Risiken der modernen MS Therapie wie müssen wir die Behandlung überwachen? PD Dr. Luisa Klotz

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1 Risiken der modernen MS Therapie wie müssen wir die Behandlung überwachen? PD Dr. Luisa Klotz

2 Therapiealgorithmus Multiple Sklerose Schubtherapie CIS1 RRMS1 1. Wahl: - Alemtuzumab - Fingolimod - Natalizumab (Hoch-)aktive Verlaufsform Milde/moderate Verlaufsform2 Verlaufsmodifizierende Therapie Indikation - Glatirameracetat - Interferon β-1a im - Interferon β-1a sc - Interferon β-1b sc - Dimethylfumarat - Glatirameracetat - Interferon β-1a im - Interferon β-1a sc - Interferon β-1b sc - PEG-IFN β-1a sc - Teriflunomid 2. Wahl: - Mitoxantron (- Cyclophosphamid)5 SPMS1 3. Wahl: - Experimentelle Verfahren mit aufgesetzten Schüben ohne aufgesetzte Schübe - Interferon β-1a sc - Mitoxantron - Interferon β-1b sc (- Cyclophosphamid)5 - Mitoxantron - (Cyclophosphamid)5 (- Azathioprin)3 (- IVlg)4 2. Wahl - Plasmaseparation 1. Wahl - Methylprednisolonpuls Substanzen in alphabetischer Reihenfolge; die hier gewählte Darstellung impliziert KEINE Überlegenheit einer Substanz gegenüber einer anderen innerhalb einer Indikationsgruppe 2 Bei Versagen einer verlaufsmodifizierenden Therapie bei milder/moderater Verlaufsform einer MS werden diese Patienten wie eine aktive MS behandelt. 3 zugelassen, wenn Interferon-β nicht möglich oder unter Azathioprin-Therapie stabiler Verlauf erreicht 4 Einsatz nur postpartal im Einzelfall gerechtfertigt, insbesondere vor dem Hintergrund fehlender Behandlungsalternativen 5 zugelassen für bedrohlich verlaufende Autoimmunkrankheiten, somit lediglich nur für fulminante Fälle als Ausweichtherapie vorzusehen, idealerweise nur an ausgewiesenen MS-Zentren 1 Adaptiert nach update August 2014.

3 Therapieoptionen bei Erstmanifestation: moderater Verlauf Schubtherapie CIS1 RRMS1 1. Wahl: - Alemtuzumab - Fingolimod - Natalizumab (Hoch-)aktive Verlaufsform Milde/moderate Verlaufsform2 Verlaufsmodifizierende Therapie Indikation - Glatirameracetat - Interferon β-1a im - Interferon β-1a sc - Interferon β-1b sc - Dimethylfumarat - Glatirameracetat - Interferon β-1a im - Interferon β-1a sc - Interferon β-1b sc - PEG-IFN β-1a sc - Teriflunomid 2. Wahl: - Mitoxantron (- Cyclophosphamid)5 SPMS1 3. Wahl: - Experimentelle Verfahren mit aufgesetzten Schüben ohne aufgesetzte Schübe - Interferon β-1a sc - Mitoxantron - Interferon β-1b sc (- Cyclophosphamid)5 - Mitoxantron - (Cyclophosphamid)5 (- Azathioprin)3 (- IVlg)4 2. Wahl - Plasmaseparation 1. Wahl - Methylprednisolonpuls Substanzen in alphabetischer Reihenfolge; die hier gewählte Darstellung impliziert KEINE Überlegenheit einer Substanz gegenüber einer anderen innerhalb einer Indikationsgruppe 2 Bei Versagen einer verlaufsmodifizierenden Therapie bei milder/moderater Verlaufsform einer MS werden diese Patienten wie eine aktive MS behandelt. 3 zugelassen, wenn Interferon-β nicht möglich oder unter Azathioprin-Therapie stabiler Verlauf erreicht 4 Einsatz nur postpartal im Einzelfall gerechtfertigt, insbesondere vor dem Hintergrund fehlender Behandlungsalternativen 5 zugelassen für bedrohlich verlaufende Autoimmunkrankheiten, somit lediglich nur für fulminante Fälle als Ausweichtherapie vorzusehen, idealerweise nur an ausgewiesenen MS-Zentren 1 Adaptiert nach update August 2014.

4 Teriflunomid: Allgemeines aktiver Metabolit von Leflunomid (Arava, Therapie der rheumatoiden Arthritis) Hemmung der de-novo Pyrimidin Synthese: selektive Hemmung der Lymphozytenproliferation nach Aktivierung erhaltene homöostatische Proliferation der Immunzellen

5 Teriflunomid: Sicherheitsdaten unerwünschte Ereignisse Placebo (n=806) Diarrhö, n (%) 63 (7.8) 113 (14.4) Übelkeit, n (%) 63 (7.8) 97 (12.3) Haarausdünnung, n (%) 35 (4.3) 111 (14.1) ALT Anstieg, n (%) 62 (7.7) 110 (14.0) Teriflunomid 14mg (n=786) schwerwiegende Infektionen 20 (2.5) 20 (2.5) schwere opportunistische Infektionen (gastrointestinale Tbc, CMV Hepatitis) 2 (0.2) 2 (0.2) relevante periphere Neuropathie 0 1 (0.1) Neutropenie (<1000) 0 8 (1.0)

6 Teriflunomid: Sicherheitsdaten unerwünschte Ereignisse Placebo (n=806) Diarrhö, n (%) 63 (7.8) 113 (14.4) Übelkeit, n (%) 63 (7.8) 97 (12.3) Haarausdünnung, n (%) 35 (4.3) 111 (14.1) ALT Anstieg, n (%) 62 (7.7) 110 (14.0) Teriflunomid 14mg (n=786) schwerwiegende Infektionen 20 (2.5) 20 (2.5) schwere opportunistische Infektionen 2 (0.2) 2 (0.2) relevante periphere Neuropathie 0 1 (0.1) Neutropenie (<1000) 0 8 (1.0)

7 Teriflunomid: Sicherheitsdaten unerwünschte Ereignisse Placebo (n=806) Diarrhö, n (%) 63 (7.8) 113 (14.4) Übelkeit, n (%) 63 (7.8) 97 (12.3) Haarausdünnung, n (%) 35 (4.3) 111 (14.1) ALT Anstieg, n (%) 62 (7.7) 110 (14.0) Teriflunomid 14mg (n=786) schwerwiegende Infektionen 20 (2.5) 20 (2.5) schwere opportunistische Infektionen 2 (0.2) 2 (0.2) periphere Neuropathie (%, TEMSO) Neutropenie (<1000) 0 8 (1.0)

8 Teriflunomid: Sicherheitsdaten Leberwerterhöhungen im Rahmen der Studien

9 Teriflunomid: Sicherheitsdaten

10 Teriflunomid: praktisches Vorgehen Monat Großes Blutbild Alle 8 Wochen im ersten halben Jahr, danach alle 3 Monate => Lymphopenie (<200/µl)? Leberwerte Alle 2 Wochen im ersten halben Jahr, danach alle 2 Monate Pankreas Bei klinischem Verdacht Blutdruck Halbjährliche Blutdruckkontrollen

11 Teriflunomid: forcierte Elimination Problem: vollständige Elimination dauert im Mittel 8 Monate Indikationen: Schwangerschaft Immunkompromittierung schwere Nebenwirkungen Umstellung auf andere MS Therapeutika (außer IFN, Glatirameracetat) Praktisches Vorgehen: Colestyramin 8g 3x täglich über 11 Tage Aktivkohle 50g 2x täglich über 11 Tage

12 Dimethylfumarat (BG-12) Fumarsäure ist eine natürlich vorkommende Substanz Nimmt eine essenzielle Rolle im oxidativen Energiestoffwechsel der Zellen ein BG-12 ist ein Fumarat der zweiten Generation 120 mg DMF pro Kapsel Formuliert als Magensaft-resistente Mikrotabletten in einer Kapsel Fumarsäure DMF wird sofort metabolisiert DMF wird nach Resorption rasch und vollständig in MMF umgewandelt MMF = Wirkstoff in vivo MMF ist das relevante Molekül in vivo Zellen sind praktisch nur gegenüber MMF exponiert Dimethylfumarat (DMF) BG-12 - Monomethylfumarat (MMF)

13 Dimethylfumarat: Sicherheitsdaten Häufigkeit von Flush

14 Dimethylfumarat: Sicherheitsdaten Häufigkeit von gastrointestinalen Nebenwirkungen Phillips JT et al. Safety and Tolerability of BG-12 (Dimethyl Fumarate) in Patients with Relapsing Remitting Multiple Sclerosis: An Integrated Analysis of Phase 2 and 3 Placebo-Controlled Studies. S Meltzer L et al. Gastrointestinal Tolerability Events in Relapsing Remitting Multiple Sclerosis Patients Treated with BG-12 (Dimethyl Fumarate) in DEFINE and CONFIRM. P01.164

15 Dimethylfumarat: Sicherheitsdaten è regelhafte Lymphopenie, Ausmaß variabel è Ursache der Lymphopenie unklar, toxisch? Spencer CM et al. Reduction of CD8+ T lymphocytes in multiple sclerosis patients treated with dimethylfumarate. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm 2015; 2(3):e76.

16 Dimethylfumarat: PML Fall Studienpatient aus DEFINE (Placebo-Arm), nahm anschließend auch an ENDORSE teil (dosisverblindet) Behandlungsdauer insgesamt ca. 4,5 Jahre (54 Monate) mit Tecfidera Keine Vortherapie mit Natalizumab, Fingolimod oder Immunsuppressiva, kein HIV, keine malignen Erkrankungen in der Vorgeschichte. schwerwiegende und lang anhaltende Lymphopenie (fluktuierend zwischen 290 und 580 Zellen/µl), die mehr als 3,5 Jahre bestand, aber als klinisch nicht bedeutsam eingestuft wurde, da die Leukozytenwerte gesamt nicht wesentlich erniedrigt waren. Juli 2014: neue neurologische Symptome (Gangstörung), die zuerst als MS- Schub eingeordnet wurden. Im weiteren Verlauf durch Labortests + Bildgebung PML bestätigt Der Patient verstarb im Oktober 2014 an einer Aspirationspneumonie

17 KKNMS Empfehlung Fachinformation Tecfidera Differentialblutbild vor Beginn der Therapie Im Verlauf: großes Blutbild alle 6-8 Wochen, um Leukopenien < 3000 Zellen/ µl und Lymphopenien < 500 Zellen/µl auszuschließen Bei Leukopenien < 3000 Zellen/µl oder Lymphozytopenien < 500 Zellen/µl à Aussetzen angezeigt Anschließend Kontrolluntersuchungen bis zur Normalisierung des Blutbilds (Bei unauffälligen Werten nach 1 Jahr dauerhafter Therapie 3-6 monatliche Kontrolle ausreichend.) Blutbild vor Beginn der Therapie (maximal 6 Monate alt) Im Verlauf: Blutbild 6 Monate nach Behandlungsbeginn, danach alle 6-12 Monate und immer, wenn klinisch indiziert (Keine Empfehlungen zu Lympho- oder Leukozyten) KKNMS-Handbuch zu Dimethylfumarat, Stand März 2014 Fachinformation Tecfidera, Stand 07/2014

18 Dimethylfumarat: praktisches Vorgehen Monat Großes Blutbild Alle 6 bis 8 Wochen => Leukopenie (<3000/µl) Lymphopenie (<500/µl) für 1 Jahr, danach 3-6 monatliche Kontrollen Leberwerte Nach 3 und 6 Monaten, anschließend alle 6 Monate Nierenwerte Nach 3 und 6 Monaten, anschließend alle 6 Monate

19 Indikation Verlaufsmodifizierende Therapie (Hoch-)aktive Verlaufsform Milde/moderate Verlaufsform 2 CIS 1 RRMS 1 SPMS 1 - Glatirameracetat - Interferon β-1a im - Interferon β-1a sc - Interferon β-1b sc 1. Wahl: - Alemtuzumab - Fingolimod - Natalizumab - Dimethylfumarat - Glatirameracetat - Interferon β-1a im - Interferon β-1a sc - Interferon β-1b sc - PEG-IFN β-1a sc - Teriflunomid (- Azathioprin) 3 (- IVlg) 4 2. Wahl: - Mitoxantron (- Cyclophosphamid) 5 3. Wahl: - Experimentelle Verfahren mit aufgesetzten Schüben - Interferon β-1a sc - Interferon β-1b sc - Mitoxantron - (Cyclophosphamid) 5 ohne aufgesetzte Schübe - Mitoxantron (- Cyclophosphamid) 5 Schubtherapie 2. Wahl - Plasmaseparation 1. Wahl - Methylprednisolonpuls 1 Substanzen in alphabetischer Reihenfolge; die hier gewählte Darstellung impliziert KEINE Überlegenheit einer Substanz gegenüber einer anderen innerhalb einer Indikationsgruppe 2 Bei Versagen einer verlaufsmodifizierenden Therapie bei milder/moderater Verlaufsform einer MS werden diese Patienten wie eine aktive MS behandelt. 3 zugelassen, wenn Interferon-β nicht möglich oder unter Azathioprin-Therapie stabiler Verlauf erreicht 4 Einsatz nur postpartal im Einzelfall gerechtfertigt, insbesondere vor dem Hintergrund fehlender Behandlungsalternativen 5 zugelassen für bedrohlich verlaufende Autoimmunkrankheiten, somit lediglich nur für fulminante Fälle als Ausweichtherapie vorzusehen, idealerweise nur an ausgewiesenen MS-Zentren Adaptiert nach update August 2014.

20 Natalizumab: Wirkmechanismus BBB BM monoklonaler Antikörper gegen VLA-4 A E tj P A hemmt die Wanderung von Immunzellen über die Bluthirnschranke N E E E Infektabwehr systemisch nicht gestört selektives Risiko für das Auftreten einer PML

21 Hauptsicherheitsproblem: PML Risiko 3 bekannte Risikofaktoren 1 in 1429 Anti-JCV Antikörper Status 1 in 189 Positiv Negativ 1 in 164 Vorherige Immunsuppression Nein Ja Behandlungsdauer Keine IS IS 1 24 Monate Monate 0.7/ % CI: / % CI: / % CI: / % CI: in in / % CI: in 10, Monate 6.1/ % CI: Insufficient data CI=Konfidenzintervall Basierend auf 343 bestätigten PML Fällen bis März 2013 Natalizumab Monthly Safety Update. Daten von May 20, 2014.

22 Neuer Faktor: JCV Antikörper Index Möglicherweise korreliert ein höherer JCV Ak Index mit einem höheren PML Risiko (gilt nur für Patienten OHNE vorangegangene Immunsuppression) Median (95% CI) Alle Patienten Non-PML (n=2522) Pre-PML (n=71) Vorausgegangene IS Non-PML (n=176) Pre-PML (n=19) Keine IS Non-PML (n=2242) Pre-PML (n=51) P< P= P< Niedrigster gemessener Anti-JCV Antibody Index Plavina T et al. Ann Neurol. 2014;76:

23 CD62L als neuer vielversprechender Biomarker zur Abschätzung des PML Risikos Schwab et al., Neurology 2013

24 CD62L als neuer vielversprechender Biomarker zur Abschätzung des PML Risikos Valida7on$ Validierung: 5&laboratories&with&preQPML&cases& show&that&means&of&preqpml&pa>ents& are&always&lower&than&controls.& 5 verschiedene Labore konnten den Befund bestätigen & Biomaterial&quality&determines&means,& thresholds,&sensi>vity,&and&specificity.& & Samples&prospec>vely&gathered& (Muenster)&show&a&specificity&of&95%.&

25 Münsteraner Risikostratifizierung Figure 4 Patient cohort RRMS natalizumab-treated JCV seronegative JCV seropositive Previous immune-suppression No previous immune-suppression JCV index <0.9 JCV index >0.9 CD62L normal CD62L low CD62L normal CD62L low CD62L normal CD62L low CD62L normal CD62L low Patients with high PML risk Schwab, Schneider-Hohendorf, Wiendl

26 Fingolimod: Wirkmechanismus è Fingolimod hemmt den S1P Signalweg è Immunzellen werden in Lymphknoten festgehalten è Funktion der Zellen im Lymphknoten nicht beeinträchtigt Lymphknoten aus: Mehling et al. Neurology 2011

27 Fingolimod: Wirkmechanismus è Fingolimod hemmt den S1P Signalweg è Immunzellen werden in Lymphknoten festgehalten è Funktion der Zellen im Lymphknoten nicht beeinträchtigt Lymphknoten S1P Rezeptoren werden auch kardial exprimiert bei Erstgabe können Reizleitungsstörungen auftreten Ärztl. Überwachte Erstgabe aus: Mehling et al. Neurology 2011

28 Fingolimod: Wirkmechanismus erwünschte, dem Wirkmechanismus entsprechende Lymphopenie unterer Grenzwert 200/µl Pause bei bestätigtem Unterschreiten aus: Kowarik et al. Neurology 2011

29 Fingolimod: Sicherheitsprofil Leicht erhöhte generelle Infektionsgefahr Spezifisch erhöhte Gefahr für VZV Infektionen (Windpocken, Gürtelrose) VZV Status muss vor Therapie geklärt sein, ggf. impfen! bisher 1 PML Fall ohne Risiko-Vortherapie! deutlich geringeres PML Risiko als Tysabri selten: Makulaödem (Diabetiker, z.n. Uveitis)! augenärztliche Kontrolle nach 3 Monaten Therapie

30 Fingolimod: Laborkontrollen Monat Großes Blutbild Nach 2+4 Wochen, danach alle 3 Monate => Lymphopenie (<200/µl)? Leberwerte Nach 2+4 Wochen, danach alle 3 Monate Auge Bei klinischem Verdacht Dermatologische Kontrolle Bei klinischem Verdacht

31 Alemtuzumab: Wirkmechanismus humanisierter Antikörper gegen CD52 löst eine langfristige T-Zell-Depletion aus

32 Alemtuzumab: Wirkmechanismus humanisierter Antikörper gegen CD52 löst eine langfristige T-Zell-Depletion aus depletiert selektiv reife Lymphozyten und entfernt autoreaktive Zellen von der Zirkulation. Langfristige Depletion von CD4 + und CD8 + -Zellen kann die Entzündung, die mit MS-Läsionen verbunden ist, unterbinden Neustart des Immunsystems (Proliferation homeostatischer T-Zellen) Wiendl et al. 2013; Nat. Rev. Neurol. 9:

33 CD19+ B-Zellen Wiederholbarkeit der Depletion und Rekonstitution Ergebnisse für CD19 (in 10 9 /l) 0,30 0,20 0,10 0,00 1. Infusionsperiode 5 Tage/12mg i.v. 2. Infusionsperiode 3 Tage/12mg i.v. CD4+ T-Zellen Ergebnisse für CD4 (in 10 9 /l) 0,84 0,56 0,28 0, Alemtuzumab 12 mg/tag, nur 2 Zyklen Alemtuzumab 12 mg/tag, nur 2 Zyklen Alemtuzumab 24 mg/tag, nur 2 Zyklen Alemtuzumab 24 mg/tag, nur 2 Zyklen

34 Alemtuzumab: Sicherheitsprofil Erkennbare und therapierbare Nebenwirkungen 1. PML-Fall

35 Alemtuzumab: Sicherheitsprofil LEMTRADA ist angezeigt zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit schubförmig-remittierender Multipler Sklerose (RRMS) mit aktiver Erkrankung, definiert durch klinischen Befund oder Bildgebung. Die Anwendung wird von LEMTRADA wird nicht empfohlen bei Patienten, die keine aktive Erkrankung aufweisen oder unter der aktuellen Therapie stabil sind.

36 Alemtuzumab Monitoring KKNMS Handbuch

37 Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit!