Dekan: Prof. Dr. med. Gert Muhr Referent: PD Dr. med. Peter Schwenkreis Korreferent: Prof. Dr. med. Martin Brüne

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1 Aus der Neurologischen Klinik und Poliklinik am Berufsgenossenschaftlichen Universitätsklinikum Bergmannsheil der Ruhr-Universität Bochum komm. Leiter: Prof. Dr. med. M. Tegenthoff Einfluss einer 5 Hz repetitiven transkraniellen Magnetstimulation über dem primär motorischen Kortex auf das Erlernen einer motorischen Übung bei Gesunden Kumulative Inaugural-Dissertation zur Erlangung des Doktorgrades der Medizin einer Hohen Medizinischen Fakultät der Ruhr-Universität Bochum vorgelegt von Matthias Sczesny-Kaiser aus Dorsten 2010

2 Dekan: Prof. Dr. med. Gert Muhr Referent: PD Dr. med. Peter Schwenkreis Korreferent: Prof. Dr. med. Martin Brüne Tag der mündlichen Prüfung:

3 Abstract Sczesny-Kaiser Matthias Einfluss einer 5 Hz repetitiven transkraniellen Magnetstimulation über dem primär motorischen Kortex auf das Erlernen einer motorischen Übung bei Gesunden Problem: Eine 5 Hz rtms über dem somatosensorischen Kortex führt zu einer Verbesserung der Zweipunktediskrimination. Ziel dieser Arbeit war es festzustellen, ob dasselbe Stimulationsprotokoll über dem primär motorischen Kortex zu einer Verbesserung des motorischen Lernens führen kann. Methode: Vor Durchführung eines motorischen Trainings wurden 15 gesunden Probanden 1250 Pulse einer 5 Hz real -rtms mit einer Intensität von 90% der motorischen Ruheschwelle über dem Hotspot des M. abductor pollicis brevis (APB) appliziert. 15 weitere Probanden erhielten eine sham -rtms und dienten als Kontrollgruppe. Die anschließend über 1 Stunde durchzuführende motorische Übung bestand aus einer zu synchronisierenden Kokontraktion des APB und M. deltoideus. Die Latenz zwischen dem Beginn der Muskelkontraktion in beiden Muskeln wurde während der Übung gemessen und diente als Parameter für das motorische Lernen. In einer Untergruppe von 10 Probanden wurden vor und nach der real - bzw. sham - rtms MEP- Amplituden nach TMS-Einzelreizen als Parameter der kortikospinalen Erregbarkeit bestimmt. Ergebnis: Anhand der Verkürzung der Latenzen zwischen dem Beginn der Muskelkontraktionen konnte ein signifikanter Lerneffekt im zeitlichen Verlauf der Übung festgestellt werden, wobei sich kein Unterschied zwischen den Gruppen ergab. Die kortikospinale Erregbarkeit war dagegen nur nach real -, nicht aber nach sham -rtms erhöht. Diskussion: Wir folgern daraus, dass dieses 5 Hz rtms Protokoll über dem humanen primär motorischen Kortex trotz kortikospinaler Erregbarkeitssteigerung nicht das Erlernen einer Kokontraktionsübung bei Gesunden verbessert. Die wahrscheinlichste Erklärung ist die im Vergleich zum perzeptuellen Lernen höhere Komplexität des motorischen Lernens, welche eine einfache Übertragung von Untersuchungsergebnissen aus dem somatosensorischen ins motorische System verbietet.

4 Meiner Frau Stephanie und meinem Sohn Finn gewidmet

5 Inhaltsverzeichnis 5 1. Einleitung Historisches Physikalische und neurophysiologische Grundlagen und Prinzipien Repetitive TMS Kortikospinale Erregbarkeit Klinische und wissenschaftliche Anwendungsbereiche der TMS Ausblick Zielsetzung Methodik Probanden Versuchsablauf Geräte Versuchsaufbau APB- Hotspot und motorische Ruheschwelle rtms Motorische Übung Kortikospinale Exzitabilität Datenauswertung und statistische Verfahren Ergebnisse Diskussion Zusammenfassung 29 Literaturverzeichnis 30 Danksagung Lebenslauf Einbindung der Veröffentlichung

6 Abkürzungsverzeichnis 6 ANOVA APB bzw. cm ctbs DM E EMG GABA Hz itbs LTD LTP m M1 MEP ms p PET RMT rtms S1 SD T TBS tdcs TES TMS UK USA V Analysis of variance Abductor pollicis brevis (M. abductor pollicis brevis) beziehungsweise Zentimeter Continuous theta burst stimulation Deltoid muscle (M. deltoideus) Elektrische Feldstärke Elektromyographie Gamma-Amino-Buttersäure Hertz Intermittent theta burst stimulation Long-term-depression (Langzeitdepression) Long-term-potentiation (Langzeitpotenzierung) Meter Primär motorischer Kortex Motorisch evoziertes Potenzial Millisekunden Probability (Wahrscheinlichkeit) Positronenemissionstomographie Resting motor treshold (motorische Ruheschwelle) Repetitive transkranielle Magnetstimulation Primär somatosensorischer Kortex Standardabweichung Tesla Theta-burst-Stimulation Transcranial direct current stimulation (transkranielle Gleichstromstimulation) Transkranielle Elektrostimulation Transkranielle Magnetstimulation United Kingdom United States of America Volt

7 Abbildungsverzeichnis 7 ABBILDUNG 1 a) Vergleich von Einfach- und Doppelrundspulen, b) Vergleich der induzierten elektrischen Felder von Einfach- und Doppelrundspulen 10 Aus: Das TMS-Buch, Handbuch der transkraniellen Magnetstimulation, Siebner, Hartwig Roman; Ziemann, Ulf (Hrsg.), Abbildungen 2.3a,b: Mit freundlicher Genehmigung des Verlages. ABBILDUNG 2 Zeitlicher Ablauf des Experiments 16 ABBILDUNG 3 Die motorische Übung 19 ABBILDUNG 4 Beispiel einer Oberflächen-EMG-Registrierung 21 ABBILDUNG 5 Motorisches Lernen 22 ABBILDUNG 6 Lerneffekt 23 ABBILDUNG 7 Kortikospinale Erregbarkeitssteigerung 24

8 1. Einleitung 1.1. Historisches 8 Die transkranielle Magnetstimulation wird seit ihrer Entwicklung als nichtinvasive Methode zur Erforschung der Physiologie der menschlichen Motorik angewendet [7]. Die ersten Erfahrungen mit der Magnetstimulation neuronaler Strukturen gehen bis in das 19. Jahrhundert zurück. Der französische Physiker JACQUES-ARSÈNE D'ARSONVAL konnte bei der Applikation eines 42 Hz oszillierenden Magnetfeldes an Kopf und Rumpf periphere und zentral-nervöse Strukturen reizen. Die Probanden gaben Schwindel, Flickerphosphene und Muskelzuckungen an [5]. Diese Effekte wurden mit der Reizung vestibulärer Strukturen, der Retina sowie peripherer Nerven erklärt. In den 60er Jahren des letzten Jahrhunderts entwickelten R. BICKFORD und B. FREEMING (San Diego, USA) sowie M. POLSON und A. BARKER (Sheffield, UK) die ersten Magnetstimulatoren für die Stimulation peripherer Nerven [4, 28]. Die Möglichkeit der Anwendung dieser Technik zur transkraniellen Stimulation sah R. JALINOUS [3]. Seitdem wurde die Entwicklung von Hochspannungsstimulatoren und Magnetspulen vorangetrieben und die Auswirkungen der Stimulation auf das Gehirn erforscht. Die Effekte einer fokalen, mit einer Doppelrundspule applizierten TMS über dem humanen motorischen Kortex konnte 1989 erstmalig K. M. RÖSLER beschreiben [33]. Damit ebnete er den Weg für viele weitere Studien zur Erforschung der Eigenschaften und Funktionen einzelner Hirnareale. Verschiedene Stimulationsparadigmen wie die Theta-burst-Stimulation, die paired-pulse TMS und die repetitive TMS stellen Weiterentwicklungen innerhalb der letzten 20 Jahre dar und eröffneten weitere Möglichkeiten u. a. zur Erforschung der Physiologie der menschlichen Motorik.

9 1.2. Physikalische und neurophysiologische Grundlagen und Prinzipien 9 Im Gegensatz zur transkraniellen elektrischen Stimulation, bei der über direkt auf der Kopfhaut befestigten Elektroden direkt ein kurzer Strompuls appliziert und somit eine Depolarisation der Nervenfasern erzielt wird, induziert man bei der TMS gemäß dem FARADAY schen Gesetz über ein zeitveränderliches magnetisches Feld eine Spannung, welche ihrerseits dann wieder zu einem Stromfluss führt. Die TMS ist also eine induktive elektromagnetische Nervenstimulation, wobei nur der Umweg des zeitlich veränderlichen Magnetfeldes genommen wird. Im Vergleich zur TES durchdringt das erzeugte magnetische Feld der TMS leicht die Schädeldecke. Bei der TES sind hohe Stimulationsintensitäten aufgrund des hohen OHM schen Widerstandes der Schädelkaltotte notwendig, was wiederum die elektrische Stimulation sehr schmerzhaft werden lässt. Die TMS ist dahingegen schmerzfrei und kann zudem prinzipiell berührungslos erfolgen. Zur Applikation werden im Allgemeinen Rundspulen und Doppelrundspulen verwendet, wobei sich die Form der magnetischen Felder und der Ort des maximalen elektrischen Feldes deutlich unterscheiden (ABBILDUNG 1). So ergibt sich genau unterhalb der Mitte der achtförmigen Doppelrundspule ein klar definiertes Maximum, wohingegen bei der Einfachrundspule das maximale elektrische Feld ringförmig um das Zentrum der Spule gewunden ist. Damit ist die Doppelrundspule wesentlich fokaler und eignet sich daher für viele Anwendungsbereiche in der Forschung besser.

10 10 ABBILDUNG 1: a) Vergleich von Einfach- und Doppelrundspulen. b) Vergleich der induzierten elektrischen Felder von Einfach- und Doppelrundspulen. Elektrophysiologisch gelten ähnliche Prinzipien wie bei der konventionellen Nervenstimulation. Verursacht der elektromagnetische Reiz in den Neuronen einen auswärtsgerichteten transmembranösen Ionenstrom, werden die Neuronen an dieser Stelle depolarisiert. Ein Aktionspotenzial entsteht, falls die Depolarisation überschwellig war. Bei der Stimulation des peripheren Nervens ist die Situation relativ einfach, da als Zielstruktur ein geordnetes Faserbündel aus parallel nebeneinanderliegenden Axonen vorliegt. Bei der TMS ist diese Situation wesentlich komplizierter. So ist die Anordnung der Fasern komplexer, es bestehen diffuse Querverbindungen. Zudem liegen verschiedene Neuronenpopulationen vor, die ihre individuellen Schwellenwerte haben und in verschiedene Transmittersysteme eingebunden sind. Außerdem treffen die elektromagnetischen Stimuli auf verschiedene Abschnitte des Neurons, z. B. auf das Soma, auf die Dendriten, auf die Synapsen oder die Axone. Der relativ hohe elektrische Widerstand am Dendritenbaum bedingt einen Eintritt des Stroms in das Neuron

11 bevorzugt im Bereich des Somas oder im proximalen Bereich des Axonhügels [31]. 11 Die definitive Bestimmung der Zielstrukturen der TMS ist bislang nicht gelungen. Am ehesten kommen in Längsrichtung verlaufende Axone der Pyramidenzellen und in Querrichtung verlaufende horizontale Faserbündel in Betracht. Letztendlich ist jedoch jede, also auch die sogenannte fokale TMS, eine Netzwerkstimulation, da über subkortikokortikale, kortikosubkortikale und kortikokortikale Neurone jedes Kortexareal mit weiteren Strukturen wie Thalamus, Basalganglien, Zerebellum und anliegende Kortexareale verknüpft ist. Eine lokale Kortexstimulation breitet sich also transsynaptisch aus, wenn in entsprechenden Neuronen ein Aktionspotenzial erzeugt wird Repetitive TMS Man unterscheidet bei der Applikation der Reize Einzelreize ( single pulse TMS ), Doppelreize und wiederkehrende Serien von Reizen nach einem festgelegten Muster ( repetitive TMS ). Von einer repetitiven transkraniellen Magnetstimulation spricht man, wenn über einem umschriebenen Kortexareal zwei oder mehr magnetische Einzelstimuli als Reizserie mit einem konstanten Interstimulusintervall appliziert werden. Diese Definition wurde im Juni 1996 während einer Konsensuskonferenz in Bethesda (Maryland, USA) formuliert [40]. ALVARO PASCUAL-LEONE und MARK HALLETT (Bethesda, National Institute of Health, USA) konnten eine rtms zur Untersuchung der kortikalen Erregbarkeit 1994 erstmalig erfolgreich anwenden [24]. Sie applizierten TMS-Reizserien mit verschiedenen Frequenzen (1, 5, 10 und 20 Hz) über dem Hotspot des APB im M1 der dominanten Hemisphäre und untersuchten die Veränderungen der MEP- Amplituden in Abhängigkeit von Frequenz und Zeitverlauf. So konnten sie den Frequenzeffekt von rtms-reizserien belegen. Aus dieser und weiteren Studien abgeleitet gilt aktuell, dass eine hochfrequente rtms (> 1 Hz) zu einer erhöhten

12 Erregbarkeit der stimulierten Strukturen führt. Demgegenüber hat eine Stimulationsfrequenz von 1 Hz in der Regel inhibitorische Effekte. Darüber hinaus konnten PASCUAL-LEONE und HALLETT in der oben genannten Arbeit einen persistierenden erregbarkeitssteigernden Effekt der hochfrequenten rtms feststellen, den sie auf einen Zusammenbruch kortikaler inhibitorischer Verbindungen oder auf eine erhöhte Effektivität rekrutierter exzitatorischer Verbindungen zurückführten. Anhand dieser Ergebnisse konnte erstmals realistisch über das Ziel einer therapeutischen Anwendung der (r)tms gesprochen werden Kortikospinale Erregbarkeit Gemäß den neuroanatomischen Strukturen der motorischen Leitungsbahnen sind an der Erregungsleitung nach einer TMS über dem M1 beteiligt: - die BETZ schen Riesenzellen im M1 (Zellsoma, 1. Motoneuron) - Tractus corticospinalis (Axone der 1. Motoneurone, Pyramidenbahn ) - α-motoneuron im Vorderhorn des Rückenmarks (Zellsoma, 2. Motoneuron) - Spinalnerv und peripherer Nerv (Axone der 2. Motoneurone) In Kenntnis dessen wird insbesondere die Amplitude des MEP durch das Erregbarkeitsniveau des stimulierten Kortex, der spinalen Motoneurone und der neuromuskulären Strukturen beeinflusst. Hieraus ergibt sich, dass man von einer kortikospinalen Erregbarkeitssteigerung sprechen muss, wenn eine rtms über M1 zu einer Amplitudenzunahme der motorisch evozierten Potenziale führt. Über diesen normalen anatomischen Weg hinaus können zudem auch angrenzende kortikale Areal wie der prämotorische und somatosensorische Kortex und weitere über trans- und polysynaptische Verschaltungen aktivierte Systeme (z. B. Tractus reticulospinalis und spinale Zwischenneurone) an der Erregbarkeitsleitung und Bildung des MEP mitbeteiligt sein und Einfluss auf die Amplitude nehmen.

13 1.5. Klinische und wissenschaftliche Anwendungsbereiche der TMS 13 Klinische Anwendung findet die TMS in der alltäglichen neurologischen Funktionsdiagnostik. So setzt man die Einzelpulstechnik bei der Bestimmung der motorisch evozierten Potenziale zur Beurteilung der zentralen motorischen Leitung ein. Wissenschaftlich findet die TMS sowohl in der Grundlagenforschung als auch in der klinischen Forschung Anwendung. Das Gebiet erstreckt sich dabei von den Neurowissenschaften, über die Schmerztherapie und Psychiatrie bis hin zur Hals- Nasen-Ohrenheilkunde. Themen der aktuellen Forschung sind beispielsweise kortikale Plastizität, aber auch der Einsatz von TMS zur Therapie neuropathischer Schmerzen [18], der Depression [23] und des chronischen Tinnitus [13]. Um die Effekte auf die stimulierten neuronalen Strukturen zu beschreiben, spricht man je nach Zeitpunkt der erzeugten Funktionsbeeinträchtigung des neuronalen Netzwerkes von einem Online- oder Offlineeffekt. Ersterer bezieht sich auf die akuten Stimulationseffekte, letzterer auf die den Stimulationszeitraum überdauerenden Effekte (z. B. LTD, LTP). Offlineeffekte unterschiedlicher Dauer konnten für die rtms und auch für ein weiterentwickeltes Stimulationsprotokoll, die sogenannte Theta-burst-Stimulation, gezeigt werden [11, 25]. Letzteres wurde kürzlich durch eine Arbeitsgruppe um JOHN C. ROTHWELL (Institute of Neurology, University College London, Queen Square, UK) eingeführt. Es wurde aus Tierexperimenten übernommen, da es dort ein längeres Überdauern des Reizeffektes ermöglichte [11]. Das Grundelement der TBS besteht aus 50 Hz Bursts, die alle 200 ms wiederholt werden. Es existieren drei verschiedene Paradigmen: die intermittierende TBS (itbs), intermediate TBS (imtbs) und die continuous TBS (ctbs). Hierbei gelten die itbs als exzitatorisch und die ctbs als inhibitorisch. Das Vorhandensein, die Ausprägung und Dauer der Offline -Effekte sind abhängig von der Stimulationsintensität, der Frequenz, Anzahl und Dauer der applizierten Reize und dem Intervall zwischen den Reizserien [24].

14 1.6. Ausblick 14 Gegenstand der aktuellen Diskussion ist es, ob allein eine TMS-induzierte fokale, neuronale Erregbarkeitssteigerung ausreicht, um zu einer Funktionsverbesserung in der entsprechend stimulierten Modalität zu führen. Falls dies zutrifft, könnte die rtms eine neue therapeutische Option insbesondere in der Neurorehabilitation von Patienten mit zentralnervösen Erkrankungen (Schlaganfall, Schädel-Hirn-Traumata etc.) darstellen. Im somatosensorischen System konnte bereits eine solche Verknüpfung zwischen einer Erhöhung der kortikalen Erregbarkeit und einer Funktionsverbesserung nachgewiesen werden. TEGENTHOFF ET AL. applizierten eine 5 Hz rtms mit insgesamt 1250 Pulsen über dem Handareal im primär somatosensorischen Kortex bei gesunden Probanden [39]. Diese führte zu einer verbesserten Zweipunktediskrimination an der Kuppe des Zeigefingers, was sich in der funktionellen Magnetresonanztomographie in einer Vergrößerung der kortikalen Repräsentation des entsprechenden Fingerareals widerspiegelte. Der Effekt hielt circa 2 Stunden an und war anschließend vollständig reversibel.

15 2. Zielsetzung 15 Studien, in denen hochfrequente rtms über dem motorischen Kortex appliziert wurde, um deren Effekte auf das motorische Lernen bei Gesunden zu untersuchen, lieferten bislang widersprüchliche Ergebnisse [1, 12]. Dahingegen erbrachten Studien an Schlaganfallpatienten durchaus Hinweise dafür, dass eine niedrigfrequente rtms der kontralateralen gesunden Hemisphäre, wahrscheinlich über den Weg einer transkallosal vermittelten Disinhibition, zu einer Verbesserung der motorischen Fähigkeiten der betroffenen Extremität führen kann [9, 19, 20, 35, 36]. Daher war das Ziel dieser Arbeit, die Effekte der hochfrequenten rtms auf das motorische Lernen bei gesunden Freiwilligen mit einem rtms-protokoll zu untersuchen, welches bereits bei Applikation über S1 zu einer verbesserten Zweipunktediskrimination geführt hatte.

16 16 3. Methodik 3.1 Probanden Es wurden 30 gesunde Probanden im Alter zwischen 20 und 35 Jahren untersucht. Das arithmetische Mittel lag bei 26,8 Jahren mit einer Standardabweichung von ± 3,37 Jahren. Das Gesamtkollektiv wurde in zwei Gruppen à 15 Probanden unterteilt. Die Studie wurde einfach verblindet durchgeführt, das heißt, die Probanden kannten ihre Gruppenzugehörigkeit nicht. Eine Gruppe erhielt vor der motorischen Übung eine real -rtms, die andere eine Scheinstimulation ( sham -Stimulation). Die Gruppen waren annähernd ausgeglichen hinsichtlich Geschlecht und Alter. So bestand die real - rtms-gruppe aus 7 Männern und 8 Frauen (mittleres Alter 27,0 Jahre, Standardabweichung ± 2,5 Jahre), die sham -Stimulationsgruppe aus 6 Männern und 9 Frauen (mittleres Alter 26,6 Jahre, Standardabweichung ± 4,15 Jahre). Alle Teilnehmer gaben schriftlich ihr Einverständnis zur Durchführung der Versuche. Das Studienprotokoll wurde von der Ethikkommission der Ruhr-Universität Bochum genehmigt und in Übereinstimmung mit der Deklaration von Helsinki (2008) durchgeführt Versuchsablauf ABBILDUNG 2: Zeitlicher Ablauf des Experiments

17 Geräte und Versuchsaufbau Für die (r)tms-applikation wurden ein Magstim Rapid Stimulator (Magstim, Whitland, Dyfed, UK) und eine Doppelrundspule (äußerer Durchmesser 8,7 cm, Spitzenfeldstärke 2,2 T, Spitzenstromstärke 660 V/m) verwendet. Durch die 8- förmige Konfiguration der Spule wurden vorwiegend die neuronalen Strukturen erregt, die sich unter der Spulenmitte befanden. Während des gesamten Stimulationszeitraums wurde die Spule tangential an die Kalotte in anteriorposteriorer Richtung gehalten, wobei der Spulengriff nach hinten zeigte. Die Probanden trugen eine eng anliegende Silikonkappe, auf der ein Koordinatensystem mit einem Rasterabstand von 1 x 1 cm abgebildet war. Die Kappe wurde am Vertex (C z ) ausgerichtet. Bei allen Versuchspersonen wurde die jeweils dominante Hemisphäre stimuliert. Die MEPs wurden mit Oberflächenelektroden vom kontralateralen Musculus abductor pollicis brevis abgeleitet und mit einem Standard EMG-Gerät (Neuropack 8; Nihon Kohden, Tokyo, Japan) aufgezeichnet. Während des gesamten Stimulationszeitraums saßen die Probanden in einem bequemen Sessel in einem ruhigen und hellen Raum. Die Muskelentspannung wurde kontinuierlich mit dem EMG kontrolliert (Verstärkung 0,1 mv/div). 3.4 APB- Hotspot und motorische Ruheschwelle Zunächst wurde das Zentrum des kortikalen Repräsentationsareals des APB, der sogenannte Hotspot, bestimmt. Dieser Hotspot war definiert als der Ort, über den sich mittels überschwelliger Einfachpuls-TMS die größten MEP-Amplituden im APB erzeugen ließen. Dann wurde über diesem Hotspot ebenfalls mittels Einfachpuls-TMS auf 1% der Stimulatorausgangsleistung genau die motorische Ruheschwelle bestimmt. Sie wurde definiert als die kleinste Stimulationsintensität, bei der mindestens vier MEP mit einer Amplitude >50 µv in acht Versuchen erzeugt werden konnten [26].

18 rtms Nun wurde die real - bzw. sham -rtms über dem APB- Hotspot appliziert. Bei der real -rtms wurde die Stimulationsintensität auf 90% der individuellen RMT eingestellt. Die einzelne Serie bestand aus 50 Einzelpulsen mit 5 Hz und dauerte somit 10 Sekunden, das Zwischen-Serien-Intervall hingegen 5 Sekunden. Fünf aufeinanderfolgende Serien bildeten einen Block. Zwischen jedem der fünf Blöcke war eine 1-minütige Pause. Die gesamte Sitzung dauerte ca. 590 Sekunden an. Die Gesamtzahl der Pulse betrug Für die Scheinstimulation wurden prinzipiell dieselben Stimulationsparameter ausgewählt. Im Unterschied zur real -rtms wurde die Stimulationsintensität auf die niedrigste Stimulatorausgangsleistung eingestellt (10% der maximalen Stimulatorausgangsleistung). Dies geschah in der Annahme, dass diese Intensität nur lokale Effekte erzeugen, jedoch nicht die neuronale Erregbarkeit des Motorkortex beeinflussen würde. 3.6 Motorische Übung Anschließend begann jeder Proband mit dem motorischen Training. Die motorische Übung bestand aus einer Kokontraktion des M. abductor pollicis brevis und M. deltoideus der dominanten Hand (ABBILDUNG 3), mit dem Ziel einer möglichst hohen Simultaneität der Kontraktion beider Muskeln [8]. Die Probanden saßen vor dem EMG-Monitor, um ein visuelles Feedback zu bekommen. Sie wurden angehalten kurze, schnelle und möglichst synchrone Bewegungen der beiden Muskeln zu machen. Annäherungsweise drei Kokontraktionen pro Minute sollten über 60 Minuten ausgeführt werden. Nach jeder einzelnen Kokontraktion wurde mittels Oberflächen-EMG die Latenz zwischen den Beginn der Kontraktion beider Muskeln gemessen (Verstärkung 0,5 mv/div). Mittels der Latenzen wurde der Trainingseffekt bewertet. Die Teilnehmer wurden über ihre Leistung informiert und motiviert, sich ständig zu verbessern.

19 19 ABBILDUNG 3: Die motorische Übung. Sie bestand aus einer möglichst simultanen Abduktion des Daumen und des Oberarms. Die Pfeile indizieren die Bewegungsrichtung. 3.7 Kortikospinale Exzitabilität Zusätzlich wurden in einer Untergruppe von 10 Probanden MEPs vom entspannten APB abgeleitet, wobei eine Einzelpuls-TMS über dem APB- Hotspot appliziert wurde. Danach erhielten 5 dieser Probanden real -rtms, die anderen 5 sham -rtms. Peak-to-peak-Amplituden von 16 konsekutiven MEPs wurden gemessen und der Mittelwert errechnet. Direkt nach Beendigung der entsprechenden rtms-sitzung wurden erneut die individuelle RMT und die mittlere MEP-Amplitude bestimmt, um mögliche Effekte der rtms auf die kortikospinale Exzitabilität zu erkennen. 3.8 Datenauswertung und statistische Verfahren Um den zeitlichen Verlauf des Lernens zu beurteilen, wurden die mittleren Latenzen zwischen dem Beginn der Muskelkontraktionen im APB und M. deltoideus für die einzelnen Zeitintervalle 0 10, 11 20, 21 30, 31 40, und Minuten für jeden Probanden errechnet. Für die statistische Analyse wurde eine ANOVA für wiederholte Messungen mit dem Zwischensubjektfaktor Gruppe ( real versus sham ) und mit dem Innersubjektfaktor Zeitintervall eingesetzt. In der Analyse der MEP-Amplituden wurden als

20 Zwischensubjektfaktor Gruppe ( real versus sham ) und als Innersubjektfaktor MEP-Amplitude ( pre rtms versus post rtms ) verwendet. Der posthoc t-test wurde eingesetzt, falls die ANOVA einen signifikanten Effekt für einen der Faktoren aufdeckte oder eine signifikante Interaktion zwischen den Faktoren zeigte. Unter Voraussetzung einer normalverteilten Messgröße erfolgte der statistische Vergleich dieser Messgröße der Probanden einer Gruppe im Studienverlauf im t-test für verbundene Stichproben. Geprüft wurde die Nullhypothese kein Unterschied der Mittelwerte der Stichproben in dem untersuchten Merkmal auf einem 5% - Niveau, wobei sie beim Unterschreiten der 5%- Irrtumswahrscheinlichkeit abgelehnt wurde und somit das Merkmal als signifikant unterschiedlich gewertet wurde. 20

21 21 4. Ergebnisse Untersucht wurden 30 gesunde Probanden im Alter zwischen 20 und 35 Jahren (Mittelwert = 26,8 Jahre, SD = 3,37 Jahre). Die mittlere Stimulationsintensität in der real -rtms Gruppe lag bei 57 % der maximalen Stimulatorausgangsleistung (SD = ± 7,56 %). In der sham -rtms Gruppe wurde sie auf 10% festgelegt. In beiden Gruppen ließ sich im Verlauf der motorischen Übung eine Verkürzung der Latenzen zwischen dem Beginn der Kontraktion beider Extremitätenmuskeln feststellen, was Ausdruck eines Lerneffektes ist (ABBILDUNGEN 4 UND 5). ABBILDUNG 4: Beispiel einer Oberflächen-EMG-Registrierung bei einem Probanden der sham -rtms Gruppe im zeitlichen Verlauf der motorischen Übung. Die vertikalen Linien stellen den Beginn des EMGs, die Zahlen neben jedem Pfeil die Latenzen in Millisekunden dar.

22 22 ABBILDUNG 5: Motorisches Lernen. Die Fehlerindikatoren geben die Standardabweichung an. Bezüglich des Lerneffektes in beiden Gruppen konnte die ANOVA für wiederholte Messungen einen signifikanten Effekt für den Faktor Zeitintervall (F 5;140 = 34,866, p < 0,001), aber nicht für den Faktor Gruppe (F 1;28 = 0,032, p = 0,86) oder für die Interaktion zwischen den Faktoren Zeitintervall und Gruppe (F 5;140 = 0,37, p = 0,869) zeigen. Dies bedeutet, dass beide Gruppen effektiv innerhalb der 60 Minuten lernten, jedoch kein Unterschied zwischen der real - und der sham -rtms-gruppe bestand. Aufgrund dieses fehlenden Unterschiedes wurden für weitere Analysen die Daten beider Gruppen zusammengelegt. Der Post-hoc t-test ergab einen signifikanten Unterschied der Latenzen zwischen den Zeitintervallen 0 10 und ms (p < 0,001), und ms (p < 0,001), und ms (p < 0,001), und ms (p < 0,001), wohingegen sich die Zeitintervalle und ms nicht mehr signifikant voneinander unterschieden (ABBILDUNG 6). Diese Ergebnisse wiesen auf einen signifikanten Lerneffekt in den ersten 50 Minuten des motorischen Trainings hin, welcher sich durch eine sukzessive Verkürzung der Latenzen zwischen dem Beginn der Kontraktion von DM und APB zeigte. Eine weitere signifikante Abnahme der

23 Latenzen konnte für die letzten 10 Minuten nicht gesehen werden, so dass dort ein Plateau erreicht war. 23 ABBILDUNG 6: Lerneffekt. Gezeigt werden die mittleren Latenzunterschiede zwischen den sukzessiven Zeitintervallen. Die Daten beider Gruppen wurden infolge des fehlenden Unterschiedes zwischen der real - und sham -rtms Gruppe zusammen analysiert. Die Fehlerindikatoren geben die Standardabweichung an. In einer Untergruppe von 10 Probanden, bei denen die kortikospinale Erregbarkeit vor und nach rtms untersucht wurde (5 real -, 5 sham -Gruppe), blieb die RMT bei allen Probanden durch die rtms unbeeinflusst. Die Analyse der MEP- Amplituden nach TMS-Einzelreizen vor und nach real - bzw. sham -rtms zeigte einen signifikanten Effekt für den Faktor Amplitude (F 1;8 = 9,339, p = 0,016) und für die Interaktion zwischen Amplitude und Gruppe (F 1;8 = 8,666, p = 0,019), jedoch nicht für den Faktor Gruppe (F 1;8 = 1,384, p = 0,273). Posthoc t-tests zeigten einen signifikanten Anstieg der MEP-Amplituden nach real - (p = 0,040), aber nicht nach sham -rtms (p = 0,325) (ABBILDUNG 7), als Zeichen einer TMS-induzierten erhöhten kortikospinalen motorischen Erregbarkeit.

24 24 ABBILDUNG 7: Kortikospinale Erregbarkeitssteigerung. Fehlerindikatoren stellen die Standardabweichung dar.

25 5. Diskussion 25 In der vorliegenden Arbeit wurde der Einfluss einer 5 Hz rtms auf das motorische Lernen untersucht. Hierzu wurde eine Kokontraktionsübung zweier Extremitätenmuskeln eingesetzt. Sowohl in der real - als auch in der sham - rtms-gruppe induzierte die wiederholte Durchführung dieser Muskelübung einen signifikanten Lerneffekt. Dieser zeigte sich in einer Reduktion der Latenzen zwischen dem Beginn der Kontraktion beider Muskeln, wie es bereits in anderen Studien beschrieben wurde [26, 27, 34, 37, 38]. Ein signifikanter Unterschied zwischen der real - und sham -rtms-gruppe konnte jedoch nicht gefunden werden, was auf einen fehlenden Einfluss des angewendeten 5 Hz rtms Protokolls auf das motorische Lernen hinweist. In einer vorherigen Studie, in der dasselbe 5 Hz rtms Protokoll mit einer identischen Anzahl von Pulsen verwendet wurde, hatte sich unter Verwendung der sogenannten paired-pulse TMS eine Reduktion der intrakortikalen Inhibition gezeigt, als Hinweis für eine reduzierte GABAerge Inhibition im stimulierten motorischen Kortex [25]. In der aktuellen Studie konnte eine Erhöhung der MEP-Amplituden nach real -, aber nicht nach sham -rtms demonstriert werden. Dies weist auf eine rtms-induzierte erhöhte kortikospinale Erregbarkeit hin und steht möglicherweise in Zusammenhang mit einer reduzierten GABAergen Hemmung. Andererseits wurde in einer Voruntersuchung gezeigt, dass eine pharmakologische Verstärkung der GABAergen Inhibition durch Lorazepam einen negativen Einfluss auf das Erlernen derselben motorischen Übung hat [26]. Zusammengefasst darf man postulieren, dass eine reduzierte GABAerge Inhibition eine notwendige, aber nicht ausreichende Bedingung für das motorische Lernen zu sein scheint. Die Ergebnisse stehen in Einklang mit denen vorangegangener Studien, welche ebenfalls keinen signifikanten Einfluss einer hoch- oder niederfrequenten rtms auf basale motorische Parameter oder auf das Erlernen einfacher sequenzieller Fingerübungen belegen konnten [1, 22]. Lediglich eine Arbeit berichtete über eine Verbesserung des motorischen Lernens bei Gesunden nach einer

26 exzitatorischen 10 Hz rtms über dem kontralateralen motorischen Kortex [12]. KIM ET AL. verwendeten hierbei eine komplexe sequenzielle motorische Übung. Eine weitere Studie, in der eine niederfrequente, also inhibitorische rtms über dem ipsilateralen motorischen Kortex untersucht wurde, konnte eine Verbesserung einer einfachen Fingerbewegungsübung nachweisen [15]. Dieser Effekt beruht wahrscheinlich auf eine Reduktion der transkallosalen Inhibition. In Kenntnis dieser insgesamt bislang enttäuschenden Effekte der konventionellen rtms auf die Motorik wurde die Theta-burst-Stimulation entwickelt. Allerdings sind auch hierbei die bislang erzielten Effekte sehr begrenzt: Auch wenn die ctbs die Reaktionszeiten einer einfachen motorischen Übung im Sinne einer Inhibition verschlechtern konnte, vermochte die itbs keine positiven Effekte auf das Erlernen einer einfachen Fingerbewegungsübung nachzuweisen [2]. 26 Im Gegensatz zu den meisten vorangegangenen Studien wurde in der vorliegenden Arbeit eine komplexere motorische Übung benutzt, um die Effekte der 5 Hz rtms auf das motorische Lernen zu zeigen. Dies geschah vor dem Hintergrund, dass eine komplexere motorische Übung im Gegensatz zu einfacheren Paradigmen wahrscheinlich eher in der Lage ist, auch kleinere Veränderungen offenzulegen. Mit dieser Strategie wurde an die Ergebnisse der rtms Studie von KIM ET AL. angeknüpft, der bisher einzigen Studie, bei der ein verbessertes motorisches Lernen nach 10 Hz rtms des zugehörigen M1 unter Verwendung einer komplexen sequenziellen motorischen Übung gesehen werden konnte [12]. Die hier verwendete Kokontraktionsaufgabe eines Hand- und Armmuskels stellt eine alltagsunübliche simultane Bewegung dar. Aufgrund dessen ist sie von jedem Probanden von Grund auf neu zu erlernen. Ursprünglich wurde sie entworfen, um nach der Idee des HEBB schen Lernens übungsabhängige kortikale Plastizität im motorischen Kortex durch simultane Aktivierung von Neuronenpopulationen und eine damit erreichten Stärkung der synaptischen Übertragung zu induzieren [8, 10]. Dennoch war in der vorliegenden Studie das verwendete 5 Hz rtms Protokoll über dem dominanten motorischen Kortex nicht fähig, das Erlernen dieser Kokontraktionsaufgabe zu verbessern. Eine mögliche Erklärung für diesen fehlenden Effekt könnte die motorische Übung selbst sein in dem Sinne, dass simultane Bewegungen weniger leicht fazilitiert werden als

27 sequenzielle [12]. Da gesunde Probanden untersucht wurden, ist daneben auch ein sogenannter Ceiling -Effekt eine weitere mögliche Erklärung für den fehlenden Unterschied zwischen beiden Gruppen. Der motorische Lernprozess könnte bei den Probanden bereits ohne rtms optimiert ablaufen, was eine weitere Verbesserung unmöglich machen würde. Darüber hinaus könnte die rtms auch eine andere Untergruppe von Neuronen und Synapsen aktiviert haben als die, die an der Ausübung der motorischen Übung beteiligt sind, so dass dadurch eine Verbesserung des motorischen Lernens ausblieb. Ein weiterer Faktor ist die sogenannte homöostatische Plastizität, welche in die Diskussion der Ergebnisse mit einbezogen werden muss. Das Konzept der homöostatischen Plastizität geht davon aus, dass der Effekt, den ein von außen auf Gehirn eintreffender Reiz hat, nicht nur abhängig von dessen Charakteristik ist (niedrigfrequente rtms = inhibitorisch, hochfrequente rtms = exzitatorisch), sondern auch von dem Zustand, in dem sich das stimulierte System befindet. So konnten LANG ET AL. zeigen, dass der erregbarkeitssteigernde Effekt einer anodalen transkraniellen Gleichstromstimulation durch eine darauffolgende, eigentlich ebenfalls exzitatorische, 5 Hz rtms rückgängig gemacht wird [16]. Hier kommt also ein physiologischer Mechanismus zum Tragen, der darauf abzielt, eine Destabilisierung des kortikalen Netzwerkes zu verhindern und dieses zu schützen. Eine endlose, sukzessive Erregbarkeitssteigerung wird letztendlich durch das neuronale Netzwerk selbst verhindert und limitiert, indem es ihr inhibitorische Mechanismen entgegenstellt. Die in der aktuellen Studie verwendete motorische Übung erhöht ebenfalls die Erregbarkeit des motorischen Kortex [8]. Dem Konzept der homöostatischen Plastizität folgend hätte somit die dem motorischen Lernen vorangestellte exzitatorische 5 Hz rtms den Lerneffekt nicht weiter erhöhen, sondern im Gegenteil sogar eher abschwächen können. Da sich aber das motorische Lernen nach real - im Vergleich zur sham -rtms auch nicht verschlechterte, scheint der Mechanismus der hömöostatischen Plastizität für die vorliegenden Ergebnisse eher eine untergeordnete Rolle gespielt zu haben. 27 Im Gegensatz zu den enttäuschenden Ergebnissen im motorischen System konnte in Vorarbeiten gezeigt werden, dass eine über dem S1-Repräsentationsareal des Zeigefingers applizierte 5 Hz rtms genauso wie eine itbs fähig ist,

28 perzeptuelles Lernen zu induzieren. Dieser Effekt wurde anhand einer Verbesserung der 2-Punkte-Diskrimination festgestellt [29, 39]. Das weist auf fundamentale Unterschiede zwischen perzeptuellem und motorischem Lernen hin: Während grundlegende perzeptuelle Fähigkeiten und räumliche Wahrnehmung auf der Ebene der primären kortikalen Areale kodiert zu sein scheinen und deswegen durch einfache rein passive Stimulation von außen gefördert werden können, scheint eine rein passive Stimulation des motorischen Kortex nicht ausreichend zu sein, um in ähnlicher Weise motorisches Lernen zu fördern bzw. zu induzieren. 28 Wenn man die Ergebnisse anderer Studien im motorischen Kortex betrachtet, muss man annehmen, dass motorisches Lernen wesentlich die Einbindung von verzweigten kortikalen und subkortikalen Netzwerken benötigt. So konnten PET- Studien die beteiligten Areale bei einfachen und komplexen sequenziellen Bewegungen darstellen. Es zeigten sich Aktivierungen im Bereich des primär sensomotorischen Kortex, prämotorischen Kortex, supplementär motorischen Kortex, bilateral im sekundär sensomotorischen Kortex, in den Basalganglien und im ipsilateralen Zerebellum [6, 21]. Auch wenn gezeigt wurde, dass die vermeintlich fokale TMS in Wirklichkeit nicht nur fokale Effekte, sondern auch Effekte im Netzwerk haben kann [17, 30], so scheinen bei der vorliegenden Untersuchung diese Netzwerkeffekte unzureichend gewesen zu sein, um eine Funktionsverbesserung zu erzielen.

29 6. Zusammenfassung 29 Die vorliegende Studie zeigt, dass die angewendete 5 Hz rtms über dem primär motorischen Kortex nicht zu einer Verbesserung des Erlernens einer simultanen motorischen Kokontraktionsübung bei Gesunden führt. Unabhängig von real oder sham 5 Hz rtms erlernten beide Gruppen die simultane Kokontraktion des M. abductor pollicis brevis und M. deltoideus der dominanten Körperhälfte in gleicherweise. Trotz elektrophysiologisch nachgewiesener kortikospinaler Erregbarkeitssteigerung durch die real 5 Hz rtms wies diese Gruppe keinen Unterschied beim Erlernen der Kokontraktionsaufgabe im Vergleich mit der Scheinstimulationsgruppe auf. Zwar führte dasselbe Stimulationsprotokoll in Vorarbeiten über dem primär somatosensorischen Kortex zu einer Verbesserung des perzeptuellen Lernens. Die aktuelle Arbeit zeigt allerdings, dass sich dieses Ergebnis nicht ohne weiteres auf den primär motorischen Kortex und das Erlernen einer motorischen Übung übertragen lässt. Eine rtms-induzierte Erregbarkeitssteigerung scheint eine nicht ausreichende Voraussetzung für motorisches Lernen zu sein. Die Art der verwendeten motorischen Übung könnte daneben ein wichtiger Faktor sein, wobei vermutlich simultane Bewegungen weniger leicht fazilitiert werden als sequenzielle. Ein Ceiling -Effekt bei Gesunden liefert wohlmöglich eine weitere Erklärung für den fehlenden Unterschied zwischen beiden Gruppen, zumal eine Verbesserung der motorischen Fähigkeiten bei Schlaganfallpatienten durch eine rtms möglich zu sein scheint. Die Bedeutung einer homöostatischen Plastizität für das Zustandekommen der aktuellen Ergebnisse bleibt offen. Die Ergebnisse legen nahe, dass motorisches Lernen im Gegensatz zum perzeptuellen Lernen in viel stärkerem Maße die Einbindung weitverzweigter kortikaler und subkortikaler Netzwerke sowie höherer kortikaler Funktionen benötigt.

30 Literaturverzeichnis 30 [1] Agostino, R., Iezzi, E., Dinapoli, L., Gilio, F., Conte, A., Mari, F., Berardelli, A. (2007). Effects of 5 Hz subthreshold magnetic stimulation of primary motor cortex on fast finger movement in normal subjects. Exp. Brain Res. 180, [2] Agostino, R., Iezzi, E., Dinapoli, L., Suppa, A., Conte, A., Berardelli, A. (2008). Effects of intermittent theta-burst stimulation on practice-related changes in fast finger movements in healthy subjects. Eur. J. Neurosci. 28, [3] Barker, A.T., Jalinous, R., Freeston, I.L. (1985). Non-invasive magnetic stimulation of human motor cortex. Lancet 1, [4] Bickford, R.G., Freeming, B.D. (1965). Neuronal stimulation by pulsed magnetic fields in animals and man. Digest of the 6th International Conference of Medical Electronics in Biology and Engineering, 112 [5] d Arsonval, A. (1896). Dispositifs pour la mesure des courants alternatifs de toutes fréquences. C. R. Soc. Biol. 3, [6] Catalan, M.J., Honda, M., Weeks, R.A., Cohen, L.G., Hallett, M. (1998). The functional neuroanatomy of simple and complex sequential finger movements: a PET study. Brain 121, [7] Chen, R. (2000). Studies of human motor physiology with transcranial magnetic stimulation. Muscle Nerve Suppl. 9, [8] Cohen, L.G., Gerloff, C., Ikoma, K., Hallett, M. (1995). Plasticity of motor cortex elicited by training of synchronous movements of hand and shoulder. Soc. Neurosci. Abstr. 21, 517

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36 Danksagung Allen Probanden und Testpersonen möchte ich für ihr Engagement, ihren Mut und ihre Hilfsbereitschaft ganz herzlich danken. Für die graphische Ausarbeitung und Formatierung der Dissertationsschrift danke ich herzlich Monika Dirkwinkel. Weiterhin danke ich Herrn Professor Dr. med. M. Tegenthoff und Professor Dr. med. J.-P. Malin für das Wecken des Interesses und der Faszination an dem Fach Neurologie. Großer Dank gilt Peter Schwenkreis für das Überlassen dieses spannenden Themas und die durchweg hervorragende, professionelle und freundschaftliche Begleitung der gesamten Arbeit. Größter Dank gilt meinen Eltern und meinen Brüdern, die zu jedem Zeitpunkt in meinem Leben an mich geglaubt, mich uneingeschränkt und bedingungslos geliebt und meinen wissenschaftlichen Drang unterstützt haben. Worte können meinen Dank nicht ausdrücken!

37 Lebenslauf Persönliche Daten: Name: Matthias Sczesny-Kaiser, geb. Sczesny Geburtsdatum: 15. Juni 1979 Geburtsort: Dorsten Konfession: evangelisch Familienstand: verheiratet, 1 Sohn Schulbildung: : Besuch der Gemeinschaftsgrundschule St. Antonius in Dorsten- Holsterhausen : Besuch des Gymnasium Petrinum Dorsten mit Erlangen der Allgemeinen Hochschulreife im Juni 1999, Numerus clausus 1,6 Zivildienst: im Krankenhaus St. Elisabeth Dorsten, Innere Medizin, Chefarzt: Dr. med. Steinfurt Hochschulbildung: : Ruhr-Universität Bochum, Studium der Humanmedizin Herbst 2002: Ärztliche Vorprüfung (Note: 1,66) Herbst 2003: 1. Staatsexamen (Note: 1,0) Frühjahr 2006: 2. Staatsexamen (Note: 2,0) April 2006 bis April 2007: Praktisches Jahr: Augusta-Kranken-Anstalt Bochum (Innere Medizin und Chirurgie) Evangelisches Krankenhaus Hattingen (Wahlfach Neurologie) Juni 2007: 3. Staatsexamen (Note: 2,0; Gesamtnote der Ärztlichen Prüfung: 1,83)

38 Auszeichnungen im Rahmen des Studiums: Verleihung des Preises für Studierende der Medizinischen Fakultät Bochum Platz für herausragende Studienleistungen in den Vorklinischen Semestern Verleihung des Preises für Studierende der Medizinischen Fakultät Bochum Platz für herausragende Studienleistungen in den Klinischen Semestern Beruflicher Werdegang: Juni 2007: Approbation als Arzt Juli Dezember 2007: Assistenzarzt in der Medizinischen Klinik, Augusta- Kranken-Anstalt Bochum (Direktor: Prof. Dr. med. A. S. Petrides) Seit Januar 2008: Assistenzarzt in der Neurologischen Klinik und Poliklinik des Berufsgenossenschaftlichen Universitätsklinikum Bergmannsheil Bochum GmbH (komm. Leiter: Prof. Dr. med. M. Tegenthoff) Publikationen und Vorträge: Anhenn, O., Monaca, I., Sczesny, M., Theegarten, D., Experimental infection of human precision cut lung slices with Chlamydophila spp. In: Roberto Cevenini, Vittorio Sambri (ed.): Diagnosis and Pathogenesis of Animal Chlamydioses. Proceedings of the 3 rd Workshop. Bononia University Press, Bologna 2005, pp ISBN Anhenn, O., Sczesny, M., Monaca, I., Theegarten, D., 3. Arbeitstagung des nationalen veterinärmedizinischen Referenzlabors für Psittakose am in Jena: Experimentelle Chlamydieninfektion humaner Lungenschnitte zur Validierung des zoonotischen Potenzials. Sonstige Tätigkeiten im Medizinischen Fachgebiet: : Zusatznachtwachen auf der Kardiologischen Station des St. Elisabeth Krankenhauses Dorsten, Chefarzt: Dr. med. Böckenförde Wintersemester 2004/2005 und Sommersemester 2005 experimentelle Forschung im Institut für Pathologie der Ruhr-Universität an den Berufsgenossenschaftlichen Kliniken Bergmannsheil Bochum, Bereich Infektionsund Lungenpathologie (PD Dr. med. D. Theegarten)

39 Sonstige Tätigkeiten: In den Sommerferien 1996: freiwilliges, vierwöchiges Praktikum in den Laboren der Ruhr-Gas AG, Niederlassung Dorsten-Hervest : Schülersprecher am Gymnasium Petrinum Dorsten : ehrenamtliche Tätigkeiten in der Kinder- und Jugendarbeit der evangelischen Kirchengemeinde Dorsten-Hardt/Gahlen : Teilnahme an Workshops für Pädagogik für ehrenamtliche Mitarbeiter in Kinder- und Jugendgruppen 2003 und 2004: ehrenamtliche Tätigkeiten in der Kinder- und Jugendarbeit (Bereich Musikpädagogik) der evangelischen Kirchengemeinde Recklinghausen

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