Halbzeitergebnisse des BMBF Verbundprojekts MIME

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1 Halbzeitergebnisse des BMBF Verbundprojekts MIME Multimodales Mustererkennungssystem zum Schutz der Bevölkerung vor organisierter Arzneimittelkriminalität und zur Bekämpfung des internationalen Drogenhandels Michael Pütz Bundeskriminalamt, Kriminaltechnisches Institut, Wiesbaden BMBF-Fachworkshop Zivile Sicherheit im Warenverkehr vom in Berlin

2 Übersicht 1. Einleitung Motivation für Projekt, Verbundpartner 2. Geplantes System Messtechnik, Aufbau 3. Ergebnisse exemplarische Beispiele 4. Demonstrator Konstruktion und Test zum Meilenstein 5. Ausblick wie geht es weiter in der zweiten Projekthälfte

3 Motivation: Arzneimittelfälschungen Kein Wirkstoff Anderer Wirkstoff als angegeben Richtiger Wirkstoff, aber Dosis falsch (zu hoch / zu niedrig) Zusätzliche unerwünschte Wirkstoffe bzw. Verunreinigungen Umverpackung / Änderung des Verfallsdatums Gefälschte Verpackungen / Beipackzettel Gefälschte Blister Illegale Reimporte Keine kontrollierten Prozesse

4 Motivation: Arzneimittelfälschungen

5 Was sind Arzneimittelfälschungen?

6 Profite beim illegalen Handel

7 Handel: illegale Internetapotheken

8 Was unternehmen die Sicherheitsbehörden? z.b.: Jährliche Aktion PANGEA

9 Fälschungsarten in der legalen Verteilerkette

10 Externe Parameter von Arzneiformen Hauptprojektziel im Projekt MIME: Demonstratorsystem für die zerstörungsfreie Schnellerfassung interner und externer Parameter von diversen Arzneiformen

11 Beispiel für Original vs. Totalfälschung

12 Einsatzbereich: Vor-ort Untersuchung komplexer Sicherstellungen von Arzneimitteln Warenmix = analytische Herausforderung (Durchsatz, Automatisierung)!

13 MIME - Verbundpartner Weitere Behörden als Assoziierte Partner des BKA: - Arzneimittelprüfstelle des LZG Nordrhein-Westfalen, Münster - Hauptzollamt Frankfurt/Flughafen, Überwachungsgruppe Cargo

14 Übersicht 1. Einleitung Motivation für Projekt, Verbundpartner 2. Geplantes System Messtechnik, Aufbau 3. Ergebnisse exemplarische Beispiele 4. Demonstrator Konstruktion und Test zum Meilenstein 5. Ausblick wie geht es weiter

15 MIME Innovationen Multiformat-Handling (fest/flüssig) Flexible Probenzuführung Multimodale Kopplung und Verschaltung (ein Messkopf) Universelles, schnelles und transportables System Kombinierte Erfassung physikalischer, bildlicher und optisch spektroskopischer Parameter (zerstörungsfrei) Feststoff-Fluoreszenz, UV/vis, NIR und Raman Ortsauflösung für Wirkstoffverteilung Chemometrie

16 Messverfahren Erfassung spektroskopischer Parameter (interne Parameter) UV/VIS (incl. Farbe), NIR, Raman, Fluoreszenz Identifikation von Wirkstoffen, Tablettierhilfsstoffen, Verunreinigungen morphologische Parameter wie Oberfläche, Rauhigkeit Ortsauflösung über Pushbroom Imager (Wirkstoffverteilung) Massenspektrometrische Mustererkennungsverfahren Proteine, Hormone (Doping, z.b. EPO) Direktuntersuchung fester+flüssiger Arzneiformen (z.b. DESI-MS) Erfassung physikalischer Parameter (externe Parameter) Gewicht, Durchmesser, Dicke, Härte Bilderfassung (Digitalfotografie von Vorder- und Rückseite) Prägung, Form, Farbe, Größe Datenverarbeitung Ablegen aller Informationen in Datenbank (Muster) Vergleich Prüfling mit Datenbank, Chemometrie Aufschlüsse bzgl. Produktionsverfahren, Warenketten Mischung A Mischung C Mischung D

17 Übersicht 1. Einleitung Motivation für Projekt, Verbundpartner 2. Geplantes System Messtechnik, Aufbau 3. Ergebnisse exemplarische Beispiele 4. Demonstrator Konstruktion und Test zum Meilenstein 5. Ausblick wie geht es weiter

18 Produktion einer Serie von Modelltabletten mit variierten Parametern zur Charakterisierung der Analytikmodule Die Tabletten wurden unmittelbar nach Produktion geblistert (Red. v. Umwelteinflüssen). Ein Teil der Tabletten wurden Stresstests unterzogen (BKA, Signifikanzparameter).

19 Produktion Modelltablettenserie als Referenz ( Stück, Glatt) Tablettiermischung 1* + Wirkstoffgehalt 1 (10 % Coffein, 1 % Chinin) Mischung A Stck Stck Granulat Direkt-Tablettierung Korngröße 1 Korngröße 2 Form 1 Form Stck 4000 Stck (oblong) (rund, biplanar, Facette, Doppelbruchrille einseitig) Tablettieren unter Druckvariation (4 verschiedene Drücke) 6000 Stck 4000 Stck Tablettieren unter Druckvariation je 1000 Stck (4 verschiedene Drücke) Sehr gering - gering - Optimum hoch je 1000 Stck Für Mischung A (siehe Ablaufschema): - 4 Tablettierexperimente unter der Voraussetzung, dass der Druck im Prozess variiert werden kann - 2 Granulationsansätze - 2 Coatingansätze 3000 Stck Sehr gering - gering - Optimum hoch 1000 Stck vom Optimaldruck 2000 Stck Weitere Mischungen (optional aber sinnvoll, insbesondere B und E): Mischung B = Mischung A (Tablettiermischung 1 + Wirkstoffgehalt 1), aber unzureichend durchmischt --> Direkttablettierung unter Druckvariation (4000 Stck) Mischung C = Tablettiermischung 2 + Wirkstoffgehalt 1 --> Direkttablettierung unter Druckvariation (4000 Stck) Mischung D = Tablettiermischung 1 + Wirkstoffgehalt 2 --> Direkttablettierung unter Druckvariation (4000 Stck) Mischung E = Tablettiermischung (1 oder 2) eingefärbt + Wirkstoffgehalt 1 --> Granulation mit 2 Korngrößen --> Tablettierung unter Druckvariation (8.000 Stck) Coating Zunahme der Schichtdicke und Probenahme während des Prozesses 1000 Stck 1000 Stck Zucker Farbe 1 Polymer Farbe 2 * z.b. mit Microcellulose/Lactose/Talcum/Stearat als Hilfsstoffe

20 Handel: illegale Internetapotheken

21 Scores on PC 2 (6.13%) Decluttered Effizienz verschiedener spektroskopischen Methoden in der Analyse der Modelltabletten Samples/Scores Plot of UV-Vis Samples/Scores Plot of NIR Messcamp1 N x 104 Samples/Scores Plot of Multiple SPC Files D o 2 D D UV/Vis Cs Cs Cs Cs 0.2 Cs Cs NIR Raman D g 1.5 D D D 1 Cg g D DDD Cg Cg 0.15 g D Cg D D 1 C Bs Bs Bs Ds g Ds o Bs Cg o D D 0.5 Cg Ds Ds C Co Ds Ds Ds 0.1 g o Bs g Bs Co DDD C Co Co Co Co g g o o g g Bs 0.5 C C C C Co Co Dg Dg Dg g o o D D A As As Dg Dg Co Dg Dg g o Bs Bs Do A 0 A B B CC C A A B C C B C C C As C 0 As Do Do Do 0.05 g o o g Do gg o h As D CC C Ao Ao Ao Ao AA B -0.5 A C C C Bg Bg Ch Dg s g o o h h s g o Ag Ao Ch Do Ch Do g g g o h Ag Ag Ch C Ao Ch B B A BB C CC Ao Ag Ag Ch Ch Do s o o h Bo Bo 0 o Bo Ch A B CC C Ag Ag Ag Dh Ao Dh Ch Dh Dh ss s g g o o Bo Dh o h s ss g h h h g h A C Bo Dh s s -0.5 Dh s s g h h Bo B Dh Bo -1 A B A B C Dh s h h h h s B B Ah h h h s s s h Ah B Ah Ah s sss s hh h -0.1 Bh -1.5 B B -1 Bh Ah Ah Bh Bh Bh Ah s h s Ah Bh ss A BhAh s s s -2 A C Scores on PC 1 (90.19%) Scores on PC 2 (0.49%) Scores on PC 1 (99.41%) Scores on PC 2 (2.47%) Scores on PC 1 (93.64%) x 10 5 Spektroskopie Qualität Selektivität durch Coating sieht Coating UV + +/- - + Vis Fluoreszenz ++ -/+ + -/+ NIR Raman Kombiniert

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23 Massenspektrometrische Direktuntersuchung verschiedener Arzneiformen DESI-MS n System: Schema Desorption-Electrospray- Ionisation (DESI) Quelle DESI: Prosolia OmniSpray DESI Quelle MS: Bruker HCTplus (Ionenfalle)

24 Projekt MIME DESI-MS Anwendung auf verschiedene Arzneiformen Analyse von unterschiedlichen Testosteron-Zubereitungsarten mittels DESI-MS möglich (Ölige Zubereitungen, Gele, Pflaster) Messungen von Mustertabletten (Glatt) zeigt, dass Differenzierung von Tabletten mit unterschiedlichen Chinin-Konzentrationen möglich ist

25 Projekt MIME Messungen gecoatete Tabletten/Kapseln Gecoatete Tabletten können gemessen werden durch Entfernen des Coatings (DESI-Spray) Detektion von Wirkstoff-Anhaftungen an Kapseln bei einigen Originalpräparaten möglich Intens. x MS +MS, 11.7min #716, Background Subtracted m/z

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27 Alle Präparate ließen sich durch ihre unterschiedlichen Glykosylierungsmuster nach PCA oder Clusteranalyse unterscheiden

28 Übersicht 1. Einleitung Motivation für Projekt, Verbundpartner 2. Geplantes System Messtechnik, Aufbau 3. Ergebnisse exemplarische Beispiele 4. Demonstrator Konstruktion und Test zum Meilenstein 5. Ausblick so geht es weiter

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30 Multimesskopf Spektroskopie (J&M)

31 MIME-Gesamtsystem mit Labcognition Software Spectral Data Server Handlingsystem Physikalische Parameter Web Frontend Experten-Software UV/VIS Fluoreszenz NIR Raman

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33 Übersicht 1. Einleitung Motivation für Projekt, Verbundpartner 2. Geplantes System Messtechnik, Aufbau 3. Ergebnisse exemplarische Beispiele 4. Demonstrator Konstruktion und Test zum Meilenstein 5. Ausblick so geht es weiter

34 Weitere Schritte bis zum Ende der Projektlaufzeit Einsatz der Pushbroom Technik für ortsaufgelöste Messungen

35 Weitere Schritte bis zum Ende der Projektlaufzeit Weitere Integration und Aufbau des Gesamtsystems (einschließlich ortsaufgelöster Spektroskopiemodule sowie umfangreiche Feldtests und Vergleich mit Referenztechniken

36 Weitere Schritte bis zum Ende der Projektlaufzeit Erstellung einer Referenzdatenbank mit gemessenen Daten von Reinsubstanzen, Legalpräparaten und AM-Fälschungen Entwicklung und Implementierung geeigneter chemometrischer Datenanalyseverfahren

37 Danke! Mein Dank gilt den Mitarbeitern der verschiedenen Projektpartner und meinen in das Projekt involvierten Kollegen, Diplomanden und Doktoranden Weiterhin danke ich, natürlich auch im Namen aller Projektpartner, dem VDI/BMBF für die Genehmigung sowie Förderung des Projektes während seiner Laufzeit ( bis ) Vielen Dank ebenso dem Auditorium für die geschätzte Aufmerksamkeit