fokalen Epilepsien Kombinationen aus verschiedenen Antiepileptika getestet haben. Diese Studien ergaben grundsätzlich eine sog. Responderrate (Anfallsreduktion >50%) von >30% aber nur eine geringe Rate von anfallsfreien Patienten (<10%).Die Zulassungsbehörden in Europa und USA tragen diesem Umstand dadurch Rechnung, dass sie in Studien unter Kombinationsbehandlung eine gegenüber Placebo erhöhte Responderrate (50%-ige Reduktion der Anfälle) oder bei der Monotherapiestudie eine Nichtunterlegenheit (EMA) als Wirksamkeitsnachweis akzeptieren. Diese neu zugelassenen Medikamente haben die Epilepsietherapie i.s. der o.g. Punkte nachhaltig verbessert, indem sie (a) zu einer verbesserten Verträglichkeit, (b) zu weniger Interaktionen mit anderen Medikamenten, und (c) zu einer einfacheren Titrierbarkeit und Handhabbarkeit geführt haben. Als Beispiel seien v.a. Lamotrigin und Levetiracetam angeführt. Noch wichtiger ist jedoch, dass, wie im Folgenden aufgeführt, (d) letztlich alle Substanzen auch langfristig zu einer insgesamt höheren Rate anfallsfreier Patienten geführt haben. Ad 3: Die klinische Erfahrung zeigt, dass für Patienten mit pharmakoresistenter Epilepsie auch nach erfolgloser Anwendung verschiedener Antiepileptika noch die Hoffnung besteht, durch Zugabe weiterer, i.d.r. neuer Wirkstoffe einen Therapieerfolg zu erzielen. Dies ist durch mehrere klinisch-wissenschaftliche, longitudinale Studien, bei denen entsprechend der klinischen Praxissystematisch Medikamente ausgetauscht wurden, sehr gut belegt (Schiller und Najjar 2008; Callaghan et al. 2007; Luciano und Shorvon2007; Gilioli et al., 2012). In

13 diesen Studien wurde gezeigt, dass über einen Zeitraum von ca. 4 Jahren im Mittel 15% der bisher pharmakoresistenten Patienten anfallsfrei wurden. Aus theoretischen Überlegungen könnten insbesondere Antiepileptika, die einen neuartigen Wirkungsmechanismus (wie z.b. Perampanel) aufweisen, sich bei Patienten als wirksam erweisen, bei denen Antiepileptika mit klassischem Ansatzpunkt (wie z.b. spannungsabhängige Natriumkanäle oder GABAerges System) versagt haben. Insofern ist der Zusatznutzen einer neuen Substanz in der Epilepsietherapie aus Sicht der DGfE und DGN viel besser in einer sequentiellen Betrachtung zu definieren, die sich unabhängig von Vergleichssubstanzen auf die Situation bisher pharmakoresistenter Patienten beziehen sollte, d.h. wenn zwei anerkannte Substanzen im individuellen Fall adäquat eingesetzt wurden und nicht zu einer befriedigenden Anfallskontrolle geführt haben, wie es international anerkanntermaßen von einer Kommission der Internationalen Liga gegen Epilepsie definiert wurde (Kwan et al. 2010). Dass dies auch für das Antiepileptikum Perampanel zutrifft, wurde in klinischen Studien zur Zulassung von Perampanel belegt (Krauss et al. 2012). Die Patientenpopulation, in der Perampanel geprüft wurde, entsprach dabei einer Population mit pharmakoresistenter Epilepsie entsprechend der ILAE Definition (Kwan et al. 2010). Anfallsfreie Patienten können nahezu alle Berufe erlernen und ausüben und den Führerschein für Pkw erwerben, beides wichtige Kriterien zur Integration dieser leider nach wie vor sehr stark stigmatisierten Patientengruppe. Aber auch die signifikante Anfallsreduktion verbessert die Lebenssituation vieler Patienten und lohnt sich auch aus einer sozio-ökonomischen Perspektive. Denn nicht zuletzt ist eine pharmakoresistente Epilepsie mit erheblichen direkten und indirekten Kosten verbunden(hamer et al. 2006; Strzelczyk et al. 2008). Daher muss der Therapieerfolg eines neuen Antiepileptikums über die gesteigerte Lebensqualität der Patienten (Birbeck et al. 2002) hinaus auch mit einer Reduktion indirekter und nicht-medikamentöser direkter Krankheitskosten sowie intangibler Kosten (wie z.b. Reduktion von Stigmatisierung; Baker et al. 2000) in Beziehung gesetzt werden. 2. Stellungnahme zu spezifischen Aspekten Wahl der Vergleichssubstanz Laut AM-NutzenV ( 6) stellt eine zweckmäßige Vergleichstherapie bei medikamentöser Behandlung dar: - Grundsätzliche Zulassung für das Anwendungsgebiet - Patientenrelevanter Nutzen durch den G-BA festgestellt - Vergleichstherapie soll nach dem allgemein anerkannten Stand der medizinischen Erkenntnisse zur zweckmäßigen Therapie im Anwendungsgebiet gehören - Bei mehreren Alternativen ist die wirtschaftlichere Therapie zu wählen, vorzugsweise eine Therapie, für die ein Festbetrag gilt. Die Nutzenbewertung von Perampanel durch das IQWiG erfolgte gegenüber Lamotrigin bzw. Topiramat. Dazu ist anhand obiger Auswahlkriterien der zweckmäßigen Vergleichstherapie aus Sicht der Deutschen Gesellschaft für Epileptologie (DGfE) und der Deutschen Gesellschaft für Neurologie (DGN) Folgendes anzumerken: Mit Perampanel wird nun durch das IQWIG nach Retigabin aus methodischen Gründen dem zweiten Antiepileptikum der Beleg für einen Zusatznutzen nach Vergleich mit den beiden o.g. Substanzen abgesprochen. Wie oben bereits ausgeführt, stellt sich die grundlegende Frage, ob das vom IQWiG eingeschlagene Procedere überhaupt geeignet ist, in der Epilepsietherapie einen Zusatznutzen zu definieren. Aus Sicht der DGfE und DGN muss das Konzept des Zusatznutzens für die Epilepsietherapie prinzipiell überdacht werden. Dies schließt die Wahl und Definition einer Vergleichstherapie ein, die sich unseres Erachtens nicht auf eine Einzelsubstanz beschränken sollte, sondern vielmehr eine relevante Therapiesituation definieren sollte. Hier bietet sich die neue Definition pharmakoresistenter Epilepsie der ILAE von 2010 an (Kwan et al. 2010).

14 Zudem ist der Vergleich mit Lamotrigin und Topiramat methodisch höchst fragwürdig bzw. eigentlich nicht sinnvoll möglich, wie das IQWiG letztlich selbst feststellen musste. Ein Vergleich von Zulassungsstudien für Lamotrigin, die vor mehr als 20 Jahren durchgeführt wurden, mit Zulassungsstudien für neue Präparate ist neben methodischen Unterschieden in der Durchführung der Studien auch wegen unterschiedlicher Patientenpopulationen nicht sinnvoll. Damals wurden Patienten eingeschlossen, die vor Einschluss weitaus weniger Antiepileptika erfolglos eingenommen hatten als die Patientengruppe, die derzeitig an Studien teilnimmt. Dies ist relevant, weil der Erfolg einer antikonvulsiven Therapie stark negativ mit der Anzahl der zuvor eingesetzten Antiepileptika korreliert (Schiller und Najjar 2008; Gilioli et al., 2012). Die Daten der Zulassungsstudien von Lamotrigin sind, was die Responderrate anbelangt, deutlich schlechter als die unter Perampanel. Dies, obwohl die Bedingungen für Lamotrigin wesentlich leichter waren, weil die Patienten damals nicht an dem Ende einer Therapiekette standen, wie dies heute der Fall ist. Wie ebenfalls bereits angeführt, ist eine Studie mit direktem Vergleich sehr schwer realisierbar, da in der Gruppe der Schwer behandelbaren kaum genügend Lamotrigin-naive Patienten vorhanden sind, da dieses Medikament schon lange verfügbar ist. Topiramat und Perampanel sind nach den Zulassungsstudien am ehesten gleichwertig hinsichtlich ihrer Effektivität einzuschätzen. Untersuchungen zu Topiramat nach der Zulassung zeigten aber eine erhebliche kognitive Beeinträchtigung bei über 30% der untersuchten Patienten, die spezifisch für Topiramat ist und vor allem das Sprachvermögen reduziert und damit nicht tolerierbar ist. Wenn auch gegenüber Topiramat möglicherweise kein sicherer Zusatznutzen bestünde, was die Effektivität als Antiepileptikum anlangt, erscheint im Nebenwirkungsprofil Perampanel eindeutig überlegen. Auch hier dürften Vergleichsstudien in Deutschland schwierig sein. - Patientenrelevanter Nutzen durch den G-BA festgestellt Bislang wurde nach dem Wissensstand der DGfE noch für keines der Antiepileptika ein patientenrelevanter Nutzen durch den G-BA festgestellt. - Grundsätzliche Zulassung im Anwendungsgebiet / nach anerkanntem Stand der medizinischen Erkenntnisse zweckmäßige Therapie im Anwendungsgebiet Wie oben erwähnt, sind Lamotrigin und Topiramat aus unserer Sicht prinzipiell als Einzelsubstanzen aber auch aus methodischen und historischen Gründen nicht als sinnvoller Vergleich geeignet, einen Zusatznutzen in der medikamentösen Epilepsietherapie festzustellen. Beide Substanzen sind zur Monotherapie UND Zusatztherapie bei fokalen UND generalisierten Epilepsien bei Erwachsenen UND Kindern zugelassen. Damit ist das Zulassungsgebiet beider Präparate um entscheidende Faktoren größer und anders als das von Perampanel. Durch den Charakter der Zulassung werden beide Substanzen, insbesondere Lamotrigin, vornehmlich zunächst als Monotherapie eingesetzt und somit nicht im Anwendungsgebiet von Perampanel, nämlich spät in der Therapiekaskade, wenn initiale Monotherapie(n) keinen Erfolg hatten (s.o.). Auch die zurzeit geltende S2K-Leitlinie der Deutschen Gesellschaft für Neurologie empfiehlt Lamotrigin als Mittel der ersten Wahl zur Monotherapie und stellt Lamotrigin in der Therapiekaskade weit vor Perampanel, sodass das Patientenklientel, das Lamotrigin erhält, ein anderes ist als das, für das Perampanel eine Therapieoption darstellt. Vorgeschlagene Änderung Zusammenfassend ist die DGfE und die DGN damit der Meinung, dass Lamotrigin und / oder Topiramat nicht den Anforderungen gemäß AM-NutzenV einer zweckmäßigen Vergleichstherapie für Perampanel entsprechen, auch wenn für beide ein Festbetrag festgesetzt worden ist. Zum Vergleich halten wir es für sehr viel sinnvoller, eine Therapiesituation heranzuziehen, in der neu zugelassene Medikamente wirklich nützlich sind und auch in praxi eingesetzt werden, nämlich in Situationen

15 der Pharmakoresistenz, d.h. wenn zuvor bereits mindestens zwei andere Antiepileptika ohne ausreichenden Erfolg verabreicht wurden (Kwan et al. 2010). Abschließend wünschen sich die DGfE und DGN einen konstruktiven Dialog mit dem IQWiG und dem G-BA, um insbesondere für die Gruppe der bislang resistenten Epilepsiepatienten zu einer operationalisierbaren Definition der Bewertung des Zusatznutzens von neuen Antiepileptika zu kommen, die die Wirtschaftlichkeit der Behandlung, den medizinischen Fortschritt und gleichzeitig pharmakodynamische und pharmakokinetische Eigenschaften der Antiepileptikaberücksichtigt. Literaturverzeichnis zur Stellungnahme 4/2013 der Deutschen Gesellschaft für Epileptologie e.v. und der Deutschen Gesellschaft für Neurologie e.v. zur Nutzenbewertung von Perampanel gemäß 35aSGB V durch das IQWiG Baker GA, Brooks J, Buck D, Jacoby A. The stigma of epilepsy: a European perspective. Epilepsia Jan;41(1): Birbeck GL, Hays RD, Cui X, Vickrey BG. Seizure reduction and quality of life improvements in people with epilepsy. Epilepsia 2002; 43: Callaghan BC, Anand K, Hesdorffer D, Heuser WA, French JA. Likelihood of seizure remission in an adult population with refractory epilepsy. Ann Neurol. 2007; 62(4): Deckers CLP. Overtreatment in adults with epilepsy. Epilepsy Res 2002; 52: Gilioli I, Vignoli A, Visani E, Casazza M, Canafoglia L, Chiesa V, et al. Focal epilepsies in adult patients attending two epilepsy centers: classification of drug-resistance, assessment of risk factors, and usefulness of "new" antiepileptic drugs. Epilepsia 2012; 53: Hamer HM, Spottke A, Aletsee C, Knake S, Reis J, Strzelczyk A, Oertel WH, Rosenow F, Dodel R. Direct and indirect costs of refractory epilepsy in a tertiary epilepsy center in Germany. Epilepsia 2006; 47: Krauss GL, Serratosa JM, Villanueva V, Endziniene M, Hong Z, French J, Yang H, Squillacote D, Edwards HB, Zhu J, Laurenza A. Randomized phase III study 306: adjunctive perampanel for refractory partial-onset seizures. Neurology. 2012; 78(18): Kwan P, Arzimanoglou A, Berg AT, Brodie MJ, Allen HW, Mathern G, Moshe SL, Perucca E, Wiebe S, French J. Definition of drug resistant epilepsy: consensus proposal by the ad hoc Task Force of the ILAE Commission on Therapeutic Strategies. Epilepsia 2010; 51: Kwan P, Schachter SC, Brodie MJ. Drug-resistant epilepsy. N Engl J Med. 2011; 365(10): Luciano AL, Shorvon SD. Results of treatment changes in patients with apparently drug-resistant chronic epilepsy. Ann Neurol. 2007; 62(4): Marson AG, Al Kharusi AM, Alwaidh M, Appleton R, Baker GA, Chadwick DW, Cramp C, Cockerell OC, Cooper PN, Doughty J, Eaton B, Gamble C, Goulding PJ, Howell SJ, Hughes A, Jackson M, Jacoby A, Kellett M, Lawson GR, Leach JP, Nicolaides P, Roberts R, Shackley P, Shen J, Smith DF, Smith PE, Smith CT, Vanoli A, Williamson PR. The SANAD study of effectiveness of carbamazepine, gabapentin, lamotrigine, oxcarbazepine, or topiramate for treatment of partial epilepsy: an unblinded randomised controlled trial. Lancet 2007a; 369:

16 Marson AG, Al-Kharusi AM, Alwaidh M, Appleton R, Baker GA, Chadwick DW, et al. The SANAD study of effectiveness of valproate, lamotrigine, or topiramate for generalised and unclassifiable epilepsy: an unblinded randomised controlled trial. Lancet 2007b; 369: Schiller Y, Najjar Y. Quantifying the response to antiepileptic drugs: effect of past treatment history. Neurology 2008: 70(1): Schmidt D, Löscher W. New developments in antiepileptic drug resistance: an integrative view. Epilepsy Curr. 2009; 9(2): Strzelczyk A, Reese JP, Dodel R, Hamer HM. Cost of epilepsy: a systematic review. Pharmacoeconomics 2008; 26:

17 Gemeinsame Mitteilung der Deutschen Gesellschaft für Epileptologie e. V. (DGfE) und der Deutschen Gesellschaft für Neurologie (DGN) Retigabin bei Epilepsie Langzeit-Nebenwirkungen mit Verfärbungen der Finger und Pigmentstörungen der Retina erfordern Kontrolluntersuchungen Das neue Antiepileptikum Retigabin, das als Trobalt im Mai 2011 in den deutschen Markt eingeführt wurde, zeigt laut einer aktuellen Meldung der amerikanischen Zulassungsbehörde (FDA) Langzeitnebenwirkungen in Form von Blauverfärbungen der Finger sowie retinale Pigmentveränderungen. Die Blauverfärbungen der Finger traten bei 6,3 Prozent einer Langzeit- Studienpopulation (38 von 605 Patienten) im Mittel nach 4 Jahren auf (0,8 7 Jahre). Es ist noch unklar, ob die Veränderungen reversibel sind und ob auch Sehstörungen auftreten können (die Retina wurde bisher nur bei 36 Patienten untersucht). Retigabin ist derzeit auf dem deutschen Markt nicht verfügbar, da die vertreibende Firma GlaxoSmithKline (GSK) es ein Jahr nach der Einführung zunächst wieder vom Markt genommen hat, nachdem der Gemeinsame Bundesausschuss (GBA) keinen Zusatznutzen anerkannte. Die in Deutschland derzeit mit Trobalt behandelten Patienten beziehen es über die internationale Apotheke. Empfehlungen: Alle Patienten, die Retigabin einnehmen, sollten ihre behandelnden Ärzte aufsuchen. Umgekehrt sollten die behandelnden Ärzte ihre Patienten kontaktieren. Die Patienten sollten gründlich auf die beschriebenen Veränderungen hin untersucht werden, inklusive einer ausführlichen ophthalmologischen Untersuchung. Es sollte eine individuelle Risiko-Nutzen Abwägung erfolgen, ob Retigabin unter regelmäßigen klinischen Kontrollen weiterhin eingenommen oder schrittweise abgesetzt werden sollte. Wie grundsätzlich bei Antiepileptika, sollte ein evtl. Absetzen der Retigabin- Therapie nicht abrupt und unüberlegt erfolgen. Literatur Potiga (Ezogabine): Drug Safety Communication - Linked To Retinal Abnormalities And Blue Skin Discoloration; Food and Drug Administration (FDA) vom 28. April Antiepileptikum Retigabin verfärbt Haut und Retina; Meldung DÄB online vom 29. April 2013 Beschluss des Gemeinsamen Bundesausschusses über eine Änderung der Arzneimittel-Richtlinie (AM-RL): Anlage XII- Beschlüsse über die Nutzenbewertung von Arzneimitteln mit neuen Wirkstoffen nach 35a SGB V Retigabin vom 3. Mai Stellungnahme zu Retigabin/Trobalt von der Deutsche Gesellschaft für Epileptologie e.v. und der Deutschen Gesellschaft für Neurologie vom 4. Juni 2012 Prof. Dr. med. Holger Lerche Ärztlicher Direktor, Abt. Neurologie mit Schwerpunkt Epileptologie Hertie Institut für Klinische Hirnforschung, Universitätsklinikum Tübingen 1. Vorsitzender der Deutschen Gesellschaft für Epileptologie e.v. Dt. Ges. für Epileptologie e.v., Reinhardtstr. 27 C, Berlin, Tel: 0700/ , Webseite: Amtsgericht Bielefeld VR 3851, Steuernummer: 27/663/60614 FA Berlin

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