Stress wirkt nicht bei jedem gleich: Die Gen-Umwelt-Interaktion

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1 Stress wirkt nicht bei jedem gleich: Die Gen-Umwelt-Interaktion Influence of Life Stress on Depression: Moderation by a Polymorphism in the 5-HTT Gene (Caspi et al., 2003) Vulnerabilität, Risiko & Resilienz WS 2013/14

2 Caspi et al. (2003) 2 Überblick ² Hintergrund der Studie ² Methode ² Ergebnisse ² Schlussfolgerungen ² Diskussion

3 Hintergrund der Studie: Das Serotonin-Transporter-Gen Caspi et al. (2003) 3 v Theoretische Basis: Diathese-Stress-Modell è Empfindlichkeit für stressful life events hängt ab von der genetischen Disposition v Rolle des Serotonin-Transporters bei Depression bekannt è SSRIs v Die Promotor-Region des Serotonin-Transporter-Gens wird von benachbarten Sequenzelementen reguliert è 5HTT-LPR v 5HTT-LPR ist ein Polymorphismus mit 2 Allelen: /s/ und /l/ (short & long) v /s/-allel ist assoziiert mit geringerer Transkriptionseffizienz der Promotor- Region è verminderte Genexpression

4 Hintergrund der Studie: 5HTT-LPR & Depression Caspi et al. (2003) 4 v Belege für direkte Assoziation zwischen /s/ und Depression sehr heterogen v Aber: Diverse Hinweise auf eine Gen-Umwelt-Interaktion aus Tierversuchen (Mäuse & Makaken): /s/ assoziiert mit geringer Serotoninfunktion, höheren Stresslevels und mehr Angstreaktionen aber nur bei Vorhandensein von Stress v Funktionale Bildgebung bei Menschen: /s/ assoziiert mit stärkerer Amygdalaaktivität in Reaktion auf Stress è Ziel der Studie: Eine Gen-Umwelt-Interaktion zwischen 5HTT-LPR und dem Auftreten von Major Depression nachweisen

5 Methode Caspi et al. (2003) 5 v Längsschnittstudie über 24 Jahre v Eingebettet in die Dunedin Multidisciplinary Health and Development Study v Repräsentative Kohorte von 1037 Kindern kaukasischer Abstammung (52% männl.) (Drop-out-Rate von nur 4%) v 10 Messungen alle 2-3 Jahre (zwischen dem 3. und 26. Lebensjahr) Entscheidende Messung im Alter von 26 J. v Bestimmung der 5HTT-Allelkombination (UV1) 17 % /ss/ 51% /sl/ 31% /ll/ è kein Geschlechtereffekt!

6 Caspi et al. (2003) 6 Methode v Erfassung der stressful life events zwischen dem 21. und 26. Lebensjahr (UV 2) mit Hilfe eines life-history calendar und mehr v AVen (erhoben bei der letzten Messung im Alter von 26 J.) Depressive Symptome & Diagnosen im letzten Jahr (Diagnostic Interview Schedule) Suizidgedanken und -versuche (in DIS enthalten) Zusätzlich hierzu außerdem Fremdberichtsdaten

7 Caspi et al. (2003) 7 Ergebnisse v Kein sign. Unterschied zwischen den 3 Allel-Gruppen bzgl. der Häufigkeit von stressful life events è keine Gen-Umwelt-Korrelation ANOVA v Signifikanter Haupteffekt für life events auf alle AVen v Kein Haupteffekt für Allelkombination v Signifikante Interaktion für alle AVen (!) Der Effekt der life events auf das Auftreten von Depression war bei /ss/ und /sl/ deutlich größer als bei /ll/ Regression v Bei /ss/ und /sl/ ließ sich das Auftreten von Depression durch die Zahl der life events signifikant vorhersagen, bei /ll/ nicht (Gleiche Zusammenhänge sowohl für Selbst- als auch Fremdberichtsdaten)

8 Ergebnisse Caspi et al. (2003) 8 Selbstberichtete depressive Symptome Wahrscheinlichkeit einer MDE Wahrscheinlichkeit von Suizidalität Fremdberichtete depressive Symptome

9 Vielleicht doch eine Gen-Gen-Interaktion? Caspi et al. (2003) 9 v Es könnte tatsächlich durch andere Gene determiniert sein, wie vielen life events man ausgesetzt wird è Depression als Ergebnis einer Interaktion verschiedener Gene v Wenn das so ist, müsste die Interaktion auch genau so Fälle von Depression vorhersagen, die vor den erhobenen life events liegen v Regression mit einer anderen AV: Depressivität im Alter von 18 und 21 (statt 26) v Ergebnis: Keine Vorhersagekraft der Interaktion aus life events & Allelkombination auf diese neue AV v Schlussfolgerung: Es handelt sich sehr wahrscheinlich um eine tatsächliche Gen-Umwelt-Interaktion

10 Erwachsene Depression und kindlicher Missbrauch v Regression: Vorhersage von der Wahrscheinlichkeit einer MDE im Alter von durch die Interaktion von 5HTT-LPR und dem Ausmaß der Misshandlung v Signifikante Interaktion Vorhersagekraft bestand nur für /ss/ und /sl/, nicht für /ll/ Caspi et al. (2003) 10 Erhoben wurden Missbrauchserfahrungen im Alter von 3 bis 11 Jahren. Einteilung Misshandlung: keine wahrscheinliche schwerwiegende

11 Caspi et al. (2003) 11 Schlussfolgerungen v Erster klarer Nachweis einer Gen-Umwelt-Interaktion v Erklärung dafür, warum Nachweise eines direkten Zusammenhangs zwischen 5HTT-LPR und Depression kaum gelungen sind v Das /l/-allel erscheint als Schutzfaktor in Bezug auf die Bewältigung von Belastungen in der Umwelt des Individuums v Fragestellungen für die Zukunft: Prophylaktische Maßnahmen nach Identifikation des Genotyps? Verbesserung pharmakologischer Behandlung? Neurobiologische Endophänotypen?

12 Diskussion Caspi et al. (2003) 12 v Aktuelle Metaanalyse von Karg (2011) unterstützt die Befunde der Caspi-Studie v Aber: Hinweise darauf, dass es sich bei 5HTT-LPR um ein allgemeines Plasti- zitätsgen handelt, das die Empfindlichkeit für Umwelteinflüsse per se erhöht Bsp.: /ss/ bedingt auch stärkere Reaktion auf Psychotherapie (Eley et al., 2012) KRITIK? v Widerspruch: /s/ führt zu weniger Serotonintransportern; Problem bei Depression aber eher zu starke Re-Uptake-Aktivität v Methodische Aspekte Missbrauch in der Kindheit : keine Angabe, wann genau die life events erhoben wurden (erst mit 26 oder schon bei früheren Messungen?) è Verzerrungen! Life-events im Alter von 26 rückblickend erfasst, nicht kontinuierlich è Verzerrungen!

13 Take-Home Message Caspi et al. (2003) 13 v Die Caspi-Studie ist die erste, die eine bedeutsame Interaktion zwischen genetischer Disposition und Umwelteinflüssen nachweisen konnte. v Nur bei Vorliegen des /s/-allels konnte ein Zusammenhang zwischen kritischen Lebensereignissen und der Entwicklung von Depression beobachtet werden. v Eine Gen-Umwelt-Korrelation kann dabei genau so ausgeschlossen werden wie eine verdeckte Gen-Gen-Interaktion. v Sehr wahrscheinlich handelt es sich bei dem 5HTT-LPR-Polymorphismus um ein Gen, das die generelle Empfindlichkeit für Umwelteinflüsse moduliert. v Die Integration mit neurobiologischen Forschungsergebnissen und die Klärung von Widersprüchlichkeiten steht noch aus, ebenso wie die Ableitung von Implikationen für die Praxis.

14 Caspi et al. (2003) 14 Vielen Dank für eure Aufmerksamkeit!

15 Caspi et al. (2003) 15 Literatur Caspi, A., Sugden, K., Moffitt, T. E., Taylor, A., Craig, I. W., Harrington, H., McClay, J., Mill, J., Martin, J., Braithwaite, A., & Poulton, R. (2003). Science, 301,

16 Caspi et al. (2003) 16 Zum Nachlesen: Ein paar genetische Grundbegriffe v Gen: abgrenzbarer Abschnitt auf der DNA v Marker: eindeutig identifizierbarer, kurzer DNA-Abschnitt, dessen Position im Genom bekannt und bei jedem Menschen gleich ist v Polymorphismus: Gen, das in verschiedenen Varianten (Allelen) existiert v Promotor-Region: Der Teil des Gens, der die Genexpression mittels Translation und Transkription überhaupt erst möglich macht v Sequenzelement: Teil eines Gens, der wiederum die Promotor-Region reguliert