Stimulantien. Curriculum Entwicklungspsychopharmakologie. Martin Holtmann. Kinder- und Jugendpsychiatrie,

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1 Stimulantien Curriculum Entwicklungspsychopharmakologie Martin Holtmann LWL-Universitätsklinik Martin Hamm Holtmann der Ruhr-Universität Klinik für Psychiatrie Bochum und Psychotherapie Kinder- und Jugendpsychiatrie, des Kindes- und Jugendalters Psychotherapie & Psychosomatik ZI Mannheim

2 Potentielle Interessenkonflikte Mitglied in Advisory Boards von Lilly, Bristol-Myers Squibb, Novartis Honorare / Kongressreisen von AstraZeneca, Lilly, Merz, neuroconn, BMS, Shire, Janssen-Cilag, Novartis Forschungsförderung von Deutsche Forschungsgemeinschaft DFG & BMBF

3 Eltern als Pharmazeuten % der Eltern von Kindern mit ADHS therapieren ihre Kinder mit alternativen Präparaten 11 % lassen sich dabei von Fachleuten supervidieren 64 % informieren den behandelnden Arzt darüber am häufigsten: Ginko biloba, Echinacea, Johanniskraut, Vitamine, Diäten Chan et al (2003) J Dev Behav Pediatr 24: 4-8 Sinha & Efron (2005) J Paediatr Child Health 41: 23-6

4 Johanniskraut bei ADHS? Unwirksam Unerwünschte Wirkungen: Beeinflussung anderer Serumspiegel (orale Kontrazeptiva!) photosensibilisierend: keine Höhensonne, Solarien, längere Sonnenbäder! Weber et al JAMA 2008

5 Wann welche Substanz? Methylphenidat Atomoxetin

6 Multimodal Treatment Study of Children with ADHD Erkenntnisse aus der MTA-Studie Ursprüngliche Gruppen: MedMgt: Methylphenidat nach sehr genauem Austestschema Beh: Verhaltenstherapie, sehr umfassend (Elterntraining, Schule, Patient) Comb: Kombinierte Behandlung CC (Community Care): Behandlung vor Ort (60% Pharmakotherapie) Swanson et al. JAACAP 2001

7 MTA-Studie: Neue Erkenntnisse nach 3 Jahren Die gute Nachricht Über einen Zeitraum von 3 Jahren erhebliche Verbesserung der ADHS-Symptomatik und begleitender Störungen. Und die schlechte (?) Veränderungen weitgehend unabhängig von der Behandlung; Überlegenheit medikamentöser Therapie (nach 14 und 24 Monaten) ist nach 36 Monaten nicht mehr nachweisbar

8 Neue Erkenntnisse aus der MTA-Studie ADHS: Deutlich Ein wenig Gar nicht Monate nach Behandlungsbeginn

9 MTA: Müssen wir unsere Praxis ändern? Eigentlich nicht, wenn wir ein flexibles Bausteinkonzept verfolgen. Schrittweise Behandlungsstrategie. Medikation wenn Beratung und Verhaltenstherapie nicht helfen oder die Problematik sehr massiv ausgeprägt ist. Dosis gut austesten, ggf. anpassen. Jährliche Auslassversuche. Möglichkeit einer Stabilisierung der Effekte nach zwei bis drei Jahren. Döpfner (2007). Was bringt die medikamentöse Langzeittherapie wirklich? Neue Erkenntnisse aus der MTA-Studie. zentrales-adhs-netz.de

10 Methylphenidat Eines der am besten erforschten Gebiete der Pharmakologie bei Kindern Wirksam bei 70-80% normal entwickelter Kinder Effektstärke ~ 0.9 Number needed to treat: 3-5 Effektstärken / NNT für Antidepressiva (Erwachsene) 0,5 / 9 Atypische Antipsychotika bei Schizophrenie 0,25 / 20 Concerta Equasym, Equasym retard Medikinet, Medikinet retard Ritalin, Ritalin SR, Ritalin LA Amphetaminsaft / -kapseln (nach Rezeptur) Lisdexamphetamin (Vyvanse ) i.d. USA

11 Mögliche unerwünschte Wirkungen der Stimulanzienbehandlung Schlafstörungen Appetitmangel Kopf-, Bauchschmerzen Puls- und Blutdruckerhöhung Schwindel Nervosität, Irritation, Umtriebigkeit Tics, Stereotypien Stimmungstief: bedrückt, überempfindlich

12 Stimulanzientherapie Unerwünschte Langzeitfolgen? Bisher diskutiert: Parkinson-Syndrom X Karzinogen X Minderung des Körperwachstums Abhängigkeit X

13 Wachstumsminderung Körpergröße ca. 2 cm und Gewicht ca. 2 kg weniger nach 3 Jahren Behandlung (MTA) nicht nur ein initiales Behandlungsproblem Auswirkung auf die Zielgröße unklar einzelne Fälle klinisch bedeutsam kontinuierliche Kontrollen indiziert Helfen drug holidays in Ferien und an Wochenenden?

14 Kontrolle von Nebenwirkungen Abwarten unter engmaschiger Kontrolle Verminderung der Dosis Änderung der Einnahmezeiten Wechsel des Medikamentes

15 Protektiver Effekt gegen Substanzmißbrauch? riskant protektiv Barkley 2002 * p<0.05 Molina 1999 * Paternite 1999 Huss 1999 Biederman 1999 * Lambert 1998 Wilens et al. Pediatrics 2003;111: Odds Ratio

16 Atomoxetin (Strattera ) Abschied vom Stimulanzien-Konzept Gehört nicht in die Gruppe der Stimulanzien Keine missbrauchstypischen Verhaltensmuster (nicht BtMG) Kein Lichtschalter-Effekt (on-off) Wirkeintritt langsamer, dann aber rund um die Uhr

17 Atomoxetin Die Dosierung erfolgt gewichtsabhängig Kinder und Jugendliche bis 70 kg KG Anfangsdosis / Tag ca. 7 Tage lang 0,5 mg Atomoxetin/kg KG Zieldosis / Tag 1,2 mg Atomoxetin/kg KG Jugendliche über 70 kg KG und Erwachsene 40 mg Atomoxetin 80 mg Atomoxetin Empfehlung: Start low, go slow... Becker & Wehmeier: Atomoxetin zur Behandlung der Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätsstörung. Psychoneuro 2003; 29 (10):

18 Europäische Leitline für die medikamentöse Behandlung der ADHS

19 Pharmakokinetische Profile Banaschewski et al. Eur Child Adol Psych 2006

20 Europäische Leitlinie für die medikamentöse Behandlung der ADHS Atomoxetin als Mittel der ersten Wahl: wenn eine Wirkung über 24 Stunden besonders wichtig ist bei komorbider Tic- oder Angststörung wenn die Familie eine Substanz stark bevorzugt, die nicht zu den Stimulanzien gehört bei Substanzmißbrauch Auf Atomoxetin kann umgestellt werden wenn MPH nicht vertragen wurde oder MPH unzureichend ist

21 Umstellung von Methylphenidat auf Atomoxetin Überlappend: 1. und 2. Woche: Methylphenidat beibehalten halbe Atomoxetin-Zieldosis Vorher: erneut Körpergewicht, Größe, Blutdruck, Pulsfrequenz Anamnese bzgl. kardiovaskulärer Vorerkrankungen, Lebererkrankungen 3. und 4. Woche: Methylphenidat halbieren Atomoxetin-Zieldosis Ab der 5. Woche: Atomoxetin-Monotherapie Lehmkuhl, Poustka, Schmidt (2007) Monatsschr Kinderheilk 155:

22 Kombination Atomoxetin mit MPH? Wilens JCAP 2009

23 EKG?

24 Eunethydis, ADHS-Netz, AACAP, AHA, AAP (2008) Vor Behandlungsbeginn: Hinweise auf kardiovaskuärer Risiken? Eigenanamnese: körperliche Belastbarkeit, belastungsabhängige Beschwerden, Familienanamese: Herzerkrankungen, SIDS / ALTE, ungeklärte Todesfälle körperliche Untersuchung (incl. Puls und Blutdruck) Risikopatienten: Konsultation eines kardiologischen Spezialisten Alle anderen: EKG: vernünftig, aber nicht zwingend; Sensitivität eingeschränkt MPH nicht vorenthalten wegen fehlenden EKGs Während der Behandlung Regelmäßige Kontrollen von Puls und Blutdruck (nach 1-3 Monaten, dann 1-2x jährlich)

25 EEG?

26 EEG: Routine vor Therapiebeginn? Leitlinien uneinheitlich Was dafür spricht: Auffälligkeiten im EEG-Frequenzspektrum Rolando-Spikes Eher als Information über hirnelektrische Reife Becker, Sinzig, Holtmann (2004) Dev Med Child Neurol 46:

27 Anwendungsprinzipien Ausschluss von Kontraindikationen Aufklärung und informierte Zustimmung Sorgfältige individuelle Titration der Dosierung Dosierungsintervall an Wirkzeit anpassen Regelmäßige systematische Verlaufskontrollen der Zielparameter Regelmäßige Auslassversuche Beachtung unerwünschter Arzneimittelwirkungen

28 Ausblick & Diskussion Flexibles, individuell konzipiertes multimodales Therapiekonzept ist erfolgreich Auch jenseits der medikamentösen Therapie sehr günstige Verläufe Retardierte vs nicht-retardierte Präparate? Wie lange therapieren? Drug holidays? Auslassversuche? Kombination von Methylphenidat und Atomoxetin? Müssen vorher Behandlungsversuche mit anderen Therapieverfahren, wie z. B. Psychotherapie, unternommen worden sein? (BfArM)

29 Komorbidität Tics keine generelle Kontraindikation für Stimulantien; ggf. ATX als erste Wahl Angst ATX moderate Wirksamkeit (Effektstärke: 0,5) Aggressives Verhalten Stimulantien wirksam auf bei ADHS+SSV, weniger gut bei reinen SSV Datenlage bei ATX uneinheitlich Depression: keine Wirksamkeit von ATX Autismus / Geistige Behinderung vermehrt Nebenwirkungen bei Stimulantien / ATX, ggf. Risperidon

30 ADHS plus Störung der Affektregulation Kinder mit Unruhe, Ablenkbarkeit, Impulsivität hohem Mass an Reizbarkeit starken Stimmungsschwankungen Suizidalität, reduziertem Schlafbedürfnis, Hypersexualität Diagnostische Waisen

31 Pharmakotherapie der affektiven Dysregulation Wirksamkeit von MPH auf Symptome von ADHS und Störung der Affektregulation

32 Neuro-Enhancement: Botox für das Gehirn? Verbesserung kognitiver Fertigkeiten Stimmungsaufhellung bei Gesunden Psychopharmaka (Stimulanzien, Antidepressiva, Antidementiva, ) Gingko, Koffein, Lieb 2010 Schöne-Seifert et al. 2009

33 Hirnentwicklung bei ADHS mit und ohne MPH Kortikale Dicke mit 12.5 und 16.4 Jahren N=43 abweichende Entwicklung ohne MPH Shaw AJP 2009

34 Frölich et al. ZKJPP 2010

35 Frölich et al. ZKJPP 2010

36 Frölich et al. ZKJPP 2010

37 Tief im Westen ist es besser als man denkt Martin Holtmann LWL-Universitätsklinik Hamm der Ruhr-Universität Bochum Kinder- und Jugendpsychiatrie, Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie des Kindes- und Jugendalters Psychotherapie & Psychosomatik ZI Mannheim