Migräne: Prophylaxe und Therapie

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1 Pharmazieforum 2010 Migräne: Prophylaxe und Therapie Zentrum für Arzneimittelforschung, Entwicklung und Sicherheit Johann Wolfgang Goethe-Universität Frankfurt am Main

2 Ausgangssituation Ludwig van Beethoven 2 2

3 Ausgangssituation Die WHO zählt Migräne zu den 20 Leiden, die das tägliche Leben am meisten einschränken Migräne ist keine Befindlichkeitsstörung, sondern einen eigenständige Erkrankung mit leidvollen Symptomen Migräne ist mit 10 Millionen Betroffenen eine der größten Volkskrankheiten in Deutschland Hochrechnungen legen nahe, dass in der BRD täglich Migräneanfälle auftreten 3

4 Ausgangssituation Apotheker/Innen tragen einen hohes Maß an Verantwortung für die Therapie und Beratung 28 % 72 % 4

5 Was soll im Vortrag vermittelt werden? Migräne Medikamentöse Migräneprophylaxe Medikamentöse Akuttherapie Behandlung von Migräneattacken bei Kindern 5

6 Kopfschmerz ist nicht gleich Kopfschmerz! Migränekopfschmerz Spannungskopfschmerz Clusterkopfschmerz Medikamenteninduzierter Dauerkopfschmerz Über 90% aller Kopfschmerzen lassen sich auf Migräne und Spannungskopfschmerz zurückführen. 6

7 Migräne Häufigkeit wechselnd, ein- bis sechsmal im Monat Schmerzdauer 4 72 h Lokalisation meist einseitig Schmerzstärke heftige Attacken Schmerzcharakter pochend, hämmernd, pulsierend Begleitsymptome Appetitlosigkeit Übelkeit und Erbrechen Licht- und Lärmempfindlichkeit selten mit Aura Verschlechterung bei Bewegung 7

8 Diagnose 2 Kopfschmerzkriterien Einseitig Pulsierend Mittelschwer bis schwer Verschlechterung durch Bewegung 1 Kriterium + Übelkeit und/oder Erbrechen Migräne Licht- und Geräuschempfindlichkeit 8

9 Migräne ist eine der häufigsten neurologischen Erkrankungen 9

10 Migräne: Prophylaxe unt Therapie Schmerzempfinden des Gehirns Gehirn selbst ist nicht schmerzempfindlich schmerzempfindlich sind Wände von Blutgefäßen Schmerzsignale werden über den Trigeminusnerv geleitet 10

11 Ablauf einer Migräneattacke 11 11

12 Pathophysiologie des Migränekopfschmerzes Positronenemissionstomographie (PET) Während der Migräneattacke gibt es im Hirnstamm und Mittelhirn eine Region mit gesteigerter Durchblutung: Migränegenerator 12

13 Pathophysiologie der Aura Komplex aus fokalen neurologischen Symptomen, der dem Migränekopfschmerz vorangeht Skotome, Fortifikationen, Flimmerphänomene, Wahrnehmung von Lichtblitzen; veränderte Farb-, Größenund Bewegungswahrnehmung oder optische Halluzinationen. Sensibilitätsstörungen im Bereich der Extremitäten, Sprachstörungen oder andere neuropsychologische Ausfälle. 13

14 Pathophysiologie der Aura Cortical Spreading Depression (CSD) Reiner Bartl, Osteoporose, Thieme

15 Pathophysiologie des Migränekopfschmerzes Migränekopfschmerz Erweiterung von Hirnhautgefäßen Erhöhte Trigeminus-Aktivität Aseptische Entzündungsreaktion Substanz P, CGRP Serotonin-Defizit 15

16 Was soll im Vortrag vermittelt werden? Migräne Medikamentöse Migräneprophylaxe Medikamentöse Akuttherapie Behandlung von Migräneattacken bei Kindern 16

17 Migräneprophylaxe Empfehlung Bei häufigen Migräneattacken ( > 3 pro Monat) sollte eine Migräneprophylaxe begonnen werden Bei nicht ausreichendem Ansprechen auf eine adäquate Migränetherapie Bei nicht tolerablen Nebenwirkungen der Akuttherapie Einnahme von Schmerz- und Migränemitteln an mehr als 10 Tagen pro Monat 17

18 Migräneprophylaxe Arzneistoffe der ersten Wahl (gute Evidenzlage) Betablocker Metoprolol mg Propranolol mg Bisoprolol 5-10 mg Calciumkanalblocker Flunarizin 5-10 mg Antiepileptika/Antikonvulsiva Topiramat mg Valproinsäure mg 18

19 Migräneprophylaxe Arzneistoffe der zweiten Wahl (weniger gute Evidenzlage) Amitriptylin mg Venlafaxin mg Gabapentin bis 2400 mg Naproxen mg ASS 300 mg Pestwurz 150 mg Magnesium 600 mg Vitamin B mg Coenzym Q mg 19

20 Migräneprophylaxe Praxistipps Schrittweises Aufdosieren um UAW zu vermeiden Einnahme der AM am Abend (Müdigkeit!) Aufklärung der Patienten (Compliance) 20

21 Migränetherapie Migräneprophylaxe Nicht medikamentöse Prophylaxe Kontrolle von Triggerfaktoren (Koffein, Stress, Rhythmus) Ausdauersport (Langlauf, Dauerlauf, Joggen, Radfahren und Schwimmen) Entspannungsverfahren (progressive Muskelrelaxation nach Jacobson) Biofeedback-Therapie Stressbewältigungstraining Akupunktur 21

22 Was soll im Vortrag vermittelt werden? Migräne Medikamentöse Migräneprophylaxe Medikamentöse Akuttherapie Behandlung von Migräneattacken bei Kindern 22

23 Akuttherapie der Migräne Analgetika (unspezifische Migränetherapie) ASS, Paracetamol, Ibuprofen, Naproxen Antiemetika (unspezifische Migränetherapie) Metoclopramid, Domperidon Mutterkornalkaloide (teilweise spezifsche Therapie) Ergotamintartrat Triptane (hochspezifische Migränetherapie) Sumatriptan, Zolmitriptan, Naratriptan, Rizatriptan, Almotriptan, Eletriptan, Frovatriptan 23

24 Triptane - Verordnungen 2008 (AVR 2009) DDD % DDD-Kosten ( ) (Mio) Ascotop Zomitriptan 3,1-0,9 6,59 9 Produkte Sumatriptan 7,8 +28,9 3,00 Maxalt Rizatriptan 2,8 +1,8 8,27 Allegro Frovatriptan 1,6 +6,2 5,87 Naramig Naratriptan 0,6 +0,6 8,17 Almogran Almotriptan 0,6-4,1 7,21 Relpax Pfizer 0,4-0,8 8,82 16,8 +12,3 5,26 24

25 Analgetika in der Akutherapie Mittel der ersten Wahl bei leicht- und mittelgradigen Migränekopfschmerzen Analgetika (unspezifische ASS 1000 mg KI: Ulkus, Asthma, Blutungsneigung, Schwangerschaft Paracetamol 1000 mg KI: Leberschäden, Niereninsuffizienz Ibuprofen mg KI: Ulkus, Asthma, Blutungsneigung, Schwangerschaft Naproxen mg KI: Ulkus, Asthma, Blutungsneigung, Schwangerschaft Diclofenac 50 mg KI: Ulkus, Asthma, Blutungsneigung, Schwangerschaft 25

26 Analgetika in der Akutherapie ASS, Ibuprofen, Diclofenac, Naproxen und Paracetamol sind Arzneistoffe der ersten Wahl Kombination aus ASS, Paracetamol und Koffein wirksamer als Plazebo und ohne Koffein Brausetabletten oder Kautabletten sind optimal Paracetamol wird rektal besser resorbiert als nach oraler Gabe Maximal 10 Tage/Monat Maximal drei Tage hintereinander 26

27 Antiemetika in der Akutherapie Analgetika (unspezifische Methoclopramid mg 20 mg Supp. 10 mg i.m., i.v., s.c. Domperidon mg 27

28 Antiemetika in der Akutherapie Besserung der vegetativen Begleitsymptome Steigerung der Peristaltik des GI-Traktes MCP verfügt über analgetische Komponente Überlegenheit fixer Kombinationen von Analgetika und Antiemetika bisher nicht gezeigt 28

29 Mutterkornalkaloide in der Akutherapie Ergotamintartrat 2 mg p.o Wenig prospektive Studien In allen Vergleichsstudien waren Triptane signifikant besser wirksam Einsatz nur bei langen Migräneattacken bzw. bei mehrfacher Recurrence Maximal 10 Tage/Monat Maximal drei Tage hintereinander 29

30 Chemie der Triptane Sumatriptan (Imigran ) (S)-Zolmitriptan (AscoTop ) Naratriptan (Naramig ) 30

31 Serotonin-Rezeptoren Familie 5-HT-Rezeptoren Rezeptor-Typ 5-HT 1 5-HT 2 5-HT 3 5-HT 4 5-HT 5 5-HT 6 5-HT 7 Sub-Typ 5-HT 1B 5-HT 1D 5-HT x Verengung cranialer Blutgefäße Hemmung neurogene Entzündung Funktionen: u.a. an glatter Gefäß- und anderer Muskulatur, Signalweiterleitung, Blutdruckregulation, Blutgerinnung, Regulation von Darmaktivitäten oder Körpertemperatur etc. Triptane wirken agonistisch an 5-HT 1B/1D -Rezeptoren 31

32 Wirkungen der Triptane Triptane führen zur Vasokonstriktion der während der Migräneattacke erweiterten Blutgefäße im Bereich der Dura. Triptane hemmen die Freisetzung vasoaktiver Neuropeptide wie z.b. Calcitonin-gene-related-peptide (CGRP). Triptane hemmen die Transmission von Schmerzsignalen im Nucleus caudalis des Nervustrigeminus. 32

33 Triptane Unterdrücken den Kopfschmerz und die vegetativen Begleiterscheinungen. Sie bessern die Lärm- und Lichtempfindlichkeit. Sie sind nicht in der Lage, den eigentlichen Krankheitsprozess der Migräneattacke zu durchbrechen (Migränegenerator bleibt wahrscheinlich unbeeinflusst). Triptane unterscheiden sich in ihren pharmakologischen Eigenschaften und in der Ausprägung der erwünschten und unerwünschten Wirkungen. 33

34 Triptane im Vergleich Einzeldosis [mg] Bioverfügbarkeit (%) t max [h] ,5-5 2, ,5 20,40 oder ,5-2, ,5 1, ,5 t 1/2 [h] Metabolisierung in der Leber ,5 4-5 ja ja ja (50%) ja ja (60%) ja 34

35 Besserung der Kopfschmerzen im Vergleich Headache Response nach 2 Stunden, Therapeutischer Gewinn 35

36 Triptane - Probleme Headache recurrence (Secondary treatment failure) Recurrence wird definiert als eine Verschlechterung der Kopfschmerzintensität von keinem Kopfschmerz oder leichten Kopfschmerzen auf mittelschwere oder schwere Kopfschmerzen in einem Zeitraum von 2 bis 24 Stunden nach der ersten Medikamenteneinnahme. 36

37 Rückkehr der Kopfschmerzen Menge (mg) % Patienten Sumatriptan Zomitriptan Zolmitriptan 5 28 Naratriptan Rizatriptan 5 40 Rizatriptan Eletriptan Eletriptan

38 Frovatriptan Allegro 2,5 mg Filmtabletten Im Vergleich zu allen anderen Triptanen zeigt Frovatriptan die mit 17% niedrigste durchschnittliche Rate an Wiederkehrkopfschmerz Bioverfügbarkeit 20-30% Halbwertszeit 26 h Metabolismus Cytochrom P450 1A2 38

39 Naratriptan Naramig 2,5 mg Filmtabletten, Formigran 2,5 mg Filmtabletten Verzögerter Wirkungseintritt Geringere Wirksamkeit Niedrige Recurrence-Rate Gute Verträglichkeit Sumatriptan Naratriptan 39

40 Naratriptan - Charakteristik Maximale Plasmakonzentration nach 2-3 Stunden Orale Bioverfügbarkeit: 70 % (Sumatriptan: 14 %) Plasmahalbwertszeit: 6 Stunden Keine Metabolisierung über Monoaminooxidasen (wie bei Sumatriptan, Zolmitriptan, Rizatriptan) Metabolismus über verschiedene CYP-Enzyme 60% unveränderte renale Elimination 40

41 Naratriptan - Charakteristik Orale Aufnahme Metabolismus Gute Verteilung auf viele versch. Enzyme WW mit CYP-pflichtigen Substanzen unwahrscheinlich Keine WW mit MAO Systemen CYP3A4 CYP2D6 CYP2C9 CYP MAO A/B Exkretion 60 % Ausscheidung über die Niere 41

42 Triptane - Kontraindikationen Herzinfarkt und Apoplex in der Vorgeschichte Koronare Herzkrankheit (KHK) Koronare Vasospasmen Periphere arterielle Verschlußkrankheit (PAVK) Patienten nach Schlaganfall Transiente ischämische Attacken (TIA) 42

43 Triptane - Kontraindikationen Schwere Leberfunktionsstörungen Schwere Nierenfunktionsstörungen Nicht behandelte Hypertonie Schwangerschaft und Stillzeit Mehrere vaskuläre Risikofaktoren 43

44 Was soll im Vortrag vermittelt werden? Migräne Medikamentöse Migräneprophylaxe Medikamentöse Akuttherapie Behandlung von Migräneattacken bei Kindern 44

45 Migräneprophylaxe bei Kindern Flunarizin 5 mg gesichert Topiramat mg gesichert Propranolol 80 mg gesichert 45

46 Akutherapie bei Kindern Ibuprofen 10 mg/kg gesichert Paracetamol 15 mg/kg gesichert Triptane > 12 a (Zulassungsstatus!) 46

47 Volkswirtschaftliche Aspekte Migräne ist ein volkswirtschaftliches Problem Durch jeden Euro Behandlungskosten, der wirksam eingesetzt wird, können 13 EURO Folgekosten gespart werden. 47

48 Internetadressen Deutsche Gesellschaft für Neurologie Deutsche Migräne- und Kopfschmerzgesellschaft 48