Cannabis & Co. Neue Therapieansätze bei Multipler Sklerose

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1 Cannabis & Co. Neue Therapieansätze bei Multipler Sklerose Manfred Fankhauser Davos, 5. Februar 2015

2 Inhaltverzeichnis Geschichte Definition MS Epidemiologie Diagnose Pathophysiologie Krankheitsbild/Symptomatik Therapie Cannabis Schubtherapie Basistherapie Symptomatische Therapie Geschichte Therapeutisches Potenzial Präparate 4-Aminopyridin Andere Therapieoptionen Ausblick

3 Geschichte I Lidwina von Schiedam (1395, Holland)

4 Definition einer MS (aus Leitlinien der DGN (2012) Eine immunvermittelte chronisch entzündliche Erkrankung des ZNS, die histopathologisch in unterschiedlicher Ausprägung zu Demyelinisierung und axonalem Schaden führt.

5 Pathophysiologie der MS Entstehung der Plaques T-Lymphozyten durchdringen die BH-Schranke Myelin-Antigene werden als «fremd» erkannt (Autoimmun) Entzündungsfördernde Zytokine (Interferon-Gamma) werden produziert Makrophagen werden angelockt Entzündungsprozesse/Autoimmunprozesse laufen ab Myelinschicht wird zerstört Läsionen/Plaques entstehen

6 Pathophysiologie der MS Quelle:

7 Mögliche Auslöser für MS Virale Erkrankungen Nord-Süd- Gefälle Warm-Kalt- Gefälle Breitengrad Soziökonomischer Status Hygiene? Geschlecht (Hormone) Alterstruktur Umwelteinflüsse Ernährung? Genetik Ethnien Rassen viele Hypothesen

8 Zahlen/Fakten > Personen in CH Prävalenz: MS Kranke/ Einwohner 1 Person/Tag erkrankt neu (in CH) 2.5 Mio Personen weltweit

9 Prävalenz Anzahl der Erkrankten/pro Einwohner Höchste Prävalenzrate weltweit Kanada: 240 MS Kranke/ Einwohner Quelle:

10 Inzidenz Anzahl der Neuerkrankungen/pro Einwohner Höchste Inzidenzrate weltweit Island: 10 neue Fälle/Jahr/ Einwohner Quelle:

11 Diagnoseverfahren Klinisch neurologische Untersuchung (Reflexe?, Ataxien, sensible Ausfälle, Augenuntersuchung, etc.) Magnetresonanz (MRI) (Aufzeigen von Läsionen, Plaques) Evozierte Potenziale (EP s) visuelle (VEP), somatosensible (SSEP), motorisch (MEP) Elektroden Impulse Liquoruntersuchung (Punktion des Rückenmarks) (Hinweise auf MS oder auch zur Differentialdiagnose, z.b. Borreliose) Optische Kohärenztomografie (OCT) (Untersuchung der Retina Hinweise auf allgemeine neurodegenerative Veränderungen)

12 Klassifikation der MS 3 (4) Stadien/Typen nach DGN (2012) Klinisch isoliertes Syndrom (KIS) Schubförmiger Verlauf (RRMS) ca. 80 % (= Rezidivierende Remittierende MS) Sekundär progredienter V. (SPMS) ca. 40 % der RRMS gehen nach 10 Jahren in diese Form über Primär progredienter V. (PPMS) ca. 10 %

13 Die 3 MS Formen schematische Darstellung Grafik:

14 (Mögliche) Frühsymptome der MS Grafik:

15 MS: Krankheit der unzähligen Symptome Empfindungsstörungen Taubheitsgefühle Kribbeln (Ameisenlaufen) Missempfindungen auf Wärme und Kälte Spannungsgefühle um Gelenk- und Hüftregion Sehstörungen Entzündungen (Sehnerv) Augenschmerzen Lichtblitze Ausfallerscheinungen Doppelbilder Muskellähmungen Spasmen Kraftlos Steif Lähmungserscheinungen Gehstörungen Viele andere Symptome können auftreten wie: Sprachstörungen Blasenfunktionsstörungen Verstopfung Sexualfunktionsstörungen Psychische Symptome Schlaf, Depressionen, Antriebslosigkeit Etc.

16 Faktoren, die den Krankheitsverlauf beeinflussen können nach: Deutscher Gesellschaft für Neurologie (2012) Prognostisch günstig Monosymptomatisch Beginn der Krankheit Nur sensible Symptome Kurze Dauer der Schübe Gute Rückbildung der Schübe Erhaltene Gehfähigkeit Erkrankungsbeginn < 35. Lebensjahr Prognostisch ungünstig Polysymptomatischer Beginn der Krankheit Früh motorische und zerebelläre Symptome Lang dauernde Schübe Schlechte Rückbildung der Schübe Früh Läsionen im MRT Früh pathologische SEP und MEP SEP: somatisch evozierte Potentiale MEP: motorisch evozierte Potentiale

17 Therapieansätze: Übersicht Schub- Behandlung Glucocorticoide Interferone Symptom- Behandlung Muskelrelaxantien Kaliumkanalblocker Basistherapie Immunmodulatoren (Teriflunomid Glatirameracetat) Sphingosin-1- phosphat- Rezeptor- Modulatoren (Fingolimod Varia Monoklonale Antikörper Fumarate Zytostatika

18 Das Immunsystem Abwehr Zellulär humoral Unspezifische (angeborene) Phagozyten Granulozyten Makrophagen Killerzellen Komplemente Zytokine -Interferone - Interleukine - Chemokine - TNF-Alpha - Wachstumsfaktoren Spezifische (erworben) T-Lymphozyten T- Gedächtniszellen T-Helferzellen Regulatorische T- Zellen Zytotoxische T- Zellen Lysozyme B-Lymphozyten Antikörper IgG, IgA. IgM, IgD, IgE

19 Schub-Behandlung Was ist ein Schub? Nach Definition Deutsche Gesellschaft für Neurologie Neue oder reaktive klinische Ausfälle/Symptome, die mindestens 24 h anhalten mit einem Zeitintervall von > 30 Tagen zu einem vorausgegangenen Schub auftreten nicht durch Körpertemperaturänderungen Phänomen» oder Infektionen erklärbar sind «Uhthoff-

20 MS Schubtherapie Corticosteroide häufigst eingesetzte Substanz Methylprednisolon als Infusion: oral: mg/tag (3-5 Tage) (z.b. SOLU- MEDROL ) 3-5 Tage 500 mg /Tag (5-(10-14) Tage) (MEDROL )

21 Interferone: 3 Physiologische Typen Abbildungen: wikipedia Interferon-Alpha (INF- ) (166 AS) Interferon-beta (INF-β) (166 AS) Interferon-gamma (INF-γ) (143 AS) Produziert durch Monozyten (Leukozyten) Allgemeine Wirkungen: antiproliferativ, antiviral, immunmodulatorisch Produziert durch Fibroblasten (Bindegewebszellen) Allgemeine Wirkungen: antiproliferativ, antiviral, immunmodulatorisch Produziert durch (CD 8)-T-Lymphozyten (Leukozyten) nach Kontakt mit einem Antigen präsentierenden durch Makrophagen Allgemeine Wirkungen: antiproliferativ, antiviral, immunmodulatorisch

22 Interferone als Therapeutika Interferon alfa-2a (Roferon A ) Leukämie/Hepatitis C/Hepatitis B Interferon alfa-2b (Intron A ) verschiedene Krebsarten/Hepatitis C/Hepatitis B Peginterferon alfa-2a (Pegasys ) Hepatitis C/Hepatitis C Peginterferon alfa-2b (PegIntron ) Hepatitic C Interferon beta-1a (Avonex, Rebif ) MS Interferon beta-1b (Betaferon ) MS Peginterferon beta-1a (Plegridy ) MS Interferon gamma-1b (Imukin ) Infektionen (Kindern)/Granulamotose (Erwachsene) Interferon omega (Tierarzneimittel)

23 Interferone als MS-Therapeutika Interferon beta-1a Seit 1997 Rekombinantes Protein (166 AS), glykosiliert Herstellung: aus CHO AVONEX REBIF Interferon beta-1 b Seit 1995 Rekombinantes Protein (165 AS), nicht glykos. Herstellung: aus E.Coli BETAFERON Peginterferon beta 1a Seit? Wie Interferon beta-1a, aber PEGyliert. Herstellung: aus CHO PLEGRIDY (nicht in CH) Anwendung: 3 x pro Woche s.c (Rebif) 1 x pro Woche i.m. (Avonex) Anwendung: Jeden 2. Tag s.c. Anwendung: Alle 2 Wochen: 1 x s.c.

24 Interferone als MS-Therapeutika Interferon beta-1a AVONEX REBIF Interferon beta-1 b BETAFERON Peginterferon beta 1a PLEGRIDY (nicht in CH) Anwendung: 3 x pro Woche s.c (Rebif) 1 x pro Woche i.m. (Avonex) Anwendung: Jeden 2. Tag s.c. Anwendung: Alle 2 Wochen: 1 x s.c.

25 Immunmodulatoren Wirkprinzip: anregen und dämpfen Ziel: Gleichgewicht herstellen zwischen anregenden und dämpfenden Komponenten des Immunssystems. Kommunikation zwischen den Immunzellen wird beeinflusst

26 Teriflunomid: AUBAGIO Wirkprinzip: unklar Wirkstoffklasse: Immunmodulator Effekt: entzündungshemmend/antiproliferativ/immunmodulierend Anwendung: Täglich 1 Tablette Zulassung: Schubförmige remittierende MS In CH: seit 2013 Kosten pro Monat Fr

27 Glatirameracetat: COPAXONE Wirkprinzip: unklar Wirkstoffklasse: Immunmodulator Chemie: synthetisches Gemisch zufällig angeordneter Polymere aus Glutaminsäure, Lysin, Alanin und Tyrosin Effekt: entzündungshemmend + immunmodulierend Anwendung: Täglich 1 subkutane Injektion Zulassung: KIS-Symptome + schubförmige remittierende MS Wirkung: vor allem Langzeiteffekt Schubrate nimmt ab im Anfangsjahr: 1,2 Schübe/Jahr 12 Jahr später 0,2 Schübe/Jahr (Quelle: Pharmaz. Zeitung 31/2006) in CH: seit 2004 Kosten pro Monat: Fr

28 Natalizumab: TYSABRI Wirkprinzip: Bindung an Integrine (auf Leukozyten) Wirkstoffklasse: Monoklonale Antikörper Chemie: rekombinanter +humanisierter Antikörper (IgG)(aus Mauszellen) Effekt: selektive immunsupressiv Anwendung: Alle 4 Wochen als i.v. Infusion Zulassung: hochreaktive, schubförmige remittierende MS Interferone nicht wirken) (wenn Cave! PML (Progressive multifokale Leukenzephalopathie) in CH seit: 2007 Kosten Fr /Monat

29 Fingolimod: GILENYA Wirkprinzip: S1P-Rezeptor-Hemmung [Blut-Lymphozyten ] Wirkstoffklasse: Sphingosin-1-Phoshat-Rezeptor-Modulator Schema/Abbildung: Pharmawiki ( ) Effekt: selektiv immunsuppressiv + eventuell neuroprotektiv Anwendung: Täglich 1 Kapsel Indikation: schubförmige remittierende MS In CH seit: 2011 Preis: Fr /Monat

30 Mitoxantron: NOVANTRON Wirkprinzip: z.t. unklar Interaktion mit Lymphozyten Apoptose Wirkstoffklasse: Zytostatikum Mitoxantron (Anthracendion-derivat) Effekt: inflammatorische Zytokine nicht selektiv immunsupprimierend Anwendung: Alle 3 Monate i.v. Indikation: primär progrediente und sekundär chronisch-progrediente MS (wenn Interferone/Immunmodulatoren nicht wirken) In CH seit: 1985 Preis: < Fr /Monat

31 Dimethylfumarat: TECFIDERA Wirkprinzip: noch vieles unklar, Aktivierung vom Nrf2-Signalweg Oxidativer Stress Wirkstoffklasse: Fumarate Effekt: immunmodulierend, entzündungshemmend, neuroprotektiv Anwendung: 2 x täglich 1 Kapsel In der CH seit: 2014 Kosten pro Monat: ca. Fr

32 Azathioprin: IMUREK Wirkprinzip: z.t. unklar, DNA/RNA-Synthese von T- u. B- Lymphozyten Wirkstoffklasse: Immunsupressiv(zellulär) Azathiprin (Prodrug) 6- Mercaptopurin Effekt: immunsupprimierend (zellulär) Anwendung: oral, 1,5-3 mg/kg KG/Tag Anwendung: bei MS nur als Reservetherapeutikum heute: bei MS kaum mehr gebraucht! In CH seit: 1965 Kosten pro Monat: < Fr

33 Zentrale Muskelrelaxantien Baclofen (LIORESAL ) GABA-Agonist Tolpersion (MYDOCALM ) Na-Kanal-Bocker Tizanidinum (SIRDALUD ) Alpha2-Adrenorezeptor-Agonist Benzodiazepame (Diazepam, Tetrazepam) GABA-Agonist

34 Cannabis sativa - Hanf

35 Meilensteine v.chr: Älteste Quellen 1839: Cannabis indica : Höhepunkt 1942: THC ist bekannt 1964: Δ 9 -THC- Isolierung CB1/CB2-Rezeptoren 1992 Anandamide 1996 Dronabinol in D verkehrsfähig 2008 Dronabinol in CH erlaubt 2011 Cannabistinktur in CH erlaubt Mai 2014 Sativex in CH Nov 2014 Sativa-Oil

36 Cannabis etabliert sich

37 Historische Cannabispräparate in CH (1850 bis 1950) Indikationen

38 Das Verschwinden der Cannabispräparate Gründe Medizinische Entwicklung Pharmazeutische Instabilität Rechtliche Einschränkungen Wirtschaftliches Aspekte

39 Cannabis im BtmG (1951)

40 Cannabis - verbotener Stoff (Verordnung zum BetMG, Verzeichnis d) Cannabis zur Betäubungsmittelgewinnung Cannabisextrakt zur Betäubungsmittelgew. Cannabisharz Cannabisöl zur Betäubungsmittelgew. Cannabistinktur zur Betäubungsmittelgew. Dronabinol (siehe unter THC) Hanf (siehe unter Cannabis) Haschisch Tetrahydrocannabinol (THC)

41 Wirkstern von Dronabinol/THC Grafik: Bionorica

42 Cannabis/THC Hauptindikationen Varia Parästhesien Tremor Glaukom Neurologische Störungen (Tic s etc.), Kinetosen Spastik, Schmerzen (v.a. Neuropathien, Tumorschmerzen) Nausea, Anorexie, Kachexie

43 Cannabispräparate in CH Cannabis/THC Natürlich Synthetisch/ Partialsynthetisch Sativex Hanftinktur Sativa-Öl Dronabinol-Lsg.

44 Präparate - Unterschiede Dronabinol- Lsg. 2,5 % THC Cannabis Tinktur > 1 % THC < 2 % CBD Sativa Öl 1 % THC 0.3 % CBD Sativex Spray 2.7 % THC 2.5 % CBD

45 4-Aminopyridin (Synonym: Fampridin) Wirkprinzip: Aktionspotential in demyeliniserten Axonen Verbesserung neurologischer Funktionen Wirkstoffklasse: Kaliumkanalblocker 4-Aminopyridin (=Pyridinderivat) in D im Handel: FAMPYRA Effekt: Verbesserung der Leitfähigkeit von demyelinisierten Axonen Anwendung: 2 x täglich 1 Kapsel. Indikation: Verbesserung der Gehfähigkeit bei MS In der CH seit: nicht zugelassen, Kosten pro Monat/ ca. Fr als Magistralrezeptur

46 Vitamin D Cholecaliciferol, Vitamin D3 Cholecaliferol

47 Indischer Weihrauch Boswellia serrata (B. carterii) Harz Boswellisäure Effekt: entzündungshemmend Bei MS: Schubrate, Läsionen Dosis: bis 4,8 g stand. Weihrauchextrakt

48 Palmitoylethanolamin (PEA) Endocannabinoid-Abkömmling (endoges Fettsäurederivat) Palmitoyl-Ethanol-Amin (PEA) Anandamide Effekte: schmerzstillend (v.a. Neuropathien), entzündungshemmend Entzündungsmarker wie TNF-alpha und Gamma-Interferon konnten werden. gesenkt Anwendung bei MS: klinische Effekt?

49 Ausblick/Zukunft Bild: Imago/nzz (Internet)

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