TOP Papers 2015 HOT Topics

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1 TOP Papers 2015 HOT Topics Was klinische Pharmazeuten gelesen haben sollten FOKUS ONKOLOGIE 40. ADKA Jahrestagung Mannheim Prof. Dr. rer.nat. Hans-Peter Lipp Chefapotheker, Universitätsklinikum Tübingen

2 Übersicht Beurteilung neuer Substanzen/Mechanismen: Monoclonal Antibodies: BiTE Im Fokus Onkologie 2015; 18(3) Regulatorische Gegebenheiten: FDA versus EMA Drug interactions between tyrosine-kinase inhibitors and acid suppressive agents: more than meets the eye Yu G, Zheng Q-S, Wanh D-X, et al. (Lancet Oncol 2014) Molekulare Onkologie Medizin der Zukunft? Prädiktive Gensignaturen Wie valide sind sie? Harbeck H. FORUM 2015; 30: Strategien zur Krebsprävention neue Erkenntnisse Genussmittel und Hormone Li N et al. (BJC 2015), Tverdal A (BJC 2015)

3 Übersicht Beurteilung neuer Substanzen/Mechanismen: Monoclonal Antibodies: BiTE Im Fokus Onkologie 2015; 18(3) Regulatorische Gegebenheiten: FDA versus EMA Drug interactions between tyrosine-kinase inhibitors and acid suppressive agents: more than meets the eye Yu G, Zheng Q-S, Wanh D-X, et al. (Lancet Oncol 2014) Molekulare Onkologie Medizin der Zukunft? Prädiktive Gensignaturen Wie valide sind sie? Harbeck H. FORUM 2015; 30: Strategien zur Krebsprävention neue Erkenntnisse Genussmittel und Hormone Li N et al. (BJC 2015), Tverdal A (BJC 2015)

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5 ALL Inzidenzen: Zahlen & Fakten Die ALL tritt auf, wenn B-Zell- oder T-Zell-Vorläuferzellen entarten, so dass es zu einer Anreicherung von unreifen Lymphoblasten im KM und ganzen Körper Häufigkeit: ca. 1,6 pro Einwohner, davon Kinder 60%, Erwachsene 40% (davon wiederum ca. 75% < 65 J. (n = 425/D/Jahr) Betrachtung der ALL bei Erwachsenen < 65 J. T-ALL (Linie): ca % B-Vorläufer-ALL: ca. 85% (n = 374/D/J) davon Ph-Chromosom-positiv (25%) davon Ph-Chromosom-negativ (77%) n = 288, von denen ca. 70% Rezidive entwickeln (n = 202) Beim Rezidiv (Blasten 5%, Neutrophile < pro µl, Plättchen < pro µl, Hb < 11 g/dl) dann folgen Krankenhausaufenthalt, Salvage-Therapie, allogene PBSCT

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7 BiTE-Technologie (Blinatumomab): Zwei Antikörper sind zu einer Art Adapter Kombiniert, der die Kopplung an T-Zellen ermöglicht (Bargou R, CCC Würzburg)

8 BiTE (INN: Blinatumomab): Gleichzeitige Aktivierung 2er unterschiedlicher Zielstrukturen scfv Fragment I Bindung an den CD3- Rezeptor an T4 und T8- Zellen scfv Fragment II Bindung an tumorspezifisches Antigen CD19 Folge: Mittels MAB werden beide Zellen mtieinander verlinkt, wodurch die Freisetzung von zytotoxischen Proteinen die Tumorzelle zerstört wird

9 Blinatumomab (BLINCYTO 35 µg) B-ALL-Rezidiv Erster BiTE-Antikörper (bispezifisch wirksamer T-Zell-gerichteter Antikörper Einzelstrang-Antikörper (incl. Linker mit flexibler Rotation) mit dem auf der einen Seite gerichteten T-Zell-spez. Anti-CD3-Epitop und auf der anderen Seite mit dem gegen B-Zellen gerichtete Anti-CD19-Epitop, kein F(c)-Teil PK: V(d): ca. 1,6 L/m2, HWZ: 1,25 Std., Ausscheidung vorwiegend renal (ca. 55 KDa großes Molekül) Anw.: Kontinuierliche Infusion über 28 Tage! Initial bei KG > 45 kg: Tag 1-7: 9 µg/tag (stat.), dann Tag 8-28 (amb): 38 µg/tag, (Kosten > /Zyklus) anschließend 2 Wochen Pause, bei Ansprechen: erneute 28-Tage-kont. Infusion mit sofortigen 28 µg/tag (Tag 1+2 stat. [FDA]) Rekonstitution des Lyophilisats mit 3 ml Aqua. Mitgelieferter Stabilisator wird in Trägerlösung (NaCl 0,9% 250 ml) zugesetzt, Inf.btl muss luftblasenfrei sein. Stabilität der appl.fert. Lsg.: 2(-4) d Erwartungen: CR: 35% (histor. Kontrolle: 16%), PR: 10% (vgl. 4%), medianes OS bei Respondern: 11 Monate FAZIT: Für einige ALL-Patienten im Rezidiv ist Blinatumomab wahrscheinlich die letzte Hioffnung!:

10 Übersicht Beurteilung neuer Substanzen/Mechanismen: Monoclonal Antibodies: BiTE Im Fokus Onkologie 2015; 18(3) Regulatorische Gegebenheiten: FDA versus EMA Drug interactions between tyrosine-kinase inhibitors and acid suppressive agents: more than meets the eye Yu G, Zheng Q-S, Wanh D-X, et al. (Lancet Oncol 2014) Molekulare Onkologie Medizin der Zukunft? Prädiktive Gensignaturen Wie valide sind sie? Harbeck H. FORUM 2015; 30: Strategien zur Krebsprävention neue Erkenntnisse Genussmittel und Hormone Li N et al. (BJC 2015), Tverdal A (BJC 2015)

11 Pharmakokinetische und pharmakodynamische Arzneimittelinteraktionen Modifiziert nach Böhm R. et al.; DAZ 2012:152: Bevor der Wirkstoff absorbiert werden kann, muss er zuerst in den löslichen Zustand überführt werden (z.b. mittels Salzsäure des Magens).

12 Einfluss von Magen-pH-verändernder Komedikation Einfluss eines erhöhten Magen-pH auf die Absorption Abirateronacetat, Bicalutamid, Enzalutamid = Axitinib, Sorafenib, Sunitinib = Pazopanib = kein sign. Einfluss 012

13 Magen-pH-verändernde Komedikation: EMA vs. FDA INN Komedikation PPI/H2- Antihistaminikum PK-Auswirkungen Regulatorische Auswirkungen Dasatinib Erlotinib Famotidin (H2) 40 mg 2 h nach bzw. 10 h vor Dasatinib Ranitidin (H2) 300 mg 2 h nach oder 10 h vor Erlotinib Lapatinib Esomeprazol (PPI) 40 mg zur Nacht (Lapatinib morgens) Nilotinib Esomeprazol (PPI) 40 mg vor Nilotinib- Gabe Pazopanib Esomeprazol (PPI) 40 mg vor Pazopanib (1 x 800 mg) Kein PK bei Gabe 2 h nach Dasatinib (D.), jedoch AUC- Reduktion um 60% bei 10 h vor D Gleichzeitige Anw.: AUC -33%, c(max): -35% zeitversetzt: Reduktion um ca. 15% Lapatinib-AUC um 18-34% reduziert. Einfluss nimmt altersabhängig ab Nilotinib-AUC um 21-46% und c(max) um 16-37% reduziert Pazopanib-AUC um 40% und c(max) um 36% reduziert (auch Metaboliten: (-30-48%) EMA/FDA: Keine gleichzeitige Anwendung von H2-Antihistaminika EMA/FDA: H2- Antihistaminikum mind 2 Std. nach oder mind. 10 Std. vor Erlotinib FDA: Komedikation (H2/PPI) möglich EMA: Komedikation mit PPI, H2-Antihistaminika oder Antazida nicht empfohlen FDA: Komedikation mit PPI nicht empfohlen EMA: Komedikationmit PPI ist möglich FDA: Komedikation (H2/PPI) ist nicht empfohlen EMA: Komedikation mit PPI abends möglich; H2-Antihistaminikaum 10 h vor oder 2 h nach Pazopanib

14 Folge von Komedikationen auf Pharmakokinetik der Referenzsubstanz Mod. nach Lipp HP Onkologe 2013; 19: Klinisch-pharmakokinetische Relevanz: Überschreitung der c(max) und AUC um +25% (90% KI) vs. Referenz Unterschreitung der c(max) und AUC um -20% (90% KI) vs. Referenz FDA: Änderungen um mehr als ±20% müssen in die Gebrauchsinformation mitaufgenommen werden (KI: Konfidenzintervall) FAZIT: Hinweise zur Komedikation, z.b. PPI und ausgewählte TKI, zeigen einmal mehr deutliche Abweichungen in den FDA- und EMA-Zulassungen Publikationen 014 (US- vs. EU-Autoren) unter diesem Hintergrund sorgfältig lesen!

15 Übersicht Beurteilung neuer Substanzen/Mechanismen: Monoclonal Antibodies: BiTE Im Fokus Onkologie 2015; 18(3) Regulatorische Gegebenheiten: FDA versus EMA Drug interactions between tyrosine-kinase inhibitors and acid suppressive agents: more than meets the eye Yu G, Zheng Q-S, Wanh D-X, et al. (Lancet Oncol 2014) Molekulare Onkologie Medizin der Zukunft? Prädiktive Gensignaturen Wie valide sind sie? Harbeck H. FORUM 2015; 30: Strategien zur Krebsprävention neue Erkenntnisse Genussmittel und Hormone Li N et al. (BJC 2015), Tverdal A (BJC 2015)

16 Prädiktive Gensignaturen wie valide sind sie? Harbeck H FORUM 2015; 30: 134-8

17 Prädiktive Gensignaturen wie valide sind sie? Harbeck H FORUM 2015; 30: 134-8

18 Prädiktive Gensignaturen wie valide sind sie? Harbeck H FORUM 2015; 30: FAZIT: Ohne entsprechende individualisierte Therapieansätze käme es immer wieder zu Übertherapien von Patienten (Nutzen vs. Risiko!).

19 Übersicht Beurteilung neuer Substanzen/Mechanismen: Monoclonal Antibodies: BiTE Im Fokus Onkologie 2015; 18(3) Regulatorische Gegebenheiten: FDA versus EMA Drug interactions between tyrosine-kinase inhibitors and acid suppressive agents: more than meets the eye Yu G, Zheng Q-S, Wanh D-X, et al. (Lancet Oncol 2014) Molekulare Onkologie Medizin der Zukunft? Prädiktive Gensignaturen Wie valide sind sie? Harbeck H. FORUM 2015; 30: Strategien zur Krebsprävention neue Erkenntnisse Genussmittel und Hormone Li N et al. (BJC 2015), Tverdal A (BJC 2015)

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23 Hilft Bodybuilding gegen Krebs?

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26 Neue epidemiologische Studienergebnisse Es existiert eine inverse Korrelation zwischen der Anzahl an konsumiertem Kaffee* pro Tag und dem Risiko des Auftretens von Prostatakarzinom allerdings nur für aufgebrühten Kaffee* (Tverdal BJC 2015; 112: 576-9) *boiled versus filtered versus instant versus decaffeinated Muskelaufbauende Zusatzstoffe (MBS*) mit teilweise nicht-deklarierten Zusatzstoffen müssen als potentiell modifizierende Risikofaktoren für das Auftreten von Hodentumoren klassifiziert werden (Li N et al. BJC 2015; 112: ) *MBS: muscle-building supplements (may include undeclared anabolic androgenic steroids FAZIT: Epidemiologische Studien leben und sterben mit der Güte der ausgefüllten Fragebögen und können an verschiedensten Verzerrungen ( bias ) kranken (z.b. Prädisposition, Lycopin etc.). Dennoch geben Sie uns Anhaltspunkte, wie wir uns selbst in gewisser Weise schützen können

27 Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit!