Expression antimikrobiell wirksamer Peptide in HPV-induzierter analer intraepithelialer Neoplasie bei HIV-positiven Männern

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1 Aus der Klinik für Dermatologie und Allergologie des St. Josef-Hospital Bochum - Universitätsklinik - der Ruhr-Universität Bochum Direktor: Prof. Dr. med. P. Altmeyer Expression antimikrobiell wirksamer Peptide in HPV-induzierter analer intraepithelialer Neoplasie bei HIV-positiven Männern Inaugural-Dissertation zur Erlangung des Doktorgrades der Medizin einer Hohen Medizinischen Fakultät Ruhr-Universität Bochum vorgelegt von Claudia Herzler aus Münster/Westfalen 2009

2 Dekan: Prof. Dr. med. G. Muhr Referent: Prof. Dr. med. A. Kreuter Koreferent: Jun.-Prof. PD Dr. med. L. Steinsträßer Tag der mündlichen Prüfung:

3 Meiner ehemaligen Chefärztin Dr. med. Gisela Albrecht und den Menschen, die ich liebe, in Dankbarkeit gewidmet

4 Inhaltsverzeichnis 1 Einleitung Einführung Humane Papillomviren (HPV) Struktur und Taxonomie HPV-Infektion und Zervixkarzinom Natürlicher Verlauf der HPV-Infektion und virale Onkogenität HPV-Infektion und Immunantwort Klinik Anale intraepitheliale Neoplasie (AIN) Zytologische, histologische und klinische Einteilung der AIN AIN und HPV HPV-Infektion und AIN bei HIV-infizierten MSM Analkarzinom bei HIV-infizierten MSM Penile und oropharyngeale HPV-assoziierte Tumoren bei HIV-positiven MSM Antimikrobiell wirksame Peptide (AMP) AMP in der menschlichen Haut AMP bei Pflanzen und Tieren Humane Alpha-Defensine (had) Humane Beta-Defensine (hbd) Humanes Beta-Defensin 1 (hbd-1) Humanes Beta-Defensin 2 (hbd-2) Humanes Beta-Defensin 3 (hbd-3) Cathelicidin LL RNase AMP in chronisch-entzündlichen Dermatosen Nachweis von AMP in Neoplasien der Haut AMP bei Virusinfektionen 37 2 Methoden Hautproben und Patientencharakteristika HPV-Typisierung und Bestimmung der HPV-DNA-Viruslast 40 1

5 2.3 Quantitative Real-Time-PCR der antimikrobiellen Peptide Immunhistochemie Immunhistochemische Evaluation Statistische Analyse 43 3 Ergebnisse Expression antimikrobieller Peptide in analen intraepithelialen Neoplasien und Condylomata acuminata von HIV-positiven Männern, die Sex mit Männern haben HPV-Analyse von analen Läsionen bei HIV-positiven und HIV-negativen Männern, die Sex mit Männern haben 50 4 Diskussion Der Nachweis von AMP in analen intraepithelialen Neoplasien Die Funktion der Defensine Die Interaktion der AMP mit Zellen der lokalen Abwehr Beta-Defensine in chronisch-entzündlichen Dermatosen AMP und HPV AMP und HIV Beta-Defensine unter HAART Lokalisation der Beta-Defensin-Expression p16 ink4a - ein indirekter Proliferationsmarker für HPV-Onkoproteine Effekt und antivirale Aktivität der hochregulierten Peptide Risikofaktoren, Co-Faktoren Schlussfolgerung 67 5 Zusammenfassung 70 Literaturverzeichnis 73 2

6 Verzeichnis der Abkürzungen AD ADCs AIN AM AMP ASCUS ASC-H BCC CAMP CCA CIN DCD DNA EGRF GAS HAART had hbd hcap hnp HPV HSIL HRA idcs IEZ IEN IL IGF-I kb kda KS LPS Atopische Dermatitis AIDS-defining cancers (Aids-definierende Malignome) Anal intraepithlial neoplasia (anale intraepitheliale Neoplasie) Alveoläre Makrophagen Antimikrobiell wirksame Peptide Atypical squamous cells of undetermined significance Atypical squamous cells, cannot exclude HSIL Basal cell carcinoma (Basalzellkarzinom) Cathelicidin antimikrobiell aktives Peptid Cervix carcinoma (Zervixkarzinom) Cervical intraepithelial neoplasia (zervikale intraepitheliale Neoplasie) Dermcidin Desoxiribonucleic acid Epidermal growth factor (epidermaler Wachstumsfaktor) Streptokokken der Gruppe A Hochaktive antiretrovirale Therapie Humanes Alpha-Defensin Humanes Beta-Defensin Humanes C-terminales antimikrobielles Peptid Humanes Neutrophiles Peptid Humanes Papillomvirus/Humane Papillomviren High-grade squamous intraepithelial lesion High resolution anoscopy (hochauflösende Anoskopie) Immature dendritic cells Intestinale epitheliale Zellen Intraepitheliale Neoplasien Interleukin Insulin-like growth factor (Insulin-ähnlicher Wachstumsfaktor) Kilobase Kilodalton Kaposi Sarkom Lipopolysaccharide 3

7 LSA Lichen sclerosus et atrophicus LSIL Low-grade squamous intraepithelial lesion MC Memory-T-cells MRSA Methicillin-resistenter Staphylokokkus aureus MSM Männer, die Sex mit Männern haben mrna Messenger ribonucleic acid NADCs Non-AIDS-defining cancers (nicht-aids-definierende Malignome) NMHT Nicht-melanozytäre Hauttumoren NHL Non-Hodgkin-Lymphom NK Natural killer cells PAMP Pathogen associated molecular pattern (Pathogen-assoziierte molekulare Pattern) PBMC Periphere mononukleäre Blutzellen PCR Polymerase chain reaction PKC Proteinkinase C PDZ Plasmazytoide dendritische Zellen PsV Pseudovirus PV Psoriasis vulgaris RR Relatives Risiko S. aureus Staphylococcus aureus SCC Squamous cell carcinoma STD Sexually transmitted disease THZ T-Helfer-Zelle TLR Toll-like receptor T reg Regulierende T-Zellen VLP Virus-like particle(s) (virusartige(r) Partikel) VRE Vancomycin-resistenter Enterococcus faecium 4

8 Verzeichnis der Tabellen Seite Tabelle 1: Histologische Stadien der analen intraepithelialen Neoplasie (AIN) 16 Tabelle 2: Primer der antimikrobiellen Peptide (AMP) und für das Housekeeping Gen RPL-38, die in der Real-time-PCR- Studie verwendet wurden 41 Tabelle 3: Mittelwert und Bereich der mrna-expression der antimikrobiellen Peptide und Proteine (AMP) in analen intraepithelialen Neoplasien (AIN), Condylomata acuminata und nicht-läsionaler analer Mukosa von HIV-positiven Männern, die Sex mit Männern haben (MSM), und Condylomata acuminata von HIV-negativen MSM 46 Tabelle 4: Immunhistochemische Analyse von humaner Beta-Defensin (hbd)-2 und hbd-3- Proteinexpression in analer intraepithelialer Neoplasie (AIN), Condylomata acuminata und nicht-läsionaler Mukosa von HIV-positiven Männern, die Sex mit Männern haben (MSM), und Condylomata acuminata von HIV-negativen MSM 47 Tabelle 5: Virologische Analyse bei 12 HIV-positiven MSM mit unterschiedlichen Graden von analen intraepithelialen Neoplasien 51 5

9 Verzeichnis der Abbildungen Seite Abbildung 1: Stammbaum der Humanen Papillomviren (de Villiers et al., 2004) 9 Abbildung 2: Immunhistochemische Färbung von hbd-2 in HPV-assoziierten Hautläsionen bei HIV-infizierten MSM. (a) HBD-2-Färbung in einer AIN-3-Probe. HBD-2 findet sich vom Stratum corneum bis zum Stratum granulosum; (b) HBD-2-Nachweis vom Stratum corneum bis ins Stratum spinosum reichend; (c) Schnitte von psoriatischen Läsionen dienen als Positiv-Kontrolle; die Psoriasis ist eine Erkrankung, bei der bekanntermaßen HBD-2 ausgeprägt nachweisbar ist; (d) Hautbiopsien von analer Mukosa ohne klinische Zeichen von HPV-assoziierter Erkrankung zeigten keine hbd-2-expression. Diese histologischen Bilder sind repräsentativ für die gesamten immunhistologischen Ergebnisse der Studie. Maßstab 50 µm. 48 Abbildung 3: Immunhistochemische Färbung von hbd-3 in analen intraepithelialen Neoplasien und Condylomata acuminata bei HIV-infizierten MSM. (a) HBD-3-Färbung in einer AIN-3-Probe. HBD-3 reicht vom Stratum corneum bis zum Stratum granulosum; (b) HBD-3-Nachweis vom Stratum corneum bis ins Stratum spinosum; (c) Schnitte von psoriatischen Läsionen dienen als Positiv-Kontrolle. Die Psoriasis ist eine Erkrankung, bei der bekanntermaßen HBD-3 ausgeprägt nachweisbar ist; (d) Hautbiopsien von analer Mukosa ohne klinische Zeichen von HPV-assoziierter Erkrankung zeigten keine hbd-3-expression. Diese histologischen Bilder sind repräsentativ für die gesamten immunhistologischen Ergebnisse der Studie. Maßstab 50 µm. 49 6

10 1 Einleitung 1.1 Einführung Viren können als ursächliche oder Co-Faktoren im Rahmen der Onkogenese maligner Tumoren eine wichtige ätiologische Rolle spielen. Die häufigsten kanzerogenen Erreger sind DNA-Viren wie humane Papillomviren, Epstein-Barr-, Herpes-simplex- und Hepatitis-B-Viren. Diese Viren dringen in lebende Zellen eines Wirtsorganismus ein und nutzen zelleigene Synthesesysteme für DNA und Proteine, um Kopien von diesen herzustellen. Dadurch können sie eine direkte Rolle bei der Karzinogenese spielen, zum Beispiel durch Expression von Onkogenen oder Inaktivierung von Suppressorgenen, oder eine indirekte Rolle in der Interaktion von humoraler und zellulärer Abwehr. Zur Zeit wird vermutet, dass ca. 20 % aller Karzinome auf Infektionen zurückgeführt werden kann (zur Hausen, 2007). Seit der Klassifizierung der humanen Papillomviren 16 und 18 als humane Kanzerogene im Jahre 1995 durch die International Agency for Research on Cancer (IARC) gilt die pathogene Rolle und onkogene Potenz der HPV als gesichert (WHO, 1995). So ist beispielsweise das Zervixkarzinom zu 100 % HPV-positiv und weist eine circa 70- prozentige Assoziation zu den sogenannten High-Risk(HR)-HPV-Typen 16 und 18 auf. Die Forschungsergebnisse zur viralen Genese des Zervixkarzinoms lassen sich nach heutigen Erkenntnissen auf andere Regionen des Anogenitaltraktes, insbesondere auf Perianalregion und Analkanal übertragen. Eine höhere Inzidenz dieser HPV-assoziierten Neoplasien zeigen bestimmte Risikogruppen, hierunter immundefiziente Patienten wie organtransplantierte und HIV-infizierte Männer und Frauen, die das höchste Risiko für die Entwicklung einer HPV-assoziierten Neoplasie aufweisen. In den letzten 10 Jahren hat sich klar gezeigt, dass HIV ein Risikofaktor für die Entstehung einer HPV-Infektion und HPVassoziierter Tumoren darstellt. Beispielsweise haben HIV-positive Frauen ein 5-fach erhöhtes Risiko, zervikale (Ferency et al., 2003) und ein deutlich erhöhtes Risiko anale Neoplasien zu entwickeln (Frisch et al., 2000; Holly et al., 2001; Klencke und Palefsky, 2003). HPV-Infektionen des Anogenitaltraktes zählen zu den häufigsten sexuell übertragbaren Erkankungen weltweit. Aufgrund der onkogenen Potenz einer großen Anzahl von HPV- Typen steigt ihre Bedeutung im Rahmen der präventiven und therapeutischen Medizin. Während bei Immunkompetenten die Infektion mit HPV in der Regel in einer Zeitspanne 7

11 von 7-15 Monaten durch das körpereigene Immunsystem eliminiert werden kann (Ho et al., 1998), sind insbesondere Immunsupprimierte (HIV-Infizierte, Organtransplantierte) von persistierenden HPV-Infektionen betroffen, mit dem Risiko der Ausbildung von Karzinomvorläuferstufen und HPV-induzierten invasiven Neoplasien. Ungeklärt ist bislang, wie hier die Interaktion von natürlicher und erworbener Immunabwehr genau funktioniert. Gesichert ist in diesem Zusammenhang, dass im Rahmen der natürlichen Abwehr von Mikroorganismen antimikrobiell aktive Peptide in Oberflächenepithelien eine entscheidende Rolle spielen. Ziel dieser Studie war es, die Expression einer Auswahl von antimikrobiell wirksamen Peptiden (AMP) in analen intraepithelialen Neoplasien (AIN) bei HIV-positiven Männern, die Sex mit Männern haben (MSM), einer Hochrisikopopulation für persistierende HPV- Infektionen, nachzuweisen, die Ergebnisse mit denen von HIV-negativen MSM zu vergleichen und eine mögliche Korrelation zwischen AMP-Expression und läsionalem HPV-Typ, Art der Läsion oder HIV-Serostatus zu evaluieren. Hierzu wurden Gewebeproben von analen intraepithelialen Neoplasien HIV-positiver und HIV-negativer Männer auf das Vorhandensein der antimikrobiell wirksamen Peptide Beta-Defensin 1-3 (hbd 1-3), Cathelicidin LL-37 und des antimikrobiellen Proteins RNase 7 mittels Realtime-PCR untersucht und diese Ergebnisse in Korrelation zu vorhandenen HR-HPV-Typen und dem Grad der analen intraepithelialen Neoplasie gesetzt. 1.2 Humane Papillomviren (HPV) Struktur und Taxonomie Das humane Papillomvirus (HPV) ist ein doppelsträngiges unbehülltes 55-nm durchmessendes DNA-Virus bestehend aus 8000 Basenpaaren. Das Kapsid ohne Lipoproteinhülle beinhaltet ein zirkuläres 8-kb-DNA-Genom, das in 3 Regionen unterteilt werden kann: die nicht-kodierende "long control region" (LCR) mit DNA-Elementen, die für die Regulation der viralen Transkription und Replikation zuständig ist und Regionen für sechs frühe ( early ) zellregulatorische Gene (E1, E2, E3, E4, E5, E6 und E7) und zwei späte ( late ) strukturelle Proteine (L1, L2) kodiert (Duensing und Münger, 2002; Abbasakoor und Boulos, 2005). Über 150 unterschiedliche Genotypen wurden bereits entdeckt, über 110 sind vollständig klassifiziert. Phylogenetisch werden sie unterteilt in die Genera α-, β-, γ-, µ- und ν-typ, und jährlich werden neue Genotypen identifiziert (de Villiers et al., 2004). Alpha-HPV- 8

12 Typen infizieren überwiegend Schleimhäute, zur Zeit sind etwa 40 Typen mit unterschiedlichem karzinogenem Risiko bekannt, während die anderen Genera überwiegend die Haut infizieren. Genitale HPV-Typen werden aufgrund ihres unterschiedlichen onkogenen Potenzials in sogenannte Low-Risk(LR)- und High- Risk(HR)-Typen unterteilt. LR-HPV-Typen verursachen beispielweise genitale Warzen (HPV 6, 11), wohingegen HR-HPV-Typen, insbesondere bei Immunschwäche, ebenfalls in Warzen, jedoch vor allem in intraepithelialen Neoplasien (IEN) und invasiven Tumoren nachgewiesen werden. Zu den Low-Risk-Typen zählen HPV 6, 11, 40, 42, 43, 44, 54, 61, 70, 72, 81, CP6 108, als High-Risk-Typen sind 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 55, 56, 58, 59, 68, 73, 82 klassifiziert. HPV 26, 53, 66, 73 und 82 sind als "wahrscheinlich High- Risk" einzustufen (Munoz et.al., 2003). Abbildung 1 zeigt die Einteilung der unterschiedlichen HPV in die Genera α-, β-, γ-, µ- und ν (de Villiers et al., 2004). Abbildung 1: Stammbaum der Humanen Papillomviren (de Villiers et al., 2004) 9

13 1.2.2 HPV-Infektion und Zervixkarzinom Bereits im 19. Jahrhundert wurden Zusammenhänge zwischen der Entstehung des Zervixkarzinoms und sexuellen Kontakten vermutet (Rigoni-Stern, 1842). In den 1970er Jahren begann die Forschung über die mögliche onkogene Potenz der humanen Papillomviren (s. Review zur Hausen, 2009) wurden humane Papillomviren erstmals elektronenmikroskopisch bei Patienten mit analen Condylomata identifiziert (Oriel et al., 1971; Kovi et al., 1974), 1972 begannen erste Experimente über den Zusammenhang von Papillomvirusinfektionen und dem Zervixkarzinom (zur Hausen, 2009) hat die Arbeitsgruppe um zur Hausen das onkogene HPV 16 aus einem Zervixabstrich isolieren und HPV 16 und 18 in Läsionen des Zervixkarzinoms nachweisen können (Durst et al., 1983; Boshart et al., 1984; zur Hausen und Schneider, 1987). Es folgte die Isolierung der HPV-Genome aus nahezu sämtlichen Zervixkarzinompräparaten sowie Vorläuferstufen des Zervixkarzinoms (Durst et al., 1983; Gillison und Shah, 2003). Diese Forschungen und zahlreiche darauffolgende Veröffentlichungen konnten bestätigen, dass bei annähernd 100 Prozent aller Frauen mit Zervixkarzinom HR-HPV-DNA (16, 18, 31, 33, 35, 45, 52, 58) nachgewiesen werden kann (Lowy et al., 1994; Munoz et al., 2003). HR-HPV 16 stellt den häufigsten HPV-Typ dar, der 50 % aller Zervixkarzinome ausmacht, bis zu 20 % werden HR-HPV-Typ 18 zugeschrieben (Glastetter und Kaufmann, 2007). So ist in zahlreichen epidemiologischen und molekularbiologischen Studien die ätiologische Bedeutung von Infektionen mit HR-HPV-Typen für die Entwicklung des Zervixkarzinoms eindeutig belegt (siehe Reviews: zur Hausen, 2000; zur Hausen, 2002; Howley und Lowy, 2007; Wieland, 2008; zur Hausen, 2009) Natürlicher Verlauf der HPV-Infektion und virale Onkogenität Immunkompetente Individuen sind in der Lage, HR-HPV-Infektionen innerhalb von Monaten und Jahren (Median 8-18 Monate) durch das körpereigene Immunsystem zu eliminieren (Schneider und Koutzky, 1992). Von 80 Prozent der Frauen wird HPV 16 an der Zervix in den ersten 2 Jahren eradiziert (Fox und Tung, 2005), in etwa 20 Prozent der Fälle führt eine persistierende HPV-Infektion zu zytologisch nachweisbaren Veränderungen an der Zervix, nur 1-2 Prozent dieser intraepithelialen Neoplasien gehen über in ein invasives Karzinom (Koutzky, 1997; Schiffmann et al., 2007). Die Onkogenität der humanen Papillomviren basiert auf der Fähigkeit, in die Zellteilung einzugreifen, wobei Mikrotraumata und Abrasionen ihr Vordringen in tiefere Epithellagen 10

14 vereinfachen, wo sie sich den Zellen der Basalmembran präsentieren (Longworth und Laimins, 2004). Bis heute ist unklar, ob Papillomviren auch intakte Haut penetrieren können (Fox und Tung, 2005). Die onkogenen Viren interagieren mit Zellzyklus- Kontrollmechanismen, was zu erhöhter Zellproliferation in der Latenzphase führt. Papillomviren replizieren sich im Genom von undifferenzierten Keratinozytenstammzellen des Epithels. Im Verlauf einer HPV-Infektion kommt es in den Basalzellen von Haut und Schleimhaut zu einer Überexpression der HPV-Onkoproteine E6 und E7, die in der Folge wichtige zelluläre Regulationsproteine neutralisieren. Unter anderem durch die Unterdrückung der Tumorsuppressorgene p53 (E6) und prb (E7) sowie von interferonvermittelten Immunantworten führen sie zu Unterbrechung von DNA-Reparaturmechanismen und chromosomaler Instabilität und kurbeln somit die Karzinogenese durch Akkumulation von onkogenen Mutationen an (Vernon et al., 1993; Palefsky und Holly, 1995; Galloway et al., 1996; Gagne et al., 2005; Wieland, 2008). Die Lebensphase der sich differenzierenden Keratinozyten, die das Reservoir der humanen Papillomviren darstellen, wird somit verlängert, wodurch eine verstärkte Virusreifung ermöglicht wird und mit Zunahme des Grades der intraepithelialen Neoplasie sich virale DNA sukzessive in das Genom der Wirtszelle einbaut (Duensing und Münger, 2002; Glastetter und Kaufmann, 2007). Ohne die genetische Information von E6 und E7, die in der Basalschicht exprimiert werden und mit einer großen Anzahl von Wirtszellproteinen interagieren (vgl. Howley und Lowy, 2007), kann sich ein Karzinom nicht ausbilden. Eine wichtige Rolle spielt hier das Suppressorgen p53, dessen Funktion darin besteht, die Apoptose anzukurbeln und Zellwachstum zu bremsen, damit DNA repariert werden kann. Das HPV-Onkoprotein E6 stimuliert Wachstum und Transformation der Wirtszelle, indem es an das Onkosuppressor- Protein p53 bindet, das dadurch langsam deaktiviert wird und seine normale onkosupprimierende Funktion verliert (Werness et al., 1990; Duensing und Münger, 2002; Gonzales Intxaurraga et al., 2002). Das HPV-Onkoprotein E7 induziert zelluläre Proliferation, indem es das Retinoblastomprotein prb blockiert, ein Tumorsuppressorgen, das normalerweise die Transkription der DNA verhindert (Dyson et al., 1992; Fox und Tung, 2005). In Kombination mit anderen Triggerfaktoren kommt es so über viele Jahre zu genetischen Veränderungen und chromosomalen Instabilitäten, die letztlich in die Karzinomentstehung führen (Berry et al., 2004; Welton, 2004). E6- und E7-Co-Expression führt zusätzlich zu einer erhöhten Anzahl von Zellen, die Zentrosomen-Aberrationen und multipolare Mitosen aufweisen, im Gegensatz zu Zellen, die nur eines der beiden HPV- Onkoproteine exprimieren (Duensing et al., 2000). Andere Early-Gene, wie beispielsweise 11

15 E2, ein wichtiges Protein im Rahmen der Regulation der viralen Replikation und Transkription, sind in der Lage, die Level der E6/E7-Gen-Expression maßgeblich zu beinflussen; der Verlust seiner Repressor-Funktion gegenüber HR-HPV-E6/E7 kann zu höheren E6/E7-Leveln und somit zu einer Stabilisierung von HR-HPV-DNA und maligner Transformation führen (Palefsky und Holly, 1995; Longworth und Laimins, 2004; Münger et al., 2004; Howley und Lowy, 2007). Die Arbeitsgruppe um von Knebel-Döberitz stellt die Hypothese auf, dass die Inaktivierung von HR-HPV-E2-Gen-Funktionen einen wesentlichen Schritt für von HR-HPV-E6/E7 induzierte chromosomale Instabilität und neoplastische Transformation darstellt, deren Konsequenz, nicht Ursache, die Integration von onkogenen HPV-Genomen in zervikale Läsionen ist (Vinokurova et al., 2008). Auch E5 wird in der Interaktion mit epidermalen Wachstumsfaktoren eine pathogenetische Relevanz im Rahmen der onkogenen Transformation zugeschrieben (Howley und Lowy, 2007). Die Rolle von HPV bei UV-abhängigen, nicht melanozytären Hauttumoren (NMHT) wie Plattenepithelkarzinomen (SCC) und Basalzellkarzinomen (BCC) ist noch nicht ganz geklärt, wahrscheinlich kommt es hier zu einer β-hpv-vermittelten Hemmung der UVinduzierten Apoptose. So können Keratinozyten mit kritischen Mutationen in Onkogenen und Tumorsuppressorgenen überleben und proliferieren. E6-HPV-Proteine interagieren neben p53 zusätzlich mit dem Apoptose-induzierenden zellulären Protein Bax und inhibieren so einen entscheidenden Schenkel des zellulären Apoptoseprogramms (Jackson et al., 2000; Pfister, 2008). Anscheinend sind bereits wenige HPV-positive Keratinozyten, wie sie bisher in NMHTs nachgewiesen wurden, in der Lage, blockierende Effekte auf DNA-Reparatursysteme auszuüben und Wachstum und Invasion von Hauttumoren zu beeinflussen. Pfister vermutet, dass die in der Haut lagernden Papillomviren neben Immunsuppression wahrscheinlich auch durch UV-Exposition, hyperproliferative Erkankungen (Psoriasis) und spezifischem genetischen Background (Epidermodysplasia verruciformis) aktiviert werden können (Pfister, 2003; Pfister, 2008). Bei der Eliminierung von viralen Infektionen spielt neben der körpereigenen auch die erworbene zellvermittelte Immunabwehr mit intakten T-Lymphozyten und natürlichen Killerzellen (NK) und den von ihnen freigesetzten Interferonen eine entscheidende Rolle. Interferone können Zelldifferenzierung, Aktivität der natürlichen Killerzellen (NK), T- Zell-Zytotoxizität, Makrophagen-Aktivität und mrna-expression von Suppressorgenen fördern. Höchstwahrscheinlich kommt es bei Immunsupprimierten aufgrund einer noch nicht genau geklärten Störung des komplexen Zusammenspiels von angeborener und 12

16 adapierter Immunität und von virusspezifischen Charakteristika nicht zu einer adäquaten interferonvermittelten Immunantwort (Zbar et al., 2002). Während im Allgemeinen von Jahren für den Übergang einer HPV-Infektion in ein manifestes Zervix- oder Analkarzinom ausgegangen wird, ist die Latenz bei schwerem Immundefekt oft auf circa 5-10 Jahre verkürzt. Das lange Intervall zwischen Infektion und onkogener Transformation zeigt, dass nicht allein die persistierende Infektion mit HPV, sondern andere Wirtsfaktoren wie unter anderem die verminderte zelluläre Aktivität bei Immundefizienz, ursächlich sind (Howley und Lowy, 2007; Wieland, 2008). Iatrogene Immunsuppression kann ebenso zu HPV-induzierten intraepithelialen Neoplasien führen wie die HIV-Infektion, die genauen Mechanismen hierfür sind noch nicht bekannt (Le Poole et al., 2008). Verlängerte HPV-Genexpression per se erhöht das Risiko der prokarzinogen wirksamen Akkumulation von genetischen Veränderungen (Duensing und Münger, 2002). Da virale Infektionen im Rahmen der Karzinogenese einer eigenen Dynamik unterliegen mit großer Variabilität, ist die Darstellung eindeutiger ätiologischer Zusammenhänge erschwert (Butel, 2000). Auch wenn die Erkenntnisse zur onkogenen Potenz von HPV stetig wachsen, sind viele Zusammenhänge noch nicht geklärt, wie beispielsweise die Funktion der LR-E6/E7-Proteine und der anderen, in HR-HPV-DNA- Amplifikation und Replikation involvierten, Early-Gene E1, E2, E4 und E5 (Longworth und Laimins, 2004) HPV-Infektion und Immunantwort Humane Papillomviren kommen ubiquitär bei allen Primaten vor, sind extrem speziesspezifisch und epitheliotrop für mehrschichtiges Plattenepithel von Haut und Schleimhaut. HPV haben sich im Laufe der Entwicklungsgeschichte an die Spezies Mensch erfolgreich angepasst und sind in der Lage, sich über lange Zeit in den sich reproduzierenden Keratinozyten dem Zugriff der angeborenen Immunabwehr zu entziehen (Immunevasion). Im Rahmen einer HPV-Infektion kommt es charakteristischerweise weder zu einer stärkeren begleitenden Entzündungsreaktion mit Lyse von Epithelzellen noch zu einer Virämie oder Langerhanszell-Aktivierung (Frazer et al., 1999; Fausch et al., 2005; Glastetter und Kaufmann, 2007). Die primäre HPV-Infektion ist in der Lage, am Ort der Infektion einen Zustand chronischer Immunsuppression herzustellen. Eine Ursache hierfür scheint die Augmentation der Interleukin (IL-10)-Expression zu sein, wodurch dendritische Zellen in ihrer Funktion 13

17 gemindert und vermehrt regulierende T-Zellen (Tregs) aktiviert werden. Diese unterdrücken die zytotoxische Aktivität von CD4 + - und CD8 + -Zellen und werden wahrscheinlich durch immunsuppressive Zytokine wie IL-10 und TGF-β aktiviert. Hinzu kommt die Blockierung verschiedener Transportmechanismen für die Antigenpräsentation. Dies erklärt unter anderem die Schwierigkeit des Organismus, HPV- induzierte Läsionen zu eliminieren, und auch die mangelnde Effizienz neu entwickelter Vakzine auf bereits bestehenden HPV-Läsionen (Le Poole et al., 2008). Eine HPV-Infektion verläuft streng intraepithelial und ist hierdurch auch für das adaptive Immunsystem kaum zugänglich; DNA-Replikation, Genomvermehrung und Expression viraler Proteine sind auf Stratum granulosum und Stratum spinosum des Plattenepithels beschränkt (Glastetter und Kaufmann, 2007; Howley und Lowy, 2007). Zellen der Transformationszonen wie an der Cervix uteri und Linea dentata im Analkanal sind aufgrund des dort vorhandenen erhöhten Proliferationsgrades der Zellen besonders anfällig für eine HPV-Infektion, wahrscheinlich aufgrund einer reduzierten Immunabwehr in diesem Bereich (zur Hausen, 1976; von Knebel-Döberitz et al., 1988). HPV-Infektionen mit HR-Typen des Genus α und die daraus resultierenden Läsionen erlangen immer größere Bedeutung in Hochrisikogruppen wie HIV-infizierten Männern, die Sex mit Männern haben (MSM). Bei mehr als 90 % aller HIV-positiven MSM ist eine anale HPV-Infektion nachweisbar sowie hohe Raten an analen intraepithelialen Neoplasien (AIN) (Palefsky et al., 1998a) Klinik Humane Papillomviren sind in der Lage, beim Menschen ein weites Spektrum an Erkrankungen hervorzurufen, von asymptomatischen Infektionen über unterschiedliche Warzentypen, benigne und maligne epitheliale Tumoren und präkanzeröse Veränderungen bis hin zu invasiven Plattenepithelkarzinomen (Kreuter et al., 2005). Die Inkubationszeit kann Wochen bis Monate dauern, die meisten Infektionen verlaufen subklinisch, in 80 % der Fälle gelingt eine Immunantwort des menschlichen Organismus innerhalb der ersten 12 Monate (Handisurya et al., 2009). Genitale HPV-Infektionen sind für eine Vielzahl unterschiedlicher Erkrankungen ursächlich: Verrucae vulgares, Condylomata acuminata, Condylomata gigantea (Buschke-Löwenstein-Tumor), Bowenoide Papulose, Morbus Bowen der Haut (Carcinoma in situ), hochgradige intraepitheliale genitoanale Neoplasien, Morbus Bowen der Schleimhaut (Erythroplasie de Queyrat) sowie Plattenepithelkarzinome 14

18 an Zervix, Vulva, Vagina, Penis und Anus. Neuerdings wurden auch α-hpv-typen in periungualen SCC nachgewiesen (Kreuter et al., 2009). Klinisch kommt es entweder zu kaum sichtbaren Läsionen, meistens bilden sich jedoch erythematöse, papulöse und verruköse Effloreszenzen. Histologisch findet sich eine Epithelproliferation mit Verlust der epithelialen Architektur, Hyperkeratose, Dyskeratose, Mitosen und Kernatypien. Als klinisches Korrelat manifestiert sich exophytisches oder endophytisches Wachstum (Fox und Tung, 2005). 1.3 Anale intraepitheliale Neoplasie (AIN) Zytologische, histologische und klinische Einteilung der AIN Die anale intraepitheliale Neoplasie (AIN) wurde 1981 erstmals von Fenger und Nielsen, die ersten möglichen Analogien von zervikaler intraepithelialer Neoplasie (CIN) und AIN 1989 von Scholefield et al. beschrieben und in den folgenden Jahren von verschiedenen Autoren das Grading der AIN dem der CIN gleichgesetzt (Fenger und Nielsen, 1981; Scholefield et al., 1989; Abbasakoor und Boulos, 2005; Herat et al., 2007). Vergleichbar der Klassifikation der zervikalen Zytologie kann man anale Zytologien entsprechend der Bethesda-Klassifikation einteilen in normal (N), atypical squamous cells of undetermined significance (ASCUS), low-grade squamous intraepithelial lesion (LSIL), high-grade intraepithelial lesion (HSIL), atypical squamous cells, cannot exclude HSIL (ASC-H), und das invasive Karzinom (revidierte Bethesda-Klassifikation) (Solomon et al., 2002; Crothers, 2005). Histologisch gibt es in Analogie zur CIN drei Stadien der AIN: AIN 1 bleibt auf das untere Drittel des Epithels beschränkt, AIN 2 weist höhergradige Epithelveränderungen bis in die oberen zwei Drittel der Epidermis auf, und AIN 3 erfasst die gesamte Epidermis (Tabelle 1). Im Rahmen der Entwicklung von AIN 1 zu AIN 3 kommt es zum Schichtverlust in der Epidermis mit Kernpolymorphie, Hyperchromasie und abnormalen Mitosen. AIN 3 weist im Vergleich zu AIN 1 und 2 eine höhere Angiogeneserate und eine geringere Apoptoseaktivität auf. Klinisch wird die AIN in 4 Subtypen: bowenoide, erythroplakische, leukoplakische und verruköse AIN eingeteilt. Kreuter et al. konnten zeigen, dass verruköse AIN meist High- Grade-Läsionen mit 100-prozentigem HPV-16-Nachweis waren, wohingegen leukoplakische AIN zu 55 % Low-Grade-Läsionen waren. Wahrscheinlich ist eine besondere epitheliale Proliferationsinduktion durch HPV hierfür ursächlich (Kreuter et al., 2005). 15

19 Tabelle 1: Histologische Stadien der analen intraepithelialen Neoplasie (AIN) 1 Grad Dysplasie Grad der Krebsvorstufe Histologie epithelialen Läsion AIN 1 Milde Dysplasie Low-Grade = unteres Drittel betroffen Unwahrscheinlich Geringe Zellkernatypie, Koilozytose möglich, Zellen mit vergrösertem irregulären Kern, Anzeichen des zytopathischen Effektes von HPV AIN 2 Moderate High-Grade = Möglich Die Hälfte des Epithels Dysplasie untere und durch kleine basaloide mittlere Epidermis Zellen mit erhöhter betroffen Kern/Zytoplasma-Ratio ersetzt AIN 3 Schwere High-Grade = Wahrscheinlich Fast alle Zellen des Dysplasie gesamte Epithels durch basaloide Epidermis Zellen mit erhöhter betroffen Kern/Zytoplasma-Ratio ersetzt 1 Quelle: Kreuter et al., AIN und HPV Bestimmte Epithelien sind leichter durch HPV infizierbar als andere; hierzu zählt das Epithel von Zervix, Anus, Vulva, Penis, Vagina und Oropharynx. Entsprechend der histologischen Einteilung der CIN werden je nach Lokalisation folgende Läsionen differenziert: vulväre (VIN), vaginale (VAIN), penile (PEIN), perianale (PAIN) und anale intraepitheliale Neoplasien (AIN). Anale intraepitheliale Neoplasien sind die Folge einer chronischen Infektion der perianalen Haut, des Analkanals und der Transformationszone mit humanen Papillomviren (HPV) und gehen meist mit hoher Viruslast für HPV einher 16

20 (Fox, 2006). Zahlreiche Untersuchungen konnten nachweisen, dass im Analkanal und perianal ebenso wie an der Zervix Infektionen mit HR-HPV einen Hochrisikofaktor für die Entstehung intraepithelialer Neoplasien darstellen und HSILs als potentielle Vorläuferläsionen des Analkarzinoms einzustufen sind (Holly et al., 2001; Chang et al., 2004). Eine unbekannte Zahl von HSIL (AIN 2/3) geht mit der Zeit in ein invasives squamöses Analkarzinom über, wohingegen LSIL(AIN 1)-Läsionen sich spontan zurückbilden können (Scholefield et al., 1989). Die genauen Mechanismen für diese Regression bzw. die fortschreitende Entwicklung in ein invasives Karzinom des Analrandes und des Analkanals sind bis heute noch nicht ganz verstanden. Immundefizienz scheint ein wesentlicher Faktor in der Pathogenese von AIN und Progression in ein Analkarzinom zu sein HPV-Infektion und AIN bei HIV-infizierten MSM Anale HPV-Infektionen sind sehr häufig bei MSM und HIV-positiven Männern, unabhängig von sexuellen Vorlieben und sexueller Orientierung (Wilkins et al., 2006; Palefsky et al., 2007). Im Rahmen von Untersuchungen zu Co-Faktoren wurde zunächst vermutet, dass anale intraepitheliale Neoplasien lediglich bei Analverkehr praktizierenden Männern und Frauen aufgrund der höheren mechanischen Belastung im Analbereich auftreten (Daling et al., 1982; Daling et al., 1987). Die Arbeitsgruppe um Palefsky untersuchte in diesem Zusammenhang die Prävalenz von AIN bei HIV-positiven i.v.-drug- Usern und HIV-positiven MSM. In beiden Gruppen wurden ähnliche Raten an HSIL gefunden, ohne dass anamnestisch Analverkehr praktiziert wurde, so dass die Autoren trotz verschiedener Schwächen der Studie spekulieren, dass vor allem eine zugrundeliegende Immunsuppression Hauptrisikofaktor für die Entstehung HPV-assozierter genitoanaler intraepithelialer Neoplasien ist (Piketty et al., 2003). Die Prävalenz anogenitaler HPV-Infektionen, insbesondere derjenigen, die mit multiplen onkogenen HPV-Typen einhergehen, und das damit verbundene Risiko, ein Analkarzinom zu entwickeln ist bei HIV-infizierten MSM deutlich erhöht (Palefsky und Holly, 2003; gambichler). Die fortwährende hohe HPV-Exposition mit immer wieder neuen HR-HPV- Typen bei ausgeprägter sexueller Aktivität über Jahrzehnte bei HIV-positiven MSM ist nach heutigen Erkenntnissen einer der Hauptrisikofaktoren für die Ausbildung von analen intraepithelialen Läsionen und nachfolgender persistierender High-Grade-AIN und Ausbildung eines Analkarzinoms in dieser Hochrisikopopulation (Chin-Hong et al., 2005). 17

21 Palefsky et al. fanden in einer Untersuchung HR-HPV-DNA in 85 % der AIN- und Analkarzinom-Biopsien von HIV-Infizierten (Palefsky et al., 1991); die Arbeitsgruppe um Kreuter konnte bei 19,4 % von 103 untersuchten HIV-infizierten Männern unter hochaktiver antiretroviraler Therapie (HAART) eine AIN und bei 86 % HPV-DNA nachweisen, der häufigste Subtyp war HPV 16 mit 56 % und trat oft neben anderen HR- HPV-Typen auf (Kreuter et al., 2005). Die Interims-Analyse der Daten des Deutschen Kompetenznetzwerks HIV/AIDS (12/2003 bis 08/2008, Bochumer Kohorte) ergab 90 % HPV-Positivität in 1612 Abstrichen von insgesamt 489 HIV-positiven MSM. HPV 16, 18 und 58 waren die am häufigsten nachgewiesenen HPV-Typen, in 80 % der Fälle fanden sich durchschnittlich 4,5 HPV-Typen (maximal 18). Kreuter et al. fanden bei 263 HIVpositiven MSM eine AIN-Prävalenz von 59,3 % (156/263), davon bei 28 % eine LG- Dysplasie (AIN 1/LSIL) und bei 31 % (82/263) eine HG-Dysplasie (AIN 2, AIN 3/HSIL); 2,8 % hatten ein Analkarzinom, davon 5 Plattenepithelkarzinome (SCC) und 1 Adenokarzinom (Kreuter et al., 2008a). Diese Daten decken sich mit weiteren Daten von Palefsky et al.: 81 % von 357 HIV-positiven MSM wiesen eine AIN auf, davon 52 % eine hochgradige AIN II und IIII, ohne dass die Einnahme der HAART assoziiert mit einer erniedrigten AIN-Prävalenz war (Palefsky et al., 2005). Nach Vermutung der Arbeitsgruppe vollzieht sich die Progression von normalem Epithel zu einer HG-AIN nach HPV- Infektion bei HIV-positiven MSM wahrscheinlich schneller als bei HIV-negativen Individuen (Palefsky et al., 2005). In einer 1995 veröffentlichten Studie von Chritchlow aus Seattle (USA) wurde bei 15 % von 158 HIV-positiven MSM und bei 7 % der 147 HIV-negativen MSM innerhalb von 2 Jahren die Entwicklung einer AIN entdeckt, bei einer CD4 + -Zellzahl unter 500/µl und persistierenden Infektionen mit HPV 16 und 18 (Chritchlow et al., 1995). Die Arbeitsgruppe um Palefsky und Holly verglichen in einer ihrer Untersuchungen in San Francisco (USA) das Auftreten von HPV-Infektionen bei 346 HIV-positiven und 262 HIVnegativen MSM und konnten feststellen, dass 269 (93%) der HIV-positiven MSM im Vergleich zu 122 (61 %) der HIV-negativen MSM eine Infektion mit HPV in Anus und Analkanal aufwiesen. Zwei Drittel der HIV-positiven MSM hatten deutlich häufiger multiple HPV-Typen im Vergleich zu den HIV-negativen MSM (Palefsky et al., 1998c). Bei 52 % von 346 HIV-positiven MSM wurde eine AIN festgestellt im Vergleich zu 17 % der 262 HIV-negativen MSM (Palefsky et al., 1998c), und innerhalb von 2 Jahren vollzog sich bei 62 % der HIV-positiven Patienten sich eine Progression von LG-AIN zu HG-AIN vollzog (Palefsky et al. 1998b; Palefsky, 2007). 18

22 In einer retrospektiven Studie zur Inzidenz von perianalen und intraanalen epithelialen Neoplasien in exzidierten Condylomata acuminata von 115 Männern und 38 Frauen, HIVinfiziert und nicht-hiv-infiziert, in dem Zeitraum Dezember 1995 bis Dezember 2004, wurden die höchsten Raten intraepithelialer Neoplasien bei HIV-positiven Männern festgestellt (McCloskey et al., 2007). Bei 52 % der HIV-infizierten Männer wurde eine peri- oder intraanale HG-AIN festgestellt, im Gegensatz zu einer Rate von 20 % bei nicht- HIV-infizierten Männern. Von 19 HIV-positiven Rauchern hatten 11 eine AIN 3, im Gegensatz zu 43 nicht-hiv-infizierten Rauchern, von denen lediglich 3 eine AIN 3 in den untersuchten Condylomata aufwiesen. Ein hoher Anteil der Condylomata wiesen LR-HPV- Typen neben HR-HPV-Typen auf, und bei den HIV-infizierten Männern zeigte sich eine höhere Viruslast der vorhandenen LR-HPV-Typen. In der Regel gelten Condylomata acuminata als benigne Hautläsionen, über maligne Konversionen wurde jedoch vereinzelt berichtet (Siegel et al., 1962; Smedley, 1988). Bezugnehmend auf eine Arbeit von Gissmann et al. konstatieren McCloskey et al., dass manche LR-HPV-Typen das Potenzial haben, diese maligne Transformation zu fördern, wie beispielsweise HPV 11 das Entartungsrisiko durch HR-HPV-Typ potenzieren kann, und implizieren, dass dies möglicherweise bei Immunsupprimierten häufiger in Gang gesetzt wird (Gissmann et al., 1983; Unger et al., 1997; McCloskey et al., 2007). Seit Einführung der hochaktiven antiretroviralen Therapie (HAART) zur Therapie der HIV-Infektion Mitte der 1990er-Jahre beobachtet man einen deutlichen Rückgang HIVassoziierter opportunistischer Infektionen und AIDS-definierender Neoplasien. AIDS ist nach wie vor nicht heilbar, Mortalität und Morbidität sind jedoch unter HAART signifikant rückläufig. Viele Erkrankungen wie beispielsweise das Kaposi-Sarkom, Epstein-Barr- Virus-assoziierte Lymphome, generalisierte Herpes-Infektionen, Zyto-megalievirusassoziierte Retinitis werden heute viel seltener beobachtet, allerdings haben HIV-Infizierte nach wie vor ein 1,5 bis 2,0-faches Risiko, diese opportunistischen Infektionen zu entwickeln (Wilkens et al., 2006). Der Einfluss der HAART auf HPV-induzierte anale Neoplasien, die als Präkursorläsionen des Analkarzinoms einzustufen sind, scheint zum heutigen Zeitpunkt eher gegenläufig zu sein. Die Beobachtung dieses Trends zieht sich durch viele Publikationen der letzten 10 Jahre (s.u.a. Goedert et al., 1998; Grulich et al., 2002; Bower et al., 2004; Hessol et al., 2007; Patel et al., 2008). Man beobachtet, dass generell Erkrankungen mit langer Latenzzeit bei HIV-Infizierten häufiger auftreten, aufgrund wesentlich verlängerter Überlebenszeiten unter HAART. So zeigt sich seit Beginn der HAART-Ära eine zunehmende Inzidenz HPV-induzierter anogenitaler 19

23 Infektionen und Neoplasien bei HIV-infizierten MSM, vereinzelt existieren auch Daten über HIV-infizierte Frauen, bei denen ebenfalls eine erhöhte Inzidenz von AIN und Analkarzinom beobachtet wurde (Frisch et al., 2000; Palefsky und Holly, 2003; Durante et al., 2003; Schlecht et al., 2005; Strickler et al., 2005; Palefsky, 2006). Zusätzlich wurden hohe Raten von Condylomata acuminata bei HIV-positiven MSM seit Beginn der HAART-Ära registriert (Abramowitz et al., 2007). Frisch et al. bestätigten in ihrer Analyse von mehr als Patientendaten (Datenbank der Multicenter AIDS Cancer Match Studie U.S.), dass HIV-Infizierte ein stark erhöhtes Risiko haben, verschiedenste Typen anogenitaler HPV-assoziierter Karzinome und deren Vorstufen zu entwickeln. Laut Autoren ist dieses Risiko 5 Jahre vor und 5 Jahre nach dem Übergang der HIV-Infektion in das Stadium AIDS erhöht und bezieht sich auf beide Geschlechter. Zurückzuführen ist dieses erhöhte Risiko wahrscheinlich auf eine verminderte Fähigkeit des HIV-infizierten Organismus, eine bestehende HPV-Infektion zu beseitigen. Die Autoren gingen insbesondere der Frage nach, inwieweit die Entwicklung anogenitaler HPV-induzierter Tumoren vom Stadium der Immundefizienz beeinflußt ist (Frisch et al., 2000). Das verkürzte Intervall der Progression eines Carcinoma in situ in ein invasives Analkarzinom und das junge Alter der Patienten bei Auftreten des Karzinoms im Stadium AIDS ist möglicherweise auf zwei Faktoren zurückzuführen: zum einen kommt es in schnell proliferierenden Zellen zu einem erhöhten genetischen Schaden, da ihre Fähigkeit zu Apoptose und Zellteilungsstopp durch die HPV-E6-mediierte Herunterregulierung von p53 verhindert wird; zum anderen spielen wahrscheinlich andere Co-Faktoren im späteren Stadium im Übergang von AIN zum Analkarzinom bei HIV- Infizierten eine Rolle (Werness et al., 1990; Frisch et al., 2000). Wie in vorangegangenen Studien konnte in dieser Analyse eine Korrelation zwischen dem erhöhten Risiko, eine HSIL zu entwickeln, und der CD4 + -Zellzahl festgestellt werden. HIV-infizierte Patienten mit niedriger CD4 + -Zellzahl wiesen eine höhere Inzidenz von Carcinomata in situ und invasiven anogenitalen Karzinomen auf, wobei keine Unterschiede zwischen sehr niedriger CD4 + -Zellzahl (unter 100/µl) und niedriger CD4 + -Zellzahl (unter 200/µl) festgestellt wurden. Chritchlow, 1995, und Palefsky, 1998, berichten über ein 3-fach erhöhtes relatives Risiko (RR) für HSIL bei HIV-infizierten MSM mit einer CD4 + -Zellzahl bereits unter 500/µl und vor allem bei CD4 + -Zellen unter 200/µl im Vergleich zu HIV-negativen MSM (Chritchlow et al., 1995; Palefsky et al., 1998b). In vielen Studien konnte nachgewiesen werden, dass die Entwicklung eines Anal- oder Zervixkarzinoms bei HIV-infizierten Männern und Frauen nicht von CD4 + -Level oder 20

24 HIV-DNA-Level abhängt, sondern unter anderem die Dauer der HIV-Infektion der signifikante Faktor ist (Fagan et al., 2005; Palefsky, 2006). Es scheint, dass erniedrigte CD4 + -Level für die Entwicklung einer AIN 3 und CIN 3 entscheidender sind als im Stadium der Progression zum invasiven Karzinom. Hierfür wird die E6/E7-vermittelte chromosomale Instabilität verantwortlich gemacht, die zu genetischen Schäden im Wirtsorganismus führt, die mit der Amplifikation von Tumor-Promotor-Genen und der Verminderung von Tumor-Suppressor-Genen einhergehen (Palefsky, 2006). Das HIV-Tat- Gen scheint die E2-abhängige Expression von E6 und E7 in infizierten Keratinozyten zu steigern und somit eine der Ursachen für die hohe Inzidenz von AIN bei vorliegender HIV- Infektion zu sein (Vernon et al., 1993). Die Frage, ob in Anwesenheit einer erhöhten HPV- Besiedlung die HIV-induzierte Immundefizienz lediglich Co-Faktor bei der Progression einer HSIL zum Analkarzinom, oder ob die Immundefizienz durch HIV das direkt auslösende Agens ist, kann noch nicht eindeutig beantwortet werden. Es ist nach heutigen Daten jedoch hochwahrscheinlich, dass diese Progression auf einen vermehrten genetischen Schaden in schnell proliferierenden Zellen aufgrund einer entgleisten Zellzykluskontrolle zurückzuführen ist (Frisch et al., 2000; Palefsky und Holly, 2003). Es wird vermutet, dass es HIV-assoziiert zu einer früheren Ausbildung von intraepithelialen Neoplasien kommt, die eigentliche Entwicklung hin zum manifesten Karzinom ist jedoch wahrscheinlich nicht direkt auf die Immunsuppression zurückzuführen (Palefsky und Holly, 2003). Möglicherweise gibt es bei HIV-Infizierten eine Art "antigenspezifische Nicht-Immunantwort" der zytotoxischen T-Zellen auf vorhandene onkogene HPV-Peptid- Sequenzen, die vom Grad der zugrundeliegenden Immundefizienz abhängt (Zbar et al., 2002). Der Verlust der zellvermittelten Kontrolle über HPV-infizierte Keratinozyten scheint jedoch bereits bei CD4 + -Leveln weit über 200/µl zu beginnen. Dies deckt sich auch mit Daten zu anogenitalen Tumoren bei iatrogen immundefizienten Organtransplantierten (Penn et al., 1986; Chritchlow et al., 1995; Frisch et al., 2000). Neben der CD4 + -Zellzahl sind onkogene HR-HPV-Typen und die Infektion mit multiplen HR-HPV-Typen weitere Risikofaktoren für die Entwicklung einer AIN bei zugrundeliegender HIV-Infektion (Frisch et al., 2000; Wilkins et al., 2006). Unklar ist auch, welche Rolle es spielt, dass bei immunsupprimierten Männern und Frauen oft mehrere HR-HPV-Typen in gleicher Läsion nachgewiesen werden können und inwieweit unterschiedliches Alter und Co-Faktoren wie Rauchen und Medikation zusätzlich die Inzidenz analer Dysplasien beeinflussen. Rauchen als Co-Faktor für die Entstehung eines HPV-assoziierten Analkarzinoms bei Männern und 21

25 Frauen wurde unter anderem von Daling et al. in ihrer Arbeit zur Genese des Analkarzinoms und von Bendell et al. thematisiert (Holly et al., 1989; Bendell und Ryan, 2003; Daling et al., 2004). 1.4 Analkarzinom bei HIV-infizierten MSM Das Analkarzinom ist eine eher seltene Entität, es macht weniger als 1 % aller Karzinome des Gastrointestinaltraktes aus. Die Prävalenz in der Gesamtbevölkerung liegt zwischen 1,5-1,7 pro Einwohnerzahl (USA 2,0 pro ), mit geringgradig höherer Prävalenz bei Frauen als bei Männern und ist bei beiden Geschlechtern in den letzten 30 Jahren stark angestiegen mit weiterhin steigender Tendenz (Abbasakoor und Boulos, 2005). Der Altersmedian liegt bei etwa 65 Jahren, bei HIV-infizierten Männern liegt der Altersgipfel noch vor dem 45. Lebensjahr. Während lange vermutet wurde, dass das Analkarzinom aufgrund eines chronischen Entzündungsgeschehens im Analbereich entsteht, weiß man inzwischen aus vielen klinischen und epidemiologischen Studien der letzten 30 Jahre, dass es in fast allen Fällen mit chronisch-persistierender HPV-Infektion assoziiert ist (Bendell und Ryan, 2003). Vor der AIDS-Ära lag die Prävalenz des Analkarzinoms bei Männern, die Sex mit Männern haben (MSM) bei 35 per , vergleichbar der Prävalenz des Zervixkarzinoms bei Frauen vor der Einführung der routinemäßig durchgeführten Abstriche nach Papanicolaou (Pap) (Daling et al., 1987). Bei HIV-positiven MSM ist die Prävalenz mehr als doppelt so hoch (Goedert et al., 1998), und auch HIV-infizierte Frauen weisen eine deutlich höhere Analkarzinomrate auf (Durante et al., 2003; Palefski und Holly, 2003). In den USA ist die Prävalenz des Analkarzinoms bei HIV-infizierten MSM höher als die des Zervixkarzinoms bei Frauen (Chin-Hong et al., 2005). Bei HIVinfizierten MSM ist das relative Risiko (RR) für die Entwicklung einer AIN um das 60- fache, das eines Analkarzinoms um das 38-fache im Vergleich zur Normalbevölkerung erhöht (Frisch et al., 2000). In einer Kohorte in den USA von Erwachsenen mit AIDS wurde das Analkarzinom als zweithäufigste nicht-aids-definierende Tumorerkrankung herauskristallisiert (San Francisco AIDS Surveillance Register) (Hessol et al., 2007). Für HIV-positive MSM unter 30 Jahren steigt das RR, eine AIN bzw. ein Analkarzinom zu entwickeln im Vergleich zum Normalkollektiv auf das 130- bzw. das 162-fache (Frisch et al., 2000). Bei HIV-negativen MSM liegt die Analkarzinom-Rate bei 35 von , die 22

26 Prävalenz bei HIV-positiven Männern liegt wahrscheinlich höher noch als bei den in der Literatur angegebenen 70 von , Diamond et al. berichten von 224 Fällen pro Einwohnerzahl (Diamond et al., 2005). In unterschiedlichen Publikationen wurden Hochrisikopopulationen für die Entwicklung von analen intraepithelialen Neoplasien und eines Analkarzinoms beschrieben, hierzu zählen Organtransplantierte, Frauen mit zervikalen intraepithelialen Neoplasien, Menschen mit multiplen Sexualkontakten und häufig wechselnden Sexualpartnern, Analverkehrpraktizierende MSM und HIV-infizierte Männer und Frauen (Palefsky et al., 1998b; Diamond et al., 2005). Organtransplantierte haben beispielsweise ein 10-bis 100-fach höheres Risiko für eine HG-AIN bzw. ein Analkarzinom als die Normalbevölkerung, wobei Frauen doppelt so häufig betroffen sind (Penn et al., 1986). Es scheint eine gewissse Heterogenität hinsichtlich der Genese des Analkarzinoms vorzuliegen: das HPV-negative, nicht AIN-assoziierte, gut keratinisierte Anal(rand)karzinom findet sich eher bei älteren Männern, während bei jüngeren homosexuell aktiven Männern AIN-Assoziation und häufig die HPV-Typen 16, 18, 31 und 33 nachgewiesen werden können und das (plattenepitheliale) Analkarzinom eher im Analkanal lokalisiert ist (Frisch et al., 1999). Unklar sind bislang die genauen Faktoren, die die Progression einer AIN 3 in ein invasiv wachsendes Analkarzinom anstoßen. Es wird spekuliert, dass die Transformation von HG- AIN in ein invasives Karzinom unter anderem auf die höhere Angiogeneserate und einen Verlust der Langerhanszellfunktion im Anoderm zurückzuführen ist. Auch das Tumor- Suppressorgen p53 spielt als möglicher Progressionsmarker eine Rolle (Sobhani et al., 2002; Mullerat et al., 2003). Die Progression hängt auch von zusätzlichen, noch nicht in allen Einzelheiten geklärten Co-Faktoren (Rauchen, immunsuppressive Therapien mit Glukosteroiden und anderen Immunsuppressiva), der klinischen Ausprägung und zugrundeliegender Schwere und Dauer einer Immunsuppression ab (Bendell und Ryan, 2003; Scholefield et al., 2005). Eine entscheidende Rolle in der Pathogenese des HPVassoziierten Analkarzinoms vergleichbar dem Zervixkarzinom wird den onkogenen HR- HPV-Typen zugeschrieben. Beide Tumorerkrankungen werden fast ausschließlich durch HPV verursacht (Frazer et al., 1986; Palmer et al., 1998; Ho et al., 1998; Sobhani et al., 2004). In einer Studie, die Inzidenzen verschiedener Karzinomtypen bei HIV-positiven Individuen in zwei großen prospektiven Kohorten in den USA untersuchte, zeigten sich unter den nicht-aids-definierenden Malignomen die höchsten Inzidenzraten für das Analkarzinom, kontinuierlich ansteigend von 1992 bis 2003 (Patel et al., 2008). Es ist 23

27 davon auszugehen, dass es zukünftig aufgrund der HIV/HPV-Co-Infektion und die durch HAART verlängerten Überlebensraten zu einem noch stärkeren Anstieg der Inzidenz des Analkarzinoms kommen wird. 1.5 Penile und oropharyngeale HPV-assoziierte Tumoren bei HIV-positiven MSM HIV-positive MSM haben neben dem stark erhöhten Risiko für das Entstehen einer AIN auch ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung anderer HPV-induzierter Tumoren und deren Vorläufer. Kreuter et al. konnten in ihrer prospektiven Studie an HIV-positiven MSM (n=263) neben dem Auftreten einer AIN bei 156 Patienten (entsprechend 59,3 %) bei 10 Patienten auch eine penile intraepitheliale Neoplasie (PEIN) feststellen, bei 8 Patienten eine HG-PEIN, bei einem Patienten fand sich eine PEIN ohne AIN (Kreuter et al., 2008c). In sämtlichen PEIN-Läsionen fanden sich α-hr-hpv-typen, meistens HPV 16, und in der Regel mehrere HR-HPV-Typen in einer Läsion. Bislang ist die penile HPV-Prävalenz niedriger bei HIV-positiven MSM als die anale und es gibt noch nicht viele Untersuchungen zu dem Thema. Es scheint jedoch so zu sein, dass in der Regel eine PEIN bei niedriger CD4 + -Zellzahl auftritt und bei HIV-Infizierten auch der Übergang einer PEIN in ein Peniskarzinom häufiger ist und sich schneller vollzieht. Eindeutige Daten liegen hierzu bislang nicht vor. Die Autoren postulieren, bei HIV-positiven MSM neben dem AIN-Screening auch ein Screening auf das Vorliegen einer PEIN durchzuführen. Verschiedenen Untersuchungen zufolge stellen HIV-positive MSM auch eine Hochrisikogruppe für die Entstehung oropharyngealer Tumore dar. Frisch et al. konnten in ihren Publikationen von 1999 und 2000 herauskristallisieren, dass HIV-infizierte Individuen und Individuen mit anogenitaler HPV-assoziierter Neoplasie ein 2- bis 6-fach höheres Risiko haben, ein oropharyngeales oder Tonsillenkarzinom zu entwickeln (Frisch et al., 1999; Frisch et al., 2000). Es gibt wenig Daten zu oraler HPV-Infektion bei HIV-positiven MSM. Kreuter et al. analysierten die Daten von 306 HIV-positiven Patienten (Bochumer Kohorte), von denen 24 % eine HPV-Infektion aufwiesen mit HPV 16 als häufigstem Subtyp (26 %). Nur 5 % hatten klinische Läsionen. Kreimer et al. untersuchten 190 HIVpositive Männer und Frauen, von denen 25 % eine orale HPV-Infektion hatten, 13,7 % mit HR-HPV (Kreimer et al., 2004). In den meisten oropharyngealen Tumoren wurden bislang die HR-HPV-Typen 16, 31 und 33 nachgewiesen. Wenn man davon ausgeht, dass diese HR-HPV-Typen in verstärkter Prävalenz bei HIV-positiven MSM auftreten, ist zu vermuten, dass diese Population 24

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