Frontline Therapie - Ovarialkarzinom

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1 Frontline Therapie - Ovarialkarzinom Roche-Seminar 44. FORTBILDUNGSTAGUNG FÜR FACHÄRZTE/INNEN GYNÄKOLOGIE & GEBURTSHILFE 10. FEBRUAR 2012 Obergurgl Univ. Prof. Dr. Paul Speiser Universitätsklinik für Frauenheilkunde Wien Medizinuniversität Wien

2 Cyclophosphamid vs Paclitaxel Paclitaxel aktivste Monosubstanz in Ovarialkarzinom Phase II, n=49 Platinresistenz, 170 mg/m2/24h Responserate 37% (50% komplette Remision) n=368 FIGO IIIC - Resttumor > 1cm Thigpen JT et al. JCO 1994; 12:1748 Cisplatin 75 mg/m2 Cyclophos. 750 mg/m2 Cisplatin 75 mg/m2 Paclitaxel 135mg/m2/24h Keine wesentlichen Unterschiede in der Toxizität Kein Crossover GOG McGuire WP et al., N Engl J Med 1996; 334:1

3 Cyclophosphamid vs Paclitaxel GOG McGuire WP et al., N Engl J Med 1996; 334:1

4 Cyclophosphamid vs Paclitaxel McGuire WP et al., N Engl J Med 1996; 334:1

5 OV 10 n=680 FIGO IIB+C (6%), III (74%), IV (20%) suboptimales Debulking >1cm (65%) Cisplatin 75 mg/m2 Cyclophos. 750 mg/m2 Vomiting Cisplatin 75 mg/m2 Paclitaxel 175mg/m2/3h Myalgie, Neuropath., Alopecie, Allergie weniger febrile Neutropenie 3h Infus. Crossover 48% bei Progression oder Rezidiv Piccart M J et al. JNCI J Natl Cancer Inst 2000;92:

6 Progressionsfreies ÜL Paclitaxel Cisplatin (TP) versus Cyclophosphamid Cisplatin (CP) med. PÜL 12 vs 16 Piccart M J et al. JNCI J Natl Cancer Inst 2000;92:

7 Gesamtüberleben Paclitaxel Cisplatin (TP) versus Cyclophosphamid Cisplatin (CP) med. GÜL 25.8 vs 35.6 Piccart M J et al. JNCI J Natl Cancer Inst 2000;92:

8 Cisplatin vs Carboplatin Dutch Trail 208 IIB IV Paclitaxel 175mg/m2/3h - Cisplatin 75 mg/m2 Neijet JP et al. JCO 2000; 18:3084. Toxizitäten: Nausea, Vomiting, Neuropat. - Carboplatin AUC5 Myelosuppr. GOG III (optimal debulked) Ozols RF et al. JCO 2003;21:3194. Paclitaxel 135mg/m2/24h - Cisplatin 75 mg/m2 Paclitaxel 175mg/m2/3h - Carboplatin AUC7,5 Toxizitäten: Übelkeit, Erbrechen, Nephrotox. Neurotox. gleich AGO 798 III-IV Paclitaxel 185mg/m2/3h - Cisplatin 75 mg/m2 DuBois A et al. JNCI 2003; 95:1320. Toxizitäten: Gastrointesttox., Neurotox. Zusammenfassung - Carboplatin AUC6 Hämatotox. Carboplatin besseres NW-Profil - Myelosupp. kumulativ (bes.thromobozyten)

9 Paclitaxel vs Docetaxel SCOTROC-Trial FIGO IC-IV n=1077 Carboplatin AUC5 Docetaxel 75mg/m2/1h Paclitaxel 175mg/m2/3h Toxizitäten: weniger Grad 2 Neurotox., Vatigue, Arthralgie, Myalgie mehr Grad 3 u. 4 Neutropenie (Fieber 11% vs 2%) gastrointest., Allergien Zusammenfassung: Alternative bei jüngeren Pat. < 60a Alternative bei ausgepr. Neurotox. Vasey P A et al. JNCI J Natl Cancer Inst 2004;96:

10 Neoadjuvante Chemotherapie Optimales Debulking unwahrscheinlich Tumorbulk, massiv Ascites, Komorbiditäten, reduzierter AZ EORTC/NCIC 670 Stage IIIC/IV - 62% Metastasen > 10 cm Debulking initial 6 Zyklen Platin-hältiger Chemo 3 Zyklen Chemo Debulking 3 Zyklen Chemo F.u. 4.7 Jahre - med. PFS 12 Monate med. OS 29 vs 30 Mo. Opt. Zytored. 81% vs 42% postop. Mort. 0.7% vs 2.5%, Infektionen 2% vs 8%, massiv. Blutungen 4% vs 7%, Thrombosen 0% vs 2.6% Vergote I et al., N Engl J Med 2010; 363:943

11 Intraperitoneale Chemotherapie Allgemeine Aspekte Peritoneales Kompartiment Medikamentenkonzentration Tumorpenetration Pharmakodynamik Metaanalyse - acht randomisierte Studien HR für Ovarialkarzinomrezidiv 0.79 (95% CI ) HR am Ovarialca. zu sterben 0.79 (95% CI ) Cochrane Database Syst Rev 2006; :CD

12 GOG 172 n=429 FIGO III optimale Zytoreduktion Standard: Paclitaxel 135mg/m2/24h + Cisplatin 75mg/m2 Experiment.: Tag 1 Paclitaxel 135 mg/m2/24h iv Tag 2 Cisplatin 100 mg/m2 ip Tag 8 Paclitaxel 60 mg/m2 ip iv- Arm ip-arm 210 Pat 205 Pat Alle Zyklen 189 (90%) 86 (42%) 1-3 Zyklen 28 (13%) 82 (40%) Armstrong, DK N Engl. J Med 2006; 354:34

13 GOG 172 cont. Progression-free and Overall Survival Medianes Rezidivfreies Überleben 18.3 vs 23.8 Monate Medianes Gesamtüberleben 49.7 vs 65.6 (>15) Monate Toxizität Fatigue Neutropenie Thrombopenie 12 4 Abdo.pain 11 1 Metabolic Abn 27 7 Neuropathie 19 9 Armstrong, D. et al. N Engl J Med 2006;354:34-43 Armstrong, DK N Engl. J Med 2006; 354:34

14 Alternative Therapieregime Experiment.: Tag 1 Paclitaxel 175 mg/m2/3h Tag 2 Carboplatin AUC 6 Tag 8 Paclitaxel 60 mg/m2 Experiment.: Tag 1 Docetaxel 75 mg/m2/1h Tag 2 Carboplatin AUC 6 Tag 8 Docetaxel 40 mg/m2 iv ip ip iv ip ip

15 Survival (%) Angiogenesis - Tumorwachstum Ab Tu.durchmesser von >2mm Wachstum nur mit Angiogenese Angiogenese benötigt kontinuierlich VEGF VEGF Expression korreliert mit höherer Rezidivrate VEGF Expression korreliert mit reduzierter Platinsensitivität Mikrogefäßdichte korreliert mit aggressives Tumorverhalten High VEGF levels (n=39) 100 Low VEGF levels (n=31) VEGF ( )/(+) p< VEGF (++) Years Yamamoto, et al. BJC 1997

16 GOG 170D Phase II Monotherapie 62 Pat. Bevacizumab (Avastin ) monokl. anti-vegf AK 66% 2 Regime, 42% Plat.-resist. Efficacy data Bevacizumab 15mg/kg q3w (n=62) ORR*, (90% CI) 21% (13 31) Komplette Remission 3 Stable disease* 52% 6-Monate PFS, (90% CI) 40% (30 54) Medianes PFS Medianes OS 4.7 Mo Mo. Data for primary efficacy endpoints shown in bold *Assessed using RECIST criteria 14 of 32 patients with stable disease had PFS >6 months Burger, et al. JCO 2007

17 Bevacizumab - Avastin GOG218 Vascular Endothelial Growth Factor VEGF humanisierter anti-vegf monoklonaler Antikörper

18 PFS Überleben F.u Mo. - med. PFS 14.1 vs 10.3 Mo., HR GÜL kein Unterschied Hypertonie Grad 2 23% vs 7%, Darmkomplikationen 2.6% vs 1.2% a Events prior to cycle 7 from the concurrent CP + BEV and CP + BEV BEV arms (Arms II and III) were pooled for analysis b Censored for non-protocol therapy

19 Bevacizumab - Avastin ICON7 High-risk FIGO stage I IIA or FIGO stage IIB IV Surgically debulked histologically confirmed OC n=1528* 1:1 R Carboplatin AUC 5 or 6 Paclitaxel 175 mg/m 2 Carboplatin AUC 5 or 6 Paclitaxel 175 mg/m 2 Bevacizumab 7.5 mg/kg q3w 18 cycles (12 months) Stratification variables: Stage & extent of debulking (I III 1cm vs I III >1 cm vs IV and inoperable stage III) Timing of intended treatment start ( 4 vs >4 weeks after surgery) GCIG group *Dec 2006 to Feb 2009 OC = epithelial ovarian, primary peritoneal, or fallopian tube cancer

20 Proportion alive without progression Progressionsfreies ÜL Control Research Events, n (%) 464 (61) 470 (62) Median, months Log-rank test p=0.039 HR (95% CI) 0.87 ( ) Number at risk Control Research Time (months)

21 Proportion alive Interim OS analysis (regulatory request) Control Research Deaths, n (%) 200 (26) 178 (23) Median, months Not yet reached Log-rank test p=0.11 HR (95% CI) 0.85 ( ) 1-year OS rate (%) Time (months) Number at risk Control Research

22 Proportion alive OS: High-risk subgroup High-risk subgroup Control (n=234) Research (n=231) Deaths, n (%) 109 (47) 79 (34) Median, months Log-rank test p=0.002 HR (95% CI) 0.64 ( ) 1-year OS rate (%) Time (months) Number at risk Control Research

23 Verschiedenes MITO-2 Paclitaxel vs PegLiposomales Doxorubicin (PLD) Carboplatin AUC5 - Paclitaxel 175mg/m2/3h medgül 61.6 Mo. HR: 0.8 Carboplatin AUC5 - PLD 30mg/m Mo. p=0.3 Pignata S. et al. J Clin Oncol 28:18s 2010 (suppl. abstr LBA5033) Dosis intensiviertes wöchentliches Paclitaxel vs Standarddosis n=631 Paclitaxel 180mg/m2 Carboplatin AUC6 36% Abbruch Paclitaxel 80mg/m2 1, 8, 15 Carboplatin AUC6 52% Abbruch (Anämie!) F.u. 29 Monate PFS 28 vs 17 Monate GÜL 84% vs 78% HR PFS 0.71 P= HR GÜL 0.75 P=0.03 Standard erst nach GOG 262 Katsumata N et al. Lancet 2009; 374:1331. Paclitaxel Erhaltungstherapie nach CR nach 1st Line - 3 vs 12 Monate Paclitaxel 175 mg/m2/3h oder 135mg/m2/24h med. PFS 22 vs 14 Mo., GÜL kein signifkanter Unterschied Markman M. et al. J Clin Oncol :2460.

24 Zusammenfassung FIGO III (Resttu. >1cm) und IV Cisplatin 75 mg/m2 Paclitaxel 135 mg/m2/24h Carboplatin AUC 5 bis 7 Paclitaxel 175 mg/m2/3h Carboplatin AUC 5 bis 7 Docetaxel 75mg/m2/1h Carboplatin AUC 5 PLD 30mg/m2 FIGO III optimale Zytoreduktion ip-chemotherapie mit Pat. diskutieren, Toxizität! Carbo statt Cis erscheint sinnvoll, wenig Daten, Neoadjuv. Situation? FIGO III und IV Opt. Zytored. nicht möglich, nicht fit für aggressive Radikalop. Neoadjuvante Chemotherapie Konsolidierungstherapie/Dosisintensivierungstherapie Paclitaxel wöchentl. PÜL, GÜL Datenlage? Paclitaxel 12 Mo. Progressionsfreies ÜL Datenlage? Bevacizumab 12/15 Monate 7.5/15 mg Avastin signif. Verbesserung rezidivfreies ÜL um ca. 2 bis 4 Monate, nicht Standard of Care, evtl. in high risk group

25 Frühes Ovarialkarzinom KOMPLETT GESTAGED Geringes Risiko für Resttumor Low Risk 5aÜL >90% Stage IA IB G1 INKOMPLETT GESTAGED Hohes Risiko für Resttumor ± 24% (Grading!) High Risk- 5aÜL - 40%-80% IC II, Clear Cell, G3 Intermediate Stage IA IB G2

26 Metaanalysis adjuv. Chemo Eraly EOC Metaanalyse - fünf randomisierte Studien 1277 Patientinnen F.u. 46 bis 110 Mo. HR für Ovarialkarzinomrezidiv 0.67 (95% CI ) HR am Ovarialca. zu sterben 0.71 (95% CI ) Cochrane Database Syst Rev 2009; Komplettes Staging HR für Ovarialkarzinomrezidiv 1.22 (95% CI ) Inkomplettes Staging HR am Ovarialca. zu sterben 0.63 (95% CI ) Low Risk HR am Ovarialca. zu sterben 0.95 (95% CI ) Winter-Roach BA et al. Cochrane Database Syst Rev. 2009;

27 ICON1 / ACTION n=925 4 x Platin ACTION, 6 x Platin ICON1 ICON1: any patients in which the clinician was uncertain whether patient should receive chemotherapy EORTC (ACTION): Stages Ia, Ib Grades 2-3 Stages Ic, IIa all grades J Natl Cancer Inst 2003; 95:105.

28 J Natl Cancer Inst 2003; 95:105.

29 J Natl Cancer Inst 2003; 95:105.

30 J Natl Cancer Inst 2003; 95:105.

31 Overall survival EORTC Action trial optimal staging / non-optimal staging OBSERVATION ARM CHEMOTHERAPY ARM % % O N years O N years Overall Logrank test: p= Overall Wilcoxon test: p= Overall Logrank test: p= Overall Wilcoxon test: p= J Natl Cancer Inst 2003; 95:105.

32 Zusammenfassung G1 FIGO IA oder IB nur Observatio G2 G3 IA oder IB und G1,2,3 IC Kombinationschemoth. FIGO Stadium I Bezüglich Anzahl der Zyklen 3 vs 6 Datenlage unklar Bell J, Gynecol Oncol Sep;102(3): Für serös-papilläre 6 Zyklen besser als 3 Chan JK, Gynecol Oncol. 2010,116:301. FIGO Stadium II schlechtere Prognose als FIGO I daher 6 x Carbo./Tax., evtl. ip Kombination Natl Comprehensive Cancer Network

33 Antiangiogenese - Bevacizumab Phase II Studie Avastin (Anti-VEGF-AB) Monotherapie n=66, 2nd/3rd-line, 15 mg/kg iv alle 21 Tage RR 21%, med. Dauer 10 Mo., med. RFÜ 4.7, med. GÜL 17 Mo Hypertonie, Thromboemb., Gastrointest., Proteinurie Burger, RA, J Clin Oncol 2007, 25:5165. GOG 218 n=1873, FIGO III mit makroskop. Resttu., IV, Standard Carbo/Tax Avastin 15 Mo. Avastin concurrent mit Chemo dann Placebo bis 15 Mo. Placebo 15 Mo. Avastin 15 Mo. RFÜ 10.3 vs 14.1 HR 0.71 GÜL 39.7 vs 39.3 Hypertonie >Gr.2 (23% vs 7%) Darmperf. (16 vs 7), Fistel+Leak (2.6% vs 1.2%) Burger, RA J Clin Oncol 2010; 28:5s.

34 Proportion alive OS by risk groups Control, low risk Research, low risk Control high risk Research high risk Interaction: p=0.011 Low-risk subgroup Control (n=530) Research (n=533) 0.25 Deaths, n (%) 91 (17) 99 (19) Median, months Not yet reached Log-rank test p=0.64 HR (95% CI) 1.07 ( ) Time (months)