Leonard Thompson, vor und nach der Insulintherapie. Fotos Lilly

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1 Nach der bahnbrechenden Entdeckung des Insulins im Jahr 1921 gab es nur noch einmal eine annähernd so revolutionäre Entdeckung in der Behandlung der Zuckerkrankheit: die oralen Antidiabetika, die vor rund 50 Jahren in den Handel kamen. Zur Geschichte der Diabetesbehandlung müssen Sie sich nur vier Zahlen merken: 1921, 1955, 1973 und Sie werden bald erkennen, welche Zahlen für die Geschichte des Diabetes wichtig sind. Zwar wurde schon 1550 v. Chr. auf einer ägyptischen Schriftrolle, dem Papyrus Ebers, erstmals eine Krankheit erwähnt, welche mit vermehrter Harnausscheidung einherging; und 400 v. Chr. beschrieb der Inder Susruta klebrigen, süsslichen Urin, der Ameisen und Insekten anlockte. Doch sonst war bis ins 19. Jahrhundert nicht viel über die Zusammenhänge der Krankheit bekannt. Erst Claude Bernard ( ) beschrieb die Kohlenhydratverdauung und die Glykogenspeicherung machte der junge Arzt Paul Langerhans seine Doktorarbeit und erwähnte darin inselähnliche Gebilde in der Bauchspeicheldrüse. Und 1889 erzeugten Joseph Freiherr von Mehring und Oskar Minkowski bei Hunden durch die Entfernung der Bauchspeicheldrüse einen Diabetes, und sie maßen Zucker im Urin. Fotos Lilly Leonard Thompson, vor und nach der Insulintherapie. Entdeckung des Insulins Der kanadische Chirurg Frederick Grant Banting hatte beschlossen, sich dem Diabetes zu widmen, weil gerade sein Jugendfreund daran gestorben war. Da er kein Geld hatte, wandte er sich an den Physiologen John Rickard MacLeod von der Universität Toronto. Dieser stellte ihm ein Labor und einen seiner Studenten, Charles Herbert Best, zur Verfügung. Mit dem von ihnen 1921 aus der Bauchspeicheldrüse gewonnenen Stoff, den sie Isletin nannten, behandelten sie Marjorie, einen diabetischen Hund Danach erhielt am 11. Januar 1922 der erste Diabetiker, der bis zum Skelett abgemagerte Knabe Leonard Thompson, eine Insulininjektion. Jenes Pankreasextrakt war noch nicht sehr konzentriert; es senkte den Blutzucker nicht so stark, wie man gehofft hatte. Am 23. Januar 1922 erhielt Leonard eine zweite Injektion von einem stärker gereinigten Extrakt und sein Blutzucker sank von 29 auf 7 mmol/l ab! Präparate waren zu Beginn noch schlecht gereinigt; Schmerzen und Abszesse an den Einstichstellen waren eine häufige Folge. Charles Herbert Best (li)

2 und Frederick Grant Banting mit Marjorie, dem diabetischen Hund erhielten Banting und MacLeod den Nobelpreis, und ebenfalls 1923 kam auch schon das erste isolierte Insulin der Firma Lilly mit dem Namen Iletin auf den Markt wurde von Becton Dickinson eine erste Glasspritze speziell für Insulin entwickelt. In Kanada wurde das Insulin in 10-ml-Fläschchen in schönen hölzernen Schachteln geliefert, welche 83 Cents kosteten entdeckte der Däne Hans Christian Hagedorn das erste Verzögerungsinsulin mit Protamin-Zink gelang die Entwicklung von NPH-Insulin, dem Insulatard, welches auch mit dem schnell wirksamen Insulin Actrapid gemischt werden konnte. Damit wurde das klassische Zwei-Spritzen-Schema möglich folgten die Lente-Insuline (Lente, Ultralente und Semilente), welche jedoch nicht so gut gemischt werden konnten. Urin-Tests Schon 1907 hatte der amerikanische Arzt Stanley Rossiter Benedict das Benedict sche qualitative Reagens entdeckt, mit dem erstmals im Urin Zucker nachgewiesen werden konnte. Seine Probe wurde noch bis in die 60er-Jahre des 20. Jahrhunderts verwendet. Der Urin musste dabei während fünf Minuten im Wasserbad gekocht werden. Dabei hatte die Firma Bayer schon 1941 den Clinitest entwickelt, bei dem nur noch eine Tablette zum Urin gegeben werden musste, um nach dem automatischen Kochprozess das Resultat anhand der Farbe abzulesen. (Anm. Clinitest-Tabletten wurden bis in die 60er-Jahre von den Krankenkassen nur auf besonders begründetes Gesuch vergütet.) 1955 gelang dem Biochemiker Frederick Sanger die Entschlüsselung der Insulinstruktur, wofür er 1958 den Nobelpreis erhielt. Und 1955 wurde auch die Zürcher Diabetes- Gesellschaft gegründet gelang es der Firma NovoNordisk, ein erstes hoch gereinigtes Insulin, das Monocomponent-Insulin (MC), herzustellen. Ausserdem wurden 1973 die Computertomographie in der Röntgendiagnostik eingeführt und die «Bill of Rights» verabschiedet, welche die Rechte der Patienten definiert und die Aufklärungspflicht der Ärzte festlegt. War dies so innovativ, dass ich es im selben Zug nenne wie die Jahreszahlen 1922 und 1955? 2000 gelang die Entwicklung des ersten lang wirksamen Insulinanalogs, des Lantus, und 2004 des Levemirs. Gleichzeitig wurde aber immer deutlicher, dass die andere Form des Diabetes, der Typ-2-Diabetes, von dem ich noch gar nicht gesprochen habe, epidemisch zunahm: 1990 gab es weltweit rund 100 Mio. Patienten mit Typ-2-Diabetes, 2000 bereits 180 Mio., und es wird geschätzt, dass es 2025 bereits 330 Mio. Menschen mit Typ-2- Diabetes sein werden Typ-2-Diabetes, den es 1922 noch fast nicht gab! Diese Entwicklung wurde klar mit dem zunehmenden Übergewicht in Zusammenhang gebracht: Im Jahr 2000 waren in den USA bereits 2/3 der Bevölkerung übergewichtig. Erschreckend war, dass 2000 auch schon 24% der Kinder

3 übergewichtig waren; und in den USA gab es bereits mehr Kinder mit Typ-2-Diabetes als mit Typ-1-Diabetes. Verlagerung von Typ-1- zu Typ-2-Diabetes, auch bei Jugendlichen und Kindern Das Schwergewicht hat sich in Richtung Typ-2-Diabetes verschoben. In diesen letzten Jahren konnte aber auch gezeigt werden, dass durch körperliche Aktivität und Gewichtskontrolle der Typ 2 verhindert werden kann. Auch bei der medikamentösen Behandlung des Typ-2-Diabetes kam es zu einem Aufschwung. Bis dahin hatte es die Biguanide gegeben, welche 1926 entdeckt und 1947 zum ersten Mal eingesetzt wurden; sowie die Sulfonylharnstoffe, welche 1942 entdeckt wurden und 1955/56 auf den Markt kamen. Im Jahr 2000 wurden die neuen Glinide und die Glitazone lanciert. Was brachte das Jahr 2000 für unseren inzwischen 40-jährigen Patienten mit Typ-1- Diabetes Neues? Die Insulinpumpen gab es seit 1980; sie waren bis 2000 so erfreulich weiterentwickelt worden, dass er sich entschloss, auch den so genannten «Rolls-Royce der Diabetestherapie» zu tragen. Bis zur Einführung der oralen Antidiabetika mussten Zuckerkranke, die mit Diät allein nicht mehr genügend einzustellen waren, Insulin spritzen. Vor 50 Jahren geschah dies mit langen, ziemlich dicken Nadeln und Glasspritzen, die immer wieder ausgekocht werden mussten. Kein Wunder also, dass Hunderte von Diabetikern hofften, nun mit Tabletten ohne Insulin auszukommen, als man von der blutzuckersenkenden Wirkung der Sulfonamide (schwefelhaltiger Medikamente) hörte. Es sei vorweggenommen, dass sich diese großen Hoffnungen in den folgenden Jahrzehnten leider doch nicht ganz erfüllten. War die Entdeckung des Insulins das Resultat gezielter Forschung, so stieß man beinahe zufällig, gleichsam als unerwünschte Nebenwirkung bei der Suche nach neuen Medikamenten, auf die blutzuckersenkende Wirkung der Sulfonamide. Es war 1942, im Zweiten Weltkrieg, als französische Ärzte in Montpellier (Dr. Janbon und Prof. Loubatières) versuchten, Typhuskranke mit einem neuen Sulfonamid schneller, wirksamer und erfolgreicher zu behandeln. Dabei traten Nebenerscheinungen auf Schwitzen, Kopfweh, Bewusstseinsstörungen, die in einigen Fällen sogar zum Tode der Patienten führten. Die Versuche wurden deshalb eingestellt. Etliche Jahre später, ebenfalls auf der Suche nach einem verbesserten Sulfonamid zur Behandlung von Infektionen, entwickelten Forscher in den Laboratorien der Firma C. F. Boehringer & Söhne in Deutschland das Medikament N1-Sulfanilyl-N2-nbutylcarbamid (das Carbutamid BZ 55) mit der abgebildeteten Formel (Abb1)

4 Und sie erkannten, dass dessen Nebenwirkungen Zeichen einer Unterzuckerung waren. So wurde 1955 Carbutamid erstmals an Diabetikern ausprobiert. Es kam 1957 unter den Bezeichnungen Nadisan und Invenol in den Handel. Bald folgte als zweiter Wirkstoff Tolbutamid mit der untenstehenden Formel ( Abb. 2), das unter den Namen Artosin und Rastinon zur Anwendung kam. Die Hoffnungen waren riesengroß, der Ansturm an Diabetikern, die im Krankenhaus oder in der Praxis die Umstellung von Insulin auf Tabletten versuchen wollten, enorm. Die folgenden Monate waren abenteuerlich: für die Diabetologen, weil Wirkungsweise und Nebenerscheinungen der neuen Medikamente noch weitgehend unbekannt waren; für die Diabetiker, weil sie bis dahin ja nicht wussten, ob sie zum Typ des damals so genannten «Gegenregulationsdiabetes» (heute würde man wohl Typ-2-Diabetes sagen) gehörten, von dem man annahm, dass er auf Tabletten ansprechen könnte und für uns im Labor! Pro Woche konnten nur wenige Diabetiker für den Versuch einer Umstellung sich einschreiben; denn wer den Versuch wünschte, musste während mindestens zwei Wochen täglich 4- bis 5-mal zur Blutzuckerbestimmung in die Praxis kommen mit der aufwendigen Crecelius-Seifert-Methode, die 0,2 ml Blut erforderte und mindestens Minuten Zeit in Anspruch nahm. Außerdem mussten in den ersten 14 Tagen des Umstellungsversuchs bei jedem Patienten täglich die weißen Blutkörperchen auszählen in der Zählkammer im Mikroskop auszählen!, weil man nicht wusste, ob diese durch die neuen Tabletten zerstört würden. Häufige Blutzucker- und Leukozytenkontrollen erfolgten weiterhin auch nach den ersten zwei Wochen noch während etlichen Monaten. Da war z.b. eine kaum 20-jährige, neu entdeckte Diabetikerin, die auf Tabletten gut ansprach und die dann nur während ihren beiden Schwangerschaften sicherheitshalber auf Insulin umgestellt wurde. Dazwischen und nach der zweiten Schwangerschaft genügten noch für viele Jahre Tabletten, bis sie mit über 50 Jahren definitiv auf Insulin übergehen musste. Da war schließlich der ältere Herr, der schon seit über 30 Jahren Insulin gespritzt hatte und trotzdem den Versuch, auf Tabletten umzustellen, wagen wollte. Und sein Diabetes sprach tatsächlich auf Tabletten an und konnte noch viele Jahre, so lange er lebte, mit Tabletten und genauer Diät (er war äußerst genau und zuverlässig) behandelt werden. Ausblick Beim Typ-2-Diabetes weiß man, das die Krankheit vermieden werden könnte: Vermeidung von Übergewicht und dafür vermehrte körperliche Aktivität. In unserer Überflussgesellschaft ist es aber gar nicht so leicht, die mehr als 20 Mio. Typ-2-Diabetiker in Europa zu diesem Schritt zu bewegen. So hofft man auf Fortschritte in der Medizin und auf neue Tabletten. In den nächsten Jahren sollen

5 drei weitere Gruppen von neuen Medikamenten auf den Markt kommen. Auch beim Typ-1-Diabetes sind bei der Behandlung sehr viele Fortschritte gemacht worden; aber bei seiner Heilung steckt man noch in den Kinderschuhen. Aber schon heute können Menschen mit Diabetes ein normales Leben führen, eine Familie gründen, Kinder haben und ohne Folgekomplikationen alt werden.