Polysaccharide & Co: Heparine, Peritonealdialyse, Plasma-Ersatzmittel und -Expander

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1 Polysaccharide & Co: Heparine, Peritonealdialyse, Plasma-Ersatzmittel und -Expander 1. Wiederholung: Mono-, Di- und Polysaccharide (Stärke, Glykogen, Cellulose) 2. Heparine zur Thrombosebehandlung (Struktur, Gewinnung, Applikation); alternative Medikamente zur Thrombose-Prophylaxe 3. Peritonealdialyse (Prinzip, Dialyselösungen, Icodextrin) Chemie (Patho)biochemie 4. smotischer und kolloidosmotischer Druck, Plasma-Ersatzmittel und -Expander (Struktur und Wirkungsweise: HES, Dextrane) 5. Hyaluronsäure (siehe auch Thema 3) und Pektine Klinische Chemie Wiederholung: Zeeck (8. Auflage): Kap Vorlesung rganische Chemie 1. Sem. Literatur: Löffler/Petrides: Biochemie & Pathobiochemie, 7. Auflage, Kap Greiling/Gressner: Lehrbuch der Klinischen Chemie und Pathobiochemie, 3. Auflage, Kap (S ) (detaillierte Auführungen zur Blutgerinnung werden jedoch nicht verlangt) zu 2. Heparine: rale, direkte Thrombin- und Faktor-Xa-Hemmer: Kommt die Ablösung für Warfarin, Blutegel und Schweinedärme? doi: /ange zu 3. Peritonealdialyse: Universität des Sarlandes - rganische Chemie - Prof. Dr. A. Speicher 1

2 1. Wiederholung: Mono-, Di- und Polysaccharide (Stärke, Glykogen, Cellulose) Monosaccharide: Zuckerstammbaum der D-Reihe Universität des Sarlandes - rganische Chemie - Prof. Dr. A. Speicher 2

3 Monosaccharide: Stereoisomere Enantiomere Zucker unterscheiden sich an allen asymmetrischen C: CH * H H H * * H H * H H CH 2 H CH * * H * * CH 2 H D-Glucose L-Glucose Epimere Zucker unterscheiden sich an einem asymmetrischen C: CH * H H H H CH 2 H H H CH * H H CH 2 H CH CH H H H H * H H * H H CH 2 H CH 2 H D-Glucose D-Mannose D-Glucose D-Galactose Epimere bzgl. C2 Epimere bzgl. C4 Diastereomere Zucker unterscheiden sich an 0 < 1 < n asymmetrischen C Universität des Sarlandes - rganische Chemie - Prof. Dr. A. Speicher 3

4 Monosaccharide: Ringstruktur (cyclische (Halb)acetalform), Anomere Anomere Zucker unterscheiden sich in der Konfiguration am Acetal-C der cyclischen Form (bei Aldosen C-1): a und b Universität des Sarlandes - rganische Chemie - Prof. Dr. A. Speicher 4

5 Monosaccharide: Aminozucker: NH 2 - statt H-Gruppen: in Hyaluronsäure ( Gelenkschmiere ) und Knorpel in Antibiotika (Glykosid-Antibiotika) u.a. als Phosphate im Stoffwechsel: Universität des Sarlandes - rganische Chemie - Prof. Dr. A. Speicher 5

6 xidation: -onsäuren und -uronsäuren Universität des Sarlandes - rganische Chemie - Prof. Dr. A. Speicher 6

7 Monosaccharide: (Voll)Acetale: Glycoside -Glycoside N-Glycoside Universität des Sarlandes - rganische Chemie - Prof. Dr. A. Speicher 7

8 Disaccharide: (Voll-)Acetale mit einem 2. Monosaccharid als Alkoholkomponente Universität des Sarlandes - rganische Chemie - Prof. Dr. A. Speicher 8

9 Polysaccharide: Stärke und Glycogen Grundstruktur: 1,4-a-glycosidische Verknüpfung von a-d-glucoseeinheiten H A m y l o s e ( 20 %): wasserlöslich H H (im wesentlichen) unverzweigte Kettenmoleküle MG A m y l o p e k t i n ( 80 %): wasserunlöslich stark verzweigte Kettenmoleküle: H 1 H 1 H H Hauptketten 1,4-glycosidisch, Verzweigungen 1,6-glycosidisch ( Isomaltose ) MG G l y c o g e n : ähnlich Amylopektion 1,4-verknüpft und 1,6-verzweigt, deutlich höherer Verzweigungsgrad, wasserunlöslich H 1 Universität des Sarlandes - rganische Chemie - Prof. Dr. A. Speicher 9

10 Polysaccharide: Stärke - Amylose H H H Helixstruktur mit Hohlraum Einlagerung von Iod: Iod-Stärke-Reaktion gewinkelt, vgl. Maltose H H H H H Universität des Sarlandes - rganische Chemie - Prof. Dr. A. Speicher 10

11 Polysaccharide: Amylopektin Glykogen Universität des Sarlandes - rganische Chemie - Prof. Dr. A. Speicher 11

12 Polysaccharide: Cellulose Grundstruktur: 1,4-b-glycosidische Verknüpfung von b-d-glucoseeinheiten H H H H H 1 H H H H 1 H 4 H H 1 Cellobiose faserartige Moleküle, wasserunlöslich Cellulose unter dem Mikroskop: Universität des Sarlandes - rganische Chemie - Prof. Dr. A. Speicher 12

13 2. Heparine zur Thrombosebehandlung Blutgerinnung = plasmatischer Teil der Blutstillung Exogene Aktivierung (Gewebethromboplastin, Fa III) + Ca 2+ (FaIV) Heparin verstärkt (x10) Prothrombin (Fa II) Thrombin hemmt Antithrombin III Fibrinogen (Fa I) Fibrin Fibrinolyse gestört Thrombose gerinnungshemmende Faktoren: Antithrombin III, Protein C, Protein S Universität des Sarlandes - rganische Chemie - Prof. Dr. A. Speicher 13

14 Vitamin K zur Synthese von Gerinnungsfaktoren Universität des Sarlandes - rganische Chemie - Prof. Dr. A. Speicher 14

15 Heparine Polysaccharidkette ( Glucosaminglycan ), Kettenlänge variabel (M R ~ ) Bausteine: D-Glucuronsäure, D-Glucosamin, 1,4-a-glykosidisch Sulfatgruppen an diversen Positionen, Ø 1.25 pro Monosaccharid, Sulfotransferasen erhöhte Wasserlöslichkeit (anionischer Polyelektrolyt) Gewinnung aus tierischen rganen (v. a. Leber, gr. hepar) Heparin-Skandal als Natrium-Salz (Heparin-Natrium): Injektionslösungen, Salben, Zäpfchen Universität des Sarlandes - rganische Chemie - Prof. Dr. A. Speicher 15

16 Heparine: Seminar Klinische Chemie Verstärken die hemmende Wirkung des Thrombin-Inhibitors Antithrombin III = allosterische Aktivierung von Antithrombin III, indirekter F-Xa-Inhibitor Anwendung: Prophylaxe und Therapie für Thrombosen und Embolien Heparin-Einheiten : i.e. (internationale Einheiten): Eine Einheit verhindert die Gerinnung von 1 ml citrathaltigem Plasma nach Zugabe von CaCl 2 bei 37 C über eine Stunde Wirkung setzt schlagartig ein und kann durch Verabreichung von organischen Proteinkationen, die Heparin binden, wieder aufgehoben werden Nebenwirkung: Hämatome, Gefahr von steoporose; am geringsten bei niedermolekularen Heparinen (NMH) oral unwirksam (hier sind neue Medikamente in Entwicklung) Heparinisierung : Kunststoffe als Implantate (z. B. Herzklappen, künstliche Arterien), Glasoberflächen und Entnahme-Bestecke werden von Thrombose fördernden berflächenpolymeren befreit NMH durch chromatographische Fraktionierung; (typische M R ~ ) ( unfraktionierte und fraktionierte Heparine ) Universität des Sarlandes - rganische Chemie - Prof. Dr. A. Speicher 16

17 Alternative Medikamente zur Thrombose-Prophylaxe Langzeittherapie: Vitamin K Antagonisten (Cumarine, z.b. Dicumarol) Suche nach neuen direkt wirkenden oralen Antikoagulantien: Thrombin (Faktor-IIa) Inhibitoren: Hirudin: Polypeptid (65 AS) aus dem medizinischen Blutegel (Hirudo medicinalis) Hirulog: synthetisches Analogon mit 20 AS (Bivalirudin): t 1/2 = 25 min (beide nicht oral) Dabigatran als selektiver (monovalenter) Thrombin (Faktor-IIa)-Inhibitor: Tripeptid Phe-Pro-Arg als Leitstruktur Universität des Sarlandes - rganische Chemie - Prof. Dr. A. Speicher 17

18 Faktor-Xa Inhibitoren: Antistasin: Polypeptid (119 AS) aus dem Blutegel Hementeria officinalis TAP (tick anticoagulant peptide): 60 AS aus der Zecke rnithodorus moubata (beide nicht oral) Rivaroxaban (2008 der erste direkte, oral wirksame Faktor-Xa-Inhibitor): Universität des Sarlandes - rganische Chemie - Prof. Dr. A. Speicher 18

19 3. Peritonealdialyse (Prinzip, Dialyselösungen) Bei der Peritonealdialyse ist das Bauchfell (Peritoneum) die Dialysemembran. Das eigene Bauchfell des Patienten dient als Filter zur Reinigung des Bluts. Gesamtoberfläche des Peritoneums: 1-2 m 2 (je nach Körperbau und Größe) Bauchfell hat ähnliche Eigenschaften wie die Membranen des Dialysators: Durch Poren kann es bestimmte Stoffe hindurchlassen und andere zurückhalten. Von weltweit mehr als 2,3 Mio Dialysepatienten nutzen etwa die PD Durch einen operativ eingesetzten Katheter, einen kleinen Kunststoffschlauch, fließt eine sterile Flüssigkeit (Dialyselösung) in die Bauchhöhle und umspült dort mehrere Stunden lang das gut durchblutete Peritoneum. Stoffwechselabfallprodukte treten im Blut über Poren im Bauchfell in die Dialyselösung über. Zusätzlich zieht in der Spülflüssigkeit enthaltener Traubenzucker überschüssiges Körperwasser in die Bauchhöhle. Schließlich wird die Dialyseflüssigkeit mit den Giftstoffen und dem überschüssigen Wasser wieder über den Katheter entfernt und durch frische Dialyselösung ersetzt. Universität des Sarlandes - rganische Chemie - Prof. Dr. A. Speicher 19

20 Fresenius SE & Co. KGaA Universität des Sarlandes - rganische Chemie - Prof. Dr. A. Speicher 20

21 Ambulante und Automatische Peritonealdialyse zwei Behandlungsoptionen: Kontinuierliche ambulanten Peritonealdialyse (englisch abgekürzt CAPD): Patienten wechseln mit Hilfe eines Beutelsystems etwa vier bis fünf Mal am Tag selbst die Dialyselösung. Automatischen Peritonealdialyse (APD): Ein Dialysegerät (Cycler) wechselt automatisch und ermöglicht Behandlung über Nacht. Bei beiden Varianten führen die meisten Patienten die Peritonealdialyse selbstständig zu Hause oder im Büro durch. Sie sind dadurch flexibel und können weiter ihren gewohnten Tätigkeiten sowie ihrem Beruf nachgehen. Aufgaben der PD: Entfernung von Giftstoffen Entfernung überschüssiger Flüssigkeit (Ultrafiltration) Elektrolyt-Reinigung Regulierung des Säure-Base-Haushalts Universität des Sarlandes - rganische Chemie - Prof. Dr. A. Speicher 21

22 Peritonealdialyse: Peritoneum als semipermeable Membran Mesothel-Schicht (3) Bindegewebe (2) Blut- und Lymphgefäße (1) Drei-Poren-Modell: große Poren > 50 nm kleine Poren = 8-10 nm ultrakleine Poren (Aquaporine) < 1 nm Diffusion Konvektion Ultrafiltration Transperitoneale Transportmechanismen Universität des Sarlandes - rganische Chemie - Prof. Dr. A. Speicher 22

23 smotischer Druck Kolligative Eigenschaft (Van`t Hoffsches Gesetz) Kolloid-osmotischer Druck (Wasserbindungsvermögen Hydratisierung von Makromolekülen) Niedermolekulare Substanzen: Glucose (180 g/mol) Hochmolekulare Substanzen Icodextrin (13-19 kda) optimal zur kurzzeitigen Entgiftung optimal zur Entwässerung Universität des Sarlandes - rganische Chemie - Prof. Dr. A. Speicher 23

24 Wiederholung: smose, osmotischer Druck Gesetz von van t Hoff: p osm = n osm V R T n osm = Teilchenzahl osmotiosch aktiver Substanzen n osm V = c osm osmotische Konzentration (alt: smolarität) c osm = γ c : Anzahl Teilchen pro Formeleinheit n osm m LM = b osm smolalität [ osmol/kg oder osm/kg ] Universität des Sarlandes - rganische Chemie - Prof. Dr. A. Speicher 24

25 Beispiele für Dialyse-Lösungen: in mmol/l CAPD 17/18/19 FreseniusMedicalCare Extraneal Baxter Glucose 83.2 / / g/l Icodextrin 75 g/l Natrium Calcium Magnesium Chlorid Lactat 1) smolalität (mosm/kg) 356 / 509 / ) gegen metabolische Azidose bei fehlender Säureausscheidung durch Nieren; Ersatz durch Hydrogencarbonat möglich Universität des Sarlandes - rganische Chemie - Prof. Dr. A. Speicher 25

26 Icodextrin: von Stärke abgeleitetes Glucose-Polymer (1 4) a-glycosidisch verknüpft mit < 10% a-(1-6)-verzweigung M: kda ( Bausteine) wasserlöslich zu einer klaren Lösung Universität des Sarlandes - rganische Chemie - Prof. Dr. A. Speicher 26

27 4. smotischer und kolloidosmotischer Druck, Plasma-Ersatzmittel und -Expander kolloid ist keine Stoffeigenschaft, sondern ein Zustand in einem System Nicht immer eindeutig abzugrenzen: Echte Lösung: Teilchengröße < 1 nm kolloidale Lösung: Stoffe fein verteilt mit Teilchengrößen zwischen 1-100(0) nm Suspension: Stoff setzt sich ab Kolloide besitzen wesentlich kleinere Diffusionsgeschwindigkeiten als kleine Teilchen, etwa anorganische Salze. Normale Filter werden von Kolloidteilchen ungehindert passiert, doch werden sie von Membranfiltern zurückgehalten (Dialyse). Tragen nicht zu kolligativen Eigenschaften des Systems bei (Ebbullioskopie, Kryoskopie) Kolloide binden Wasser, entwickeln also einen eigenen kolloidosmotischen (onkotischen) Druck. Blutplasma enthält hohen Anteil kolloidaler Teilchen, vgl. Plasmaproteine, verhindern Austritt von Plasmawasser in den interstitiellen Raum Universität des Sarlandes - rganische Chemie - Prof. Dr. A. Speicher 27

28 Volumenersatzmittel: Ausgleich von Volumenverlust im Blut: Anwendung: Volumenmangelschock nach Volumenverlust infolge Blutung, Verbrennung,... Kreislaufstabilisierung während Narkose Physiologische Kochsalzlösung: kein onkotischer Druck Wasser tritt rasch in interstitiellen Raum aus, nur kurzfristige Wirkung Plasma-Ersatzmittel und -Expander: kolloidale Lösungen als Volumenersatz Wasser verbleibt durch kolloidosmotischen Druck länger in der Blutbahn Plasmaersatzmittel: z. B. 5 % Albumin-Lsg, Gelatine kolloidosmotischer Druck gleich dem des Plasmas Plasmaexpander: z. B. Dextrane, Hydroxyethylstärke, >20% Albuminlösung kolloidosmotischer Druck höher als der des Plasmas bewirkt Einströmen von interstitieller Flüssigkeit in Gefäßsystem Volumeneffekt größer als zugeführte Menge Universität des Sarlandes - rganische Chemie - Prof. Dr. A. Speicher 28

29 Plasmaersatzmittel/-expander: Albumine: leicht lösliche Proteine, v.a. in tierischen Flüssigkeiten und Geweben, z.b. Lactalbumin, valbumin, Serumalbumin niedrige Molmassen, erst durch hohe Salzkonzentrationen ausfällbar reich an sauren Aminosäuren (Glutamin- und Asparaginsäure) Gelatinepräparate (Haemaccel, Gelifundol, Gelafundin ) Gelatine: geschmacksneutrale tierische Proteine, denaturiertes/hydrolysiertes Kollagen aus dem Bindegewebe von v.a. Schweinen und Rindern Hydroxyethylstärke (Expafusin, HAES steril, Plasmasteril ) Dextrane (Rheomacrodex, Macrodex, RescueFlow ); heute seltener eingesetzt Außer in der Notfallmedizin werden Plasmaexpander auch im Zusammenhang mit Blutdoping angeboten bzw. eingesetzt Verbesserung der Mikrozirkulation des Blutes, Erschwert den Nachweis der Einnahme von EP durch Normalisierung des Hämatokrit-Wertes (EP = Erythropoetin ist ein Glykoprotein-Hormon, das als Wachstumsfaktor für die Bildung roter Blutkörperchen (Erythrozyten) während der Hämatopoese von entscheidender Rolle ist.) Universität des Sarlandes - rganische Chemie - Prof. Dr. A. Speicher 29

30 Hydroxyethylstärke (HAES, HES, HÄS) aus Wachsmais- und Kartoffelstärke fast ausschließlich Amylopektin als Basis partielle Hydroxyethylierung Wasserlöslichkeit, langsamer Abbau durch Amylase Expafusin, HAES steril, Plasmasteril, Zur Zeit ruht die Zulassung für HAES-Produkte. Universität des Sarlandes - rganische Chemie - Prof. Dr. A. Speicher 30

31 Dextrane: Homoglykane aus Glucoseeinheiten, die fast ausschließlich a-1,6-glykosidisch verknüpft sind (wenig 1,3-) Bildung in und Isolierung aus Bakterien, z.b. Leuconostoc dextranicum Mit dem isolierten Enzym Dextran-Sucrase (EC , z. B. aus gentechnisch veränderten Stamm Leuconostoc mesenteroides) aus Saccharose-Lösung gewinnbar mittlere Molmassen: , bei fermentativer Gewinnung steuerbar Universität des Sarlandes - rganische Chemie - Prof. Dr. A. Speicher 31

32 5. Hyaluronsäure (siehe auch Thema 3) und Pektine Hyaluronsäure: ubiquitär: Knochen und Knorpel, Gelenke (Synovialflüssigkeit) Sehnen, Bindegewebe, Bänder Lippen Haarfolikel und Kopfhaut Augen o Wasserspeicherung o Druckbeständigkeit o Schmiermittel o antioxidative Eigenschaften o Schädigung durch RS o Halbwertszeit: 1-3 d o im Alter abnehmende Produktion externe Zufuhr von Hyaluronsäure?? Universität des Sarlandes - rganische Chemie - Prof. Dr. A. Speicher 32

33 Pektine: Ca. 65 Gew.% a-d-galacturonsäure, a-1,4-glycosidisch verknüpft geringer Anteil b-1,4-glycosidisch periodisch unterbrochen durch 1,2-Bindungen mit a-l-rhamnose Rhamno-Galacturonsäure an Rhamnulose oligomere (1-50) Seitenketten aus Arabinose, Galactose, Xylose Unterklassifizierung; unregelmäßig aber meist gehäuft C-2/C3 von Galacturonsäure: acetyliert oder weitere Zuckerbausteine Carboxygruppe häufig verestert Universität des Sarlandes - rganische Chemie - Prof. Dr. A. Speicher 33

34 In allen höheren Landpflanzen (Mittellamellen, Zellwände) Festigung, Wasserregulierung für Menschen Ballaststoffe Gewinnung: Extraktion, Fällung, Behandlung mit Salzsäure usw. nicht nativ Verwendung: Gelier-, Verdickungs-, Stabilisierungsmittel Lebensmittel, Pharmaka, Kosmetika (Gele, Cremes, Pasten ) Universität des Sarlandes - rganische Chemie - Prof. Dr. A. Speicher 34

35 1) Welche Aussage über Blutgerinnung und zur medizinischen Behandlung von Thrombosen trifft nicht zu? A Heparine sind Antikoagulantien und wirken, indem sie die Thrombin- hemmende Wirkung von Antithrombin III verstärken. B Thrombin und Antithrombin III bilden stabile Enzym-Inhibitor-Komplexe. C Heparine können vom menschlichen rganismus nicht abgebaut werden. D Thrombin ist eine Protease. E Glucuronsäure ist ein Baustein von Heparinen. 2) Welche Aussage über Plasmaexpander trifft nicht zu? A Der kolloidosmotische Druck ist höher als der des Blutplasmas. B Plasmaexpander verbessern die Mikrozirkulation des Blutes. C Plasmaexpander enthalten häufig Dextrane oder >20 % Albuminlösung. D Plasmaexpander unterdrücken das Einströmen von interstitieller Flüssigkeit in das Gefäßsystem. E Plasmaexpander erschweren den Nachweis der Einnahme von Erythropoietin (Epo). Universität des Sarlandes - rganische Chemie - Prof. Dr. A. Speicher 35

36 1) Welche Aussage über Blutgerinnung und zur medizinischen Behandlung von Thrombosen trifft nicht zu? A Heparine sind Antikoagulantien und wirken, indem sie die Thrombin- hemmende Wirkung von Antithrombin III verstärken. B Thrombin und Antithrombin III bilden stabile Enzym-Inhibitor-Komplexe. C X Heparine können vom menschlichen rganismus nicht abgebaut werden. D Thrombin ist eine Protease. E Glucuronsäure ist ein Baustein von Heparinen. 2) Welche Aussage über Plasmaexpander trifft nicht zu? A Der kolloidosmotische Druck ist höher als der des Blutplasmas. B Plasmaexpander verbessern die Mikrozirkulation des Blutes. C Plasmaexpander enthalten häufig Dextrane oder >20 % Albuminlösung. D X Plasmaexpander unterdrücken das Einströmen von interstitieller Flüssigkeit in das Gefäßsystem. im Gegenteil! E Plasmaexpander erschweren den Nachweis der Einnahme von Erythropoietin (Epo). Universität des Sarlandes - rganische Chemie - Prof. Dr. A. Speicher 36