Muskeldystrophien und andere hereditäre Myopathien

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1 M.C. Walter, Th. Klopstock und andere hereditäre Myopathien ISBN Kapitel J9 aus T. Brandt, H.C. Diener, C. Gerloff (Hrsg.) Therapie und Verlauf neurologischer Erkrankungen 6., vollständig überarbeitete und erweiterte Auflage 2012 Kohlhammer

2 J 9 und andere hereditäre Myopathien von M. C. Walter und Th. Klopstock Ein Großteil aller Myopathien ist erblich bedingt. Eine positive Familienanamnese erleichtert die Zuordnung wesentlich, vor allem, wenn der Modus der Vererbung (X-chromosomal, autosomal-rezessiv oder -dominant) abgeleitet werden kann. Bei den häufigen sporadischen Fällen muss insbesondere wegen der therapeutischen Konsequenzen stets an die Möglichkeit von Phänokopien durch erworbene Myopathien (z. B. Polymyositis, Einschlusskörpermyositis, endokrine oder paraneoplastische Myopathie) gedacht werden. Das Verteilungsmuster der Paresen kann bei bestimmten Erkrankungen den entscheidenden diagnostischen Hinweis geben (z. B. bei okulopharyngealer Muskeldystrophie oder fazioskapulohumeraler Muskeldystrophie), ebenso etwaige Zusatzsymptome (z. B. frühe Kontrakturen bei der Muskeldystrophie ). Laborchemisch ist die Erhöhung der Kreatinkinase (CK) im Serum der wichtigste Indikator einer Muskelerkrankung. Andere Muskelenzyme oder Myoglobin bringen keine zusätzlichen Informationen. Die CK korreliert mit der Akuität des Muskeluntergangs und nimmt mit dem Fortschreiten der Muskelatrophie und dem zunehmend eingeschränkten Bewegungsradius der Patienten ab. Sie sollte nicht nach stärkerer muskulärer Belastung (Krafttraining, Joggen) oder nach einer Nadelmyographie bestimmt werden, da sie bis zu 72 Stunden danach auch bei Gesunden erhöht sein kann. Bei der Interpretation ist zu berücksichtigen, dass einerseits mäßige Erhöhungen der CK (bis zu U/l) auch bei neurogenen Erkrankungen vorliegen können, andererseits eine normale CK eine Myopathie nicht ausschließt. Das Elektromyogramm (EMG) ist häufig die entscheidende Methode, um Muskelkrankheiten von neurogenen Erkrankungen abzugrenzen. Das typische myopathische Muster besteht aus verkürzten niedrigamplitudigen Muskelaktionspotenzialen mit früher Rekrutierung und Erreichen eines Interferenzmusters schon bei geringer Kraftentfaltung. Schwierigkeiten bei der Interpretation können entstehen, weil manche Myopathien im EMG auch zu neurogenen Veränderungen führen können. So findet man eine pathologische Spontanaktivität nicht nur bei den Myositiden, sondern z. T. auch bei. Umgekehrt kann eine chronisch neurogene Schädigung im EMG myopathische Aspekte zeigen, wenn eine relevante Begleitmyopathie besteht. Die bildgebenden Verfahren (Myosonographie, Kernspintomographie) sind v. a. hilfreich bei der Wahl einer geeigneten Biopsiestelle. Das genaue Verteilungsmuster des Muskelbefalls kann darüber hinaus Hinweise für die Klassifikation geben. Die Indikation zur Muskelbiopsie sollte von neuromuskulär erfahrenen Kollegen gestellt werden, da es sich um einen invasiven Eingriff handelt. Häufig ist jedoch nur durch die Morphologie die eindeutige diagnostische Zuordnung möglich. Nach schonender Gewebeentnahme und optimaler Asservation wird das Gewebe je nach Fragestellung histologisch, histochemisch, immunhistologisch, biochemisch und molekularbiologisch aufbereitet. Die Molekulargenetik ist zunehmend für die Differentialdiagnose hereditärer Myopathien, die pränatale Diagnostik und die Erfassung von Konduktorinnen entscheidend, zumal die Klassifikation der Myopathien mehr und mehr von diesen Erkenntnissen geprägt wird. J 9.1 J Klinik und Genetik (MD) sind eine heterogene Gruppe genetisch determinierter, progredienter Erkrankungen der Muskulatur. Gemeinsames Merkmal aller MD ist eine fortschreitende Muskelschwäche und -atrophie, deren Schweregrad und Verteilungsmuster bei den verschiedenen Formen deutliche Unterschiede zeigt. Patienten, die an einer Form der kongenitalen MD (MDC) leiden, fallen bereits bei der Geburt oder kurz darauf durch generalisierte Hypotonie (»floppy infant«) auf, während sich bei Patienten mit z. B. okulopharyngealer MD (OPMD) die ersten Symptome meist erst nach dem 50. Lj. zeigen. Additiv können eine Skoliose sowie kardiale und pulmonale Probleme auftreten. Zwischenzeitlich sind mehr als 30 MD-Entitäten unterschiedlicher molekularer Ursache bekannt. Viele Formen werden durch Defekte von Proteinen im Bereich des Sarkolemms verursacht, aber auch Kern-, Enzym- oder Sarkomer-assoziierte Proteine können eine MD bedingen. Infolge der Entdeckung immer neuer Gene und Genprodukte erfolgt die Klassifizierung der MD nicht mehr allein anhand klinischer Charakteristika, sondern entsprechend der zugrunde liegenden Gendefekte. Eine präzise Diagnose wird durch die Kombination klinischer, histologischer und genetischer Untersuchungen erreicht. In vielen Fällen ermöglicht die exakte Diagnose Aussagen zu Verlauf und Prognose der Erkrankung. Durch enorme Fortschritte in der Grundlagenforschung und ein verbessertes Verständnis der Pathophysiologie haben sich in letzter Zeit sogar molekulare Therapieansätze für hereditäre Myopathien ergeben. Zum Beispiel werden Stop-Codon-Readthrough durch den Wirkstoff PTC124 oder Exon- Skipping mit Antisense-Oligonukleotiden bereits in 1347 J 9

3 Muskulatur und peripheres Nervensystem klinischen Studien bei Patienten mit DMD angewandt. Weitere gut geplante internationale klinische Studien sind dringend notwendig und in einigen Fällen bereits in Planung. J Dystrophinopathien (DMD/BMD) Die MD Typen Duchenne (DMD, Duchenne 1868) und Becker-Kiener (BMD) sind allelische Erkrankungen, die durch Mutationen im Dystrophin-Gen (Monaco et al. 1986) verursacht werden. Die Erkrankung wird X-chromosomal rezessiv vererbt und betrifft daher vorrangig Jungen. Weibliche Carrier sind für gewöhnlich asymptomatisch, können aber auch eine Gliedergürtelschwäche, CK-Erhöhung oder eine kardiale Manifestation der Erkrankung zeigen. Dabei richtet sich der klinische Schweregrad der weiblichen Betroffenen nach dem Anteil der X- Inaktivierung in somatischen Zellen. DMD-Patienten werden meist zwischen dem 3. und 5. Lebensjahr auffällig durch häufiges Stürzen,»unrundes«Rennen und ein watschelndes Gangbild. Zu diesem Zeitpunkt findet man v. a. eine Schwäche der Hüft- und proximalen Beinmuskeln, im Verlauf kommen die Nackenbeuger, die proximale Armmuskulatur (v. a. M. biceps brachii), die Fußheber sowie die Atemhilfsmuskulatur hinzu, was im Verlauf eine invasive oder nicht-invasive Beatmung notwendig macht. Ein typisches Symptom ist die Wadenhypertrophie (»Gnomenwaden«), während faziale und bulbäre Muskeln weitgehend ausgespart bleiben. Die CK-Werte sind massiv auf das fache der Norm erhöht. Die Erkrankung verläuft progressiv, die selbstständige Gehfähigkeit geht zwischen dem Lj. für gewöhnlich verloren. Glukokortikoide, die primäre pharmakologische Therapie für DMD, können die Dauer der Gehfähigkeit moderat verlängern. Die BMD als allelische Variante der DMD zeigt einen gutartigeren Verlauf mit späterem Erkrankungsbeginn und langsamerem Fortschreiten der Erkrankung. Beginn nach dem 6. Lj. und selbstständiges Gehen noch jenseits des 13. Lj., sind die Regel. In seltenen Fällen bleibt die Gehfähigkeit lange erhalten und die Diagnose wird erst im Erwachsenenalter gestellt. Zusätzlich zur Schwäche der Skelettmuskulatur besteht, meist begleitend im Verlauf, eine Beteiligung des Herzmuskels in Form von EKG-Auffälligkeiten, Arrhythmien oder dilatativer Kardiomyopathie zum Todeszeitpunkt dann bei 95 % der DMD-Patienten. Trotz normaler Intelligenz bei vielen DMDund BMD-Patienten liegt der Mittelwert des Wechsler IQ-Tests unter dem Durchschnitt 25 % der BMD- und 31 % der DMD-Patienten haben einen IQ unter 75. Begleitend besteht häufig eine schwere Skoliose, Kontrakturen entwickeln sich in Hüft-, Ellbogen- und Sprunggelenken. Zeitweise kommt es auch zu einer Beteiligung der glatten Muskulatur, was zu gastrointestinalen Komplikationen wie Pseudoobstruktion führen kann. Dystrophin ist das größte menschliche Gen mit 2.5 Megabasen und 79 Exons. Diese enorme Größe führt zu einer hohen Frequenz von Neumutationen und erklärt, warum 30 % der Dystrophinopathien auf Neumutationen beruhen. Dabei handelt es sich in 72 % der Fälle um Deletionen, 10 % Duplikationen, 8 % Stopp-Mutationen, 10 % Missense- oder andere Mutationen ( Zwischenzeitlich ist eine komplette Sequenzierung des Dystrophin-Gens, die alle Mutationstypen erfasst, in Deutschland kommerziell möglich, sodass die Muskelbiopsie zur Diagnosesicherung bei typischer Klinik heute nicht mehr zwingend notwendig ist. Erfolgt doch eine Biopsie, findet sich histologisch eine degenerative Myopathie mit ausgeprägter Faserkalibervariation und fettig-bindegewebigem Umbau. Immunhistochemisch ist Dystrophin bei DMD negativ, bei BMD abgeschwächt, und bei weiblichen Carriern mosaikförmig. Im Dystrophin- Immunoblot zeigt sich keine typische Bande bei DMD, eine schwache oder in ihrem Molekulargewicht veränderte Bande bei BMD, und meist ein Normalbefund bei Carriern. Es besteht keine lineare Relation zwischen Deletionsgröße und klinischem Phänotyp. So führt z. B. die Deletion kleiner Exons wie Exon 44 zur DMD, während große Deletionen von fast 50 % des Gens bei BMD beschrieben wurden. Die zentralen und distalen Rod-Domänen scheinen funktionell praktisch verzichtbar zu sein. Einige Deletionen in diesen Bereichen führen nur zu Muskelschmerzen und -krämpfen ohne wesentliche Schwäche, in Einzelfällen besteht nur eine Hyper CKämie. Dies trifft vor allem bei Patienten mit in-frame Deletionen, d. h. den Leserahmen erhaltenden Deletionen in den Exons 32 44, oder zu, bei denen auch eine fast normale Dystrophinexpression am Sarkolemm nachgewiesen werden kann. Die Auswirkungen auf den Phänotyp hängen also nicht so sehr von der Größe der Deletion ab, sondern davon, ob der Leserahmen erhalten bleibt oder nicht. Generell gilt, dass den Leserahmen erhaltende Mutationen (in-frame) zu abnormem, aber teilweise funktionellem Dystrophin führen und mit BMD vergesellschaftet sind, während bei DMD der Leserahmen durch die zugrunde liegende Mutation unterbrochen wird (frame shift) und kein funktionsfähiges Dystrophin gebildet wird (Muntoni et al. 2003). J Gliedergürteldystrophien (LGMD) Dank der molekularen Errungenschaften der letzten Jahre haben sich die LGMD als eigene Gruppe innerhalb der hereditären Myopathien etabliert. Bislang wurden bereits acht autosomal-dominante und 15 autosomal-rezessive Formen identifiziert. Charakteristika bei LGMD sind proximal betonte progressive Muskelschwäche ohne Beteiligung der Gesichtsmuskulatur, Hyper CKämie und dystrophe Veränderungen in der Muskelbiopsie. In der aktuellen Klassifikation werden die LGMD in autosomaldominante (LGMD1) und autosomal-rezessive (LGMD2) Formen unterschieden, ein zusätzliches Nummerierungssystem kennzeichnet die einzelnen Subtypen nach der Reihenfolge der chromosomalen Kopplung (bislang A-H für die dominanten, und A-O für die rezessiven Formen). Für die meisten LGMD steht somit eine akkurate molekulare Diagnose als Grundlage für die genetische Beratung zur Verfügung. Bei einzelnen LGMD bestehen zusätz- 1348

4 lich behandelbare kardiale und respiratorische Komplikationen (Bushby et al. 2009). Autosomal-dominante LGMD Autosomal-dominante LGMD zeigen im Vergleich zu den rezessiven Formen einen langsameren Verlauf und einen späteren Erkrankungsbeginn mit milderer Hyper CKämie. Sie sind außerdem klinisch heterogener (s. Tab. J 9.1). Immunhistochemische und Immunoblot-Untersuchungen sind differentialdiagnostisch nur wenig weiterführend, um die dominanten LGMD-Subtypen zu differenzieren, eine Ausnahme stellt die LGMD1C dar. Autosomal-rezessive LGMD Die erste autosomal-rezessive LGMD, die LGMD2A, wurde 1991 auf Chromosom 15q kartiert. Inzwischen wurden 14 weitere Formen identifiziert, zuletzt die LGMD2O. Die Proteinprodukte all dieser Gene wurden charakterisiert (Tab. J 9.1): Calpain-3 für LGMD2A, Dysferlin für LGMD2B, Gamma-Sarkoglykan (SG) für LGMD2C, Alpha-SG für LGMD2D, Beta-SG für LGMD2E, Delta-SG für LGMD2F, das sarkomerische Protein Telethonin für LGMD2G, die putative E3-Ubiquitin-Ligase TRIM32 für LGMD2H, Fukutin-related Protein (FKRP) für LGMD2I, Titin für LGMD2J, POMT1 für LGMD2K, Anoctamin-5 für LGMD2L, Fukutin für LGMD2M, POMT2 für LGMD2N und POMGnT1 für LGMD2O. Zahlreiche Genotyp-Phänotyp-Korrelationen wurden für die unterschiedlichen Subtypen beschrieben, um das Verständnis der zugrunde liegenden pathogenetischen Mechanismen zu verbessern, die einzelnen Unterformen besser zu charakterisieren und, um mögliche Modifier- Gene oder epigenetische Faktoren zu identifizieren, die möglicherweise den klinischen Verlauf bei Patienten mit identischen pathogenen Mutationen modulieren. Dabei sind klinische, immunohistochemische und Immunoblot-Untersuchungen zur LGMD2-Subtypendifferenzierung und zur richtigen Bahnung der molekularen Diagnostik unverzichtbar (s. Tab. J 9.1). J Nukleäre Envelopathien (EDMD) Die Entdeckung von Emerin, dem für die X-chromosomale MD (EDMD1, X- EDMD) verantwortlichen Gen, und die Beschreibung einer autosomal-dominanten Variante (EDMD2) auf dem Boden von Mutationen im Lamin A/C-Gen (LMNA) zeigte die Bedeutung des»nuclear envelope«für neuromuskuläre Erkrankungen. Seitdem spricht man auch von nukleären Envelopathien. EDMD sind klinisch durch frühe Kontrakturen von Ellbogen, Achillessehnen und Wirbelsäule sowie durch langsam progrediente Muskelschwäche und -atrophie mit überwiegend humeroperonealer Verteilung und begleitender Kardiomyopathie mit Überleitungsstörungen charakterisiert. Während Mutationen im Emerin-Gen (STA) zum typischen klinischen Phänotyp der X- chromosomalen EDMD führen, verursachen Mutationen im Lamin A/C-Gen mindestens neun unterschiedliche neuromuskuläre und nicht-neuromuskuläre Phänotypen (Tab. J 9.1) (Chi et al. 2009), wie und andere hereditäre Myopathien dilatative Kardiomyopathie mit Überleitungsstörungen (CMD1A), Gliedergürteldystrophie 1B (LGMD1B), Charcot-Marie-Tooth Erkrankung Typ 2B1 (CMT2B1), familiäre partielle Lipodystrophie Typ Dunnigan, mandibuloakrale Dysplasie oder Syndrome des vorzeitigen Alterns, wie Hutchinson- Gilford-Progerie und atypisches Werner-Syndrom. Vor Kurzem wurde ein neuer Laminopathie-Phänotyp mit kombinierter Myopathie und Progerie beschrieben (Scharner et al. 2010). J Fazioskapulohumerale MD (FSHD) Die FSHD ist eine hochvariable Erkrankung, eine Muskelschwäche, die von der Kindheit bis in das höhere Erwachsenenalter manifest werden kann. Typischerweise sind initial die faziale Muskulatur und die Schultergürtelmuskeln betroffen, im Verlauf die Fußheber- und Hüftgürtelmuskulatur. Häufig besteht eine ausgeprägte Asymmetrie (Tawil et al. 2008). Die klinische Diagnose stützt sich auf das typische Muster des Muskelbefalls. Obwohl mehrere erbliche Myopathien faziale und Schultergürtelschwäche zeigen können, sind die folgenden Merkmale FSHDtypisch: prominente Schwäche der unteren fazialen Muskulatur (Pfeifen, Backenaufblasen nicht möglich), extraokuläre, bulbäre und Augenmuskeln sind ausgespart. Die Schultern haben eine typische Kontur mit geraden Klavikeln, Vorwärtsneigung und - rundung. Pektoral-, Bizeps- und Trizeps-Muskulatur sind betroffen, während Delta- und Unterarmmuskeln weitgehend ausgespart sind. Die untere Abdominalmuskulatur ist betroffen, was zu lumbaler Lordose führt. Die Beteiligung der unteren Extremitätenmuskulatur beginnt meist im Bereich der Fußheber, im Verlauf tritt auch eine Quadrizepsschwäche sowie eine Hand- und Fingerstreckerparese hinzu. Selten kommt es zu Kontrakturen. Extramuskuläre Manifestationen der FSHD können in Form einer Hochtonschwerhörigkeit, retinaler Teleangiektasien und in ca. 5 % der Fälle in Form von kardialen Überleitungsstörungen und supraventrikulären Tachykardien auftreten. Die CK ist normal (25 %) oder mild (bis 5-fach) erhöht, im EMG zeigen sich myopathische Veränderungen. Muskelbioptisch zeigt sich eine degenerative Myopathie, in einem hohen Prozentsatz der Fälle können entzündliche Veränderungen mit perivaskulären CD4 +- und endomysialen CD8 +-Zellen bestehen. Allerdings ist nur in den seltensten Fällen, wie z. B. bei untypischer Klinik, eine Muskelbiopsie zur Diagnose einer FSHD nötig. Der Erbgang ist autosomal-dominant mit hoher Penetranz, in ca. 30 % der Fälle liegen sporadische Fälle aufgrund von Neumutationen vor. Die Pathogenese der FSHD war eines der größten Rätsel der letzten beiden Jahrzehnte. Es war schon lange bekannt, dass die Erkrankung durch einen»gain of function«verursacht wird, der mit der Kontraktion einer DNA-Repeat-Sequenz (D4Z4-Locus) auf Chromosom 4q35 assoziiert ist. Neueste Arbeiten lassen vermuten, dass diese genomische Kontraktion bei den betroffenen Patienten zu einer offeneren Chromatin-Struktur in diesem Bereich führt 1349 J 9

5 Muskulatur und peripheres Nervensystem Tab. J 9.1: Übersicht Genetik und Klinik hereditärer Myopathien Typ OMIM Erbgang Symbol (Genprodukt) / Genlokus (MD) Duchenne (DMD) # XR DYS (Dystrophin) Xp21.2 Becker (BMD) # XR DYS (Dystrophin) Xp21.2 (EDMD1) # XR EDM (Emerin) Xq28 (EDMD2) # AD LMNA (Lamin A/C) 1q21.2 (EDMD3) # AR LMNA (Lamin A/C) 1q21.2 Fazio-Skapulo-Humerale MD (FSHD) # AD FSHD 4q35 Okulopharyngeale MD (OPMD) # AD PABP2 (Poly(a) binding protein 2) 14q11.2-q13 Manifestation (Jahre) CK-Level Klinische Merkmale Organbeteiligung Spezifische Befunde in Muskelbiopsie, Immunohistochemie, und Immunoblot 3 5 J. 50- bis 100-fach > 6 J. Verlauf benigner, variable Präsentation mit späterem Beginn und langsamerer Progression Wadenhypertrophie, Watschelgang, Verlust der Gehfähigkeit mit 7 12 J. schwere Herz- und Lungenbeteiligung Dystrophin-Anfärbbarkeit und -blot fehlend Dystrophin-Anfärbbarkeit und -blot reduziert neonatale Hypotonie bis 3. Dekade, Durchschnitt im Teenager-Alter mäßig erhöht auf 10-fach normal frühe Kontrakturen der Ellenbogen, Achillessehnen und Nackenstreckermuskulatur, langsam fortschreitender Muskelabbau und Schwäche in humeroperonealer Verteilung Herzrhythmusstörungen, Implantation eines Schrittmachers oder Defibrillators kann notwendig sein; Linksventrikuläre Dilatation und Herzinsuffizienz möglich in der Immunohistochemie fehlen von Emerin in den Myonuclei in > 95 % der Patienten 1. oder 2. Dekade normal bis mittelhoch frühe Kontrakturen der Knöchel, Ellenbogen und Wirbelsäule, progressive Abnahme und Schwäche der humeroperonealen Muskeln kardiale Erkrankung im Erwachsenenalter, hohes Risiko für plötzlichen Herztod myopathische Veränderungen unbekannt Dekade normal bis 5-fach erhöht prominente faziale Schwäche, extraokuläre Muskeln, Augenlid und bulbäre Muskeln ausgespart. Typisches Aussehen mit aufrechten Schlüsselbeinen, Vorwärtsneigung, abgerundeten Schultern, Beteiligung des Fußhebers, oft asymmetrisch Hörverlust, retinale Teleangiektasien, Vorhofarrhythmien entzündliche Veränderungen in 75 % der Fälle mit perivaskulär CD4 +, endomysial CD8 + Zellen Heterozygote 4. 6., Homozygote Dekade normal bis mittelmäßig erhöht langsam progressive Ptose der Augenlider und Dysphagie, alle extraokulären und andere Muskeln können betroffen sein nasale Sprache aufgrund palataler Schwäche kleine gewinkelte Fasern und rimmed vacuoles 1350