Strahlentherapie und Tamoxifen beim lokal exzidierten DCIS

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1 Strahlentherapie und Tamoxifen beim lokal exzidierten DCIS Hintergrund: Die postoperative Bestrahlung gilt beim exzidierten duktalen Carcinoma in situ (DCIS) der Brust als Standard. Die Frage, bei welchen Patientinnen man auf die Nachbestrahlung verzichten kann, wird weiterhin diskutiert. Eine der großen randomisierten Studien, die den Effekt der Bestrahlung untersuchten, ist die in Großbritannien, Australien und Neuseeland durchgeführte UK/ANZ-DCIS- Studie. Die aktuellen Daten dieser Studie wurden jetzt publiziert; die mediane Nachbeobachtungszeit beträgt mittlerweile 12,7 Jahre [1]. Patienten und Methodik: Zwischen Mai 1990 und August 1998 wurden 1701 Patientinnen nach lokaler Exzision eines DCIS der Brust rekrutiert und einer 2 2-Randomisation zugeführt, d.h. entweder der Radiotherapie (25 2 Gy), der Therapie mit Tamoxifen (20 mg täglich für 5 Jahre) oder beiden. Es war auch möglich, dass die Patientinnen nur einer Randomisation zustimmten, also z.b. ± Tamoxifen bei Ablehnung einer Radiotherapie. Ergebnisse: Die Radiotherapie hatte einen signifikanten Einfluss auf die Rate von ipsilateralen In-Brust-Rezidiven insgesamt, invasiv und non-invasiv (Reduktion von 19,4% auf 7,1% [Hazard-Ratio HR 0,32, p < 0,0001]) und auf die Rate von invasiven Rezidiven (Reduktion von 9,1% auf 3,3% [HR 0,32, p < 0,0001]). Die Häufigkeit von kontralateralen Rezidiven war, wie zu erwarten, gleich (4,1% ohne und 3,3% mit Radiotherapie [RT], HR 0,84, n.s.). Tamoxifen hingegen hatte einen nur gerade noch signifikanten Effekt auf die ipsilaterale Rezidivrate (insgesamt Reduktion von invasiven und non-invasiven Rezidiven von 19,6% auf 15,7% [HR 0,78, p = 0,04]) und auf die Rate von kontralateralen Tumoren (3,1% ohne und 0,9% mit Tamoxifen [HR 0,44, p = 0,005]). Die Häufigkeit ipsilateraler invasiver Rezidive wurde aber nicht verringert (6,9% ohne und 6,8% mit Tamoxifen [HR 0,95, p = 0,79]). Die Rate von Todesfällen war in allen Armen der Studie identisch (10%). Die Radiotherapie hatte keine Nachteile. Schlussfolgerung der Autoren: Der positive Effekt der Radiotherapie auf die Rezidivraten bestätigt sich mit zunehmender Nachbeobachtungszeit zunehmend. Tamoxifen kann invasive Rückfälle nicht verhindern, hemmt aber die Bildung neuer, kontralateraler Tumoren. Die Daten sind eindeutig und bestätigen die generelle Einschätzung: Es gibt bisher keine Gruppe von Patientinnen mit exzidiertem DCIS, die nicht von einer Bestrahlung profitieren würden [3, 5, 6]. Besonderheiten dieser Publikation sind: 1. Der Effekt der Bestrahlung wird mit zunehmender Nachbeobachtungszeit größer und hat sich gegenüber der ersten Publikation der Daten [2] noch verbessert. In der Originalpublikation sind die Kaplan-Meier-Kurven jetzt bis 18 Jahre kalkuliert und über den gesamten Zeitraum nimmt der Effekt der Bestrahlung zu. Anhand der Kaplan-Meier-Kurven ist anzunehmen, dass die in der Originalpublikation angegebene absolute Differenz (Senkung der Rezidivrate durch RT von 19,4 auf 7,1%, d.h. absolute Differenz 12,3%) weiter steigen wird auf etwa 20% nach Jahren. Vermutungen, der Effekt der RT sei passager und könne sich mit zunehmender Nachbeobachtungszeit abschwächen, sind also unbegründet. Dies ist ein starkes Argument für die RT. 2. Invasive Rezidive werden nur durch Bestrahlung (und nicht durch Tamoxifen) verhindert. 3. Auch nach 12 Jahren Follow-up besteht kein erhöhtes Risiko für eine kardiale Morbidität oder Sekundärmalignome infolge der RT. Umso erstaunlicher ist der Tenor des im selben Heft erschienenen kritischen Editorials. Hier wird vor allem das Risiko der Übertherapie angesprochen [4]. Zwar ist unstrittig, dass das DCIS per se zunächst noch keine gefährliche Erkrankung ist und eine adjuvante Therapie nach Exzision keinen oder allenfalls einen nur marginalen Einfluss auf die Überlebenschancen haben kann. Insofern kann man in der Tat das Risiko für eine Übertherapie nicht vollständig leugnen. Andererseits unternehmen wir aber doch in der Onkologie immer wieder große Anstrengungen, Tumoren und ihre Vorstufen möglichst früh zu entdecken, um invasive Tumoren mit deutlich schlechterer Prognose zu verhindern. Man denke nur an das Brust-Screening. Aus unserer Sicht ist es absolut unlogisch, unverständlich und inkonsequent, dass man mit dem Screening einerseits möglichst viele DCIS- Fälle entdecken will, dann aber die Patientinnen mit manifestem DCIS nicht optimal behandelt und so nach der Diagnose und Exzision einem unnötigen Risiko für invasive Karzinome aussetzt. Solange eine gut verträgliche und langfristig harmlose Therapie zur Risikoreduktion zur Verfügung steht, nämlich die Radiotherapie, muss man diese auch konsequent empfehlen. Fazit: Die Radiotherapie bleibt die beste Methode zur Optimierung der lokalen Tumorkontrolle nach der Exzision eines DCIS der Brust. 1. Cuzick J, Sestak I, Pinder SE, et al. Effect of tamoxifen and radiotherapy in women with locally excised ductal carcinoma in situ: long-term results from the UK/ANZ-DCIS-trial. Lancet Oncol 2011;12: Houghton JD, George WD, Cuzick J, et al. Radiotherapy and tamoxifen in women with completely excised ductal carcinoma in situ of the breast in UK, Australia and New Zealand: randomized controlled trial. Lancet 2003;362: Hughes LL, Wang M, Page DL, et al. Local excision alone without irradiation for ductal carcinoma in situ oft he breast: a trial of the Eastern Cooperative Oncology Group J Clin Oncol 2009;27: Strahlenther Onkol 2011 No. 5 Urban & Vogel

2 4. Kuerer HM. Rationale individualised selection of adjuvant therapy for ductal carcinoma in situ. Lancet Oncol 2011;12: Solin S. Is excision alone adequate treatment for low-risk ductal carcinoma-in-situ of the breast? J Clin Oncol 2006;24: Wong JS, Kaelin CM, Troyan SL, et al. Prospective study of wide excision alone for ductal carcinoma in situ of the breast. J Clin Oncol 2006;24: Karen Huber, Lübeck; Jürgen Dunst, Kiel/Lübeck Analkarzinom: Einfluss der Gesamtbehandlungszeit auf Überleben und lokale Kontrolle Ergebnisse der RTOG-Studien und Ziel: Untersuchung des Effekts der Gesamtbehandlungszeit bei Patienten mit Analkarzinom, wobei zwischen der Dauer der Strahlentherapie (RT-Dauer) und der gesamten Therapie einschließlich der Induktionschemotherapie (RX-Dauer) unterschieden wird [2]. Patienten und Methodik: Retrospektive Analyse der Daten von 937 Patienten mit Analkarzinom, die in zwei randomisierten Studien der Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) mit Radiochemotherapie (RCT) behandelt wurden. In der RTOG Studie erhielten die Patienten im Experimentalarm eine simultane RCT mit Mitomycin C (MMC) und 5-Fluorouracil (5-FU). Die Kontrollgruppe erhielt kein MMC [3]. In der RTOG Studie erhielten die Patienten im Experimentalarm eine Induktionschemotherapie mit 5-FU/ Cisplatin (Cis), gefolgt von einer simultanen 5-FU/Cis-RCT. Die Kontrollgruppe wurde simultan mit 5-FU/MMC behandelt [1]. Für die vorliegende Analyse wurden drei Gruppen gebildet: (1) simultane RCT mit 5-FU/MMC (n = 472, davon 146 im Experimentalarm von RTOG und 341 im Kontrollarm von RTOG 98-11), (2) RCT mit neoadjuvant-simultaner 5-FU/Cis-Gabe (n = 320, Experimentalarm RTOG 98-11) und (3) simultane RCT mit 5-FU (n = 145, Kontrollarm RTOG 87-04). Mit verschiedenen univariaten und multivariaten Analysen untersuchten die Autoren den Einfluss der RTund RX-Dauer auf verschiedene klinische Endpunkte. Ergebnisse: Die Gruppen unterschieden sich signifikant in der RX-Dauer (median für alle Patienten 53 Tage, Gruppe 1: 45 Tage, Gruppe 2: 101 Tage, Gruppe 3: 39 Tage), aber kaum in der RT-Dauer (Grup pen 1 und 2: 45 Tage, Gruppe 3: 39 Tage). Bei den relevanten Patienten-Parametern Behandlungsgruppe, Alter, Allgemeinzustand, Geschlecht, T- und N-Kategorie zeigte sich multivariat kein signifikanter Einfluss von RT-Dosis, RT-Dauer oder RT-Intensität (RT-Dosis/RT-Zeit) auf das Risiko einer sekundären Kolostomie bzw. eines Lokalrezidivs. Für RX-Dauer bestand statistisch Kollinearität mit der Behandlungsgruppe, da Patienten mit längerer dauernder RX vorwiegend aus der Gruppe 2 stammten. Hier bestanden multivariat bei langer RX-Dauer ein signifikant höheres lokoregionäres Rezidivrisiko und ein Trend für eine häufigere Kolostomie-Notwendigkeit. In der Gruppe 1 fand sich zwar kein statistisch signifikanter Effekt der RT- oder RX-Dauer auf die Lokalrezidivrate, jedoch bei geringerer RT-Intensität im Trend ein höheres Kolostomie-Risiko. Schlussfolgerungen der Autoren: Eine längere Gesamtbehandlungsdauer von RCT einschließlich der Induktionschemotherapie scheint bei Patienten mit Analkarzinom, im Gegensatz zur Dauer der simultanen RCT allein, das Risiko für die Entwicklung eines Lokalrezidivs und für eine Kolostomie zu erhöhen. Die Induktionschemotherapie könnte durch eine verlängerte Gesamtbehandlungszeit zu Lokalrezidiven führen. 1. Die Arbeit von Ben-Josef et al. [2] ist eine aus klinisch-strahlenbiologischer Sicht interessante retrospektive Analyse prospektiv erhobener Daten aus zwei großen randomisierten Studien zur Radiochemotherapie des Analkarzinoms. Die wesentliche strahlenbiologisch-klinische Interpretation der vorliegenden Arbeit besteht darin, dass die Induktionschemotherapie beim Analkarzinom das Lokalrezidivrisiko erhöht durch eine Verlängerung der Gesamtbehandlungszeit, d.h. der Dauer zwischen dem Beginn der Chemotherapie und dem Ende der RCT. Einschränkend muss jedoch bedacht werden, dass mit retrospektiven Auswertungen generell nur Hypothesen formuliert, aber nicht bewiesen werden können. 2. Lange Gesamtbehandlungszeiten wirken sich negativ auf die Ergebnisse der Strahlentherapie aus. Die Abnahme der Wirksamkeit der fraktionierten Bestrahlung mit zunehmender Behandlungszeit wird als Zeitfaktor der Strahlentherapie bezeichnet. Als strahlenbiologischer Mechanismus wird die Repopulierung durch die Proliferation von überlebenden rezidivfähigen Tumorzellen während der mehrwöchigen Behandlung angesehen. Experimentelle und klinische Daten legen nahe, dass die Repopulierung durch die Bestrahlung beschleunigt werden kann (akzelerierte Repopulierung). Neben der beschleunigten Proliferation scheint aber auch eine Verminderung des Zellverlustes zur beschleunigten Repopulierung beizutragen (Übersicht bei [5]). Strahlenther Onkol 2011 No

3 3. Die Autoren interpretieren ihre Daten so, dass die Induktionschemotherapie durch eine verlängerte Gesamtbehandlungszeit und möglicherweise durch Induktion der Repopulierung zu einer Abnahme der Wirksamkeit der RCT führen könnte. Wie von den Autoren bereits selbst kritisch angemerkt, besteht eine statistische Kollinearität zwischen der Gesamttherapiedauer und der Behandlungsgruppe mit Cis/5-FU-Induktionschemotherapie. Somit kann nicht ausgeschlossen werden, dass die Induktionschemotherapie auch über einen anderen Mechanismus als über die Verlängerung der Therapiedauer zur Resistenz gegenüber der fraktionierten simultanen RCT führt. Die Frage nach strahlenbiologischen Konsequenzen einer Induktionschemotherapie wird bei vielen Tumorentitäten radioonkologisch kontrovers diskutiert. 4. Experimentelle und klinische Daten weisen darauf hin, dass eine Chemotherapie prinzipiell in der Lage ist, die Repopulierung in Tumoren zu stimulieren, wobei hinsichtlich der Ausprägung dieses Phänomens offenbar starke Unterschiede zwischen verschiedenen Tumoren bestehen (Übersicht bei [4]). Die strahlenbiologische Konsequenz besteht darin, dass die Induktionschemotherapie signifikant zum Zeitfaktorproblem in der Strahlentherapie, d.h. zu einem wesentlichen Resistenzmechanismus, beitragen könnte. Daher muss die Integration der Induktionschemotherapie in multimodale Therapiekonzepte kritisch geprüft und sorgfältig mit Hilfe klinischer Studien untersucht werden. Eine wichtige Aufgabe radioonkologischer Forschung besteht darin, klinisch anwendbare Tests zur Identifikation von Tumoren zu entwickeln, die das Risiko einer akzelerierten Repopulierung durch chemotherapeutische Induktionsschemata aufzeigen können. Solche Patienten könnten besonders von einer verkürzten, also konzentrierteren Strahlentherapie profitieren, wobei allerdings auch die Toxizität ansteigen wird. Fazit: Die hier vorgelegten Daten der Arbeit von Ben-Josef et al. [2] unterstützen die radioonkologisch immer wieder vorgetragene Befürchtung, dass eine der wirksamen RCT vorangestellte Induktionschemotherapie durch Verlängerung der Therapiedauer und Stimulation der Tumorzell-Repopulierung das Lokalrezidivrisiko erhöhen könnte. Außerhalb von klinischen Studien ist die Induktionschemotherapie als kritisch zu bewerten und sollte vermieden werden. 1. Ajani JA, Winter KA, Gunderson LL, et al. Fluorouracil, mitomycin, and radiotherapy vs fluorouracil, cisplatin, and radiotherapy for carcinoma of the anal canal: a randomized controlled trial. Jama 2008;299: Ben-Josef E, Moughan J, Ajani JA, et al. Impact of overall treatment time on survival and local control in patients with anal cancer: a pooled data analysis of Radiation Therapy Oncology Group trials and J Clin Oncol 2010;28: Flam M, John M, Pajak TF, et al. Role of mitomycin in combination with fluorouracil and radiotherapy, and of salvage chemoradiation in the definitive nonsurgical treatment of epidermoid carcinoma of the anal canal: results of a phase III randomized intergroup study. J Clin Oncol 1996;14: Kim JJ, Tannock IF. Repopulation of cancer cells during therapy: an important cause of treatment failure. Nat Rev Cancer 2005;5: Zips D. Influence of time factor and repopulation on treatment resistance. In: Molls M, Vaupel P, Nieder C, et al, eds. The impact of tumor biology on cancer treatment and multidisciplinary strategies. Berlin, Heidelberg: Springer, 2009; Kristin Gurtner, Daniel Zips, Dresden Radiochemotherapie mit small molecules (Vandetanib) bei diffus intrinsischen Ponsgliomen im Kindesalter Ziel der Arbeit: Die hier zu kommentierende Studie [1] untersuchte therapeutische Sicherheit, maximal tolerable Dosis, Pharmakokinetik und Pharmakodynamik eines oral anwendbaren VEGFR-2- und EGFR- Inhibitors in Kombination mit einer Standardstrahlentherapie bei Kindern mit bisher unbehandelten, diffus intrinsischen Ponsgliomen. Patienten und Methodik: In einer Phase-I-Studie wurde die Strahlentherapie der Tumorregion bis 54 Gy, Fraktionierung 5 1,8 Gy pro Woche, appliziert. Vandetanib wurde simultan sowie anschließend an die Strahlentherapie über maximal 2 Jahre gegeben. Die Autoren bestimmten während der ersten 6 Therapiewochen die dosislimitierende Toxizität und führten pharmakokinetische Studien bei allen Patienten durch. Angiogenetische Faktoren im Plasma sowie die VEGFR-2-Phosphorylierung in mononukleären Zellen wurden vor und während der Therapie untersucht. Ergebnisse: 21 Patienten erhielten die Therapie, davon 3 mit einem Dosislevel von 50 mg/m², 3 mit 65 mg/m², 3 mit 85 mg/m², 6 mit 110 mg/m² sowie 6 mit 145 mg/m². Ein Patient entwickelte beim Dosislevel 5 eine gastrointestinale, dosislimitierende Toxizität vom Grad 3. Eine erweiterte Patientenkohorte wurde bei den Dosisleveln 4 und 5 untersucht. Zwei Patienten entwickelten einen Bluthochdruck vom Grad 4 und ein PRES (posterior reversible encephalopathy syndrome), wenn gleichzeitig Dexamethason appliziert wurde. Die Analyse des VEGF-Verlaufs vor und während der Therapie zeigte, dass Patienten mit hohen VEGF-Spiegeln vor der Therapie eine längere 330 Strahlenther Onkol 2011 No. 5

4 progressionsfreie Zeit (PFS) erlebten (p = 0,022), während solche mit einem VEGF-Anstieg erst während der Bestrahlung ein kürzeres PFS hatten. Die VEGFR-2-Phosphorylierung war an den Tagen 8 oder 29 im Vergleich zum Ausgangswert vermindert. Trotz starker individueller Unterschiede bei den Patienten zeigte sich, dass die Dosisexposition von Vandetanib mit steigenden Dosierungsspiegeln ansteigt. Schlussfolgerungen der Autoren: Die empfohlene Dosis Vandetanib beträgt in einem Phase-II-Protokoll bei Kindern 145 mg/m² pro Tag. Dabei muss der Bluthochdruck überwacht werden, vor allem bei Patienten, die gleichzeitig Kortikosteroide erhalten. Die Prognose von Kindern mit diffus intrinsischen Ponsgliomen ist unverändert schlecht. Die medianen Überlebenszeiten von ca. 9 bis 12 Monaten haben sich in den letzten Jahrzehnten trotz intensivster Forschung nicht geändert. Zahlreiche prospektive radioonkologische Studien mit hyperfraktionierten Schemata und Dosiseskalationen sowie solche mit zusätzlicher Systemtherapie konnten keinen Durchbruch erzielen [4]. Inzwischen hat sich ein radioonkologischer Therapiestandard etabliert mit 54 Gy Zielvolumendosis an der Tumorregion, appliziert in konventioneller Fraktionierung. Zusätzliche Chemotherapieregime brachten bisher keinen Vorteil [4]. Durch die Strahlentherapie jedoch können die Patienten im Vergleich mit einer alleinigen Supportivtherapie einen, wenn auch nur geringen Überlebensvorteil erwarten [6]. Da die Lebenserwartung der Patienten mit Ponsgliomen begrenzt ist, steht die Symptomkontrolle, die durch eine Strahlenbehandlung ohne wesentliche Nebenwirkungen erreicht wird, ganz im Vordergrund. Von zusätzlichen Systemtherapien muss man erwarten, dass sie neben einer besseren Tumorkontrolle auch einfach anwendbar und gut verträglich sind. Neue Substanzen wie Antikörper und die sog. small molecules scheinen dabei neue Wege zu eröffnen, auch in der Therapie von Tumoren des Zentralnervensystems. Der Vascular Endothelial Growth Factor Receptor (VEGFR2) und der Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR) scheinen nämlich bei den molekulargenetischen Profilen von Tumoren des Zentralnervensystems eine relevante Rolle zu spielen. Und die bisherigen, vielversprechenden Daten mit der Inhibition mit Hilfe von Thyrosinkinaseinhibitoren lassen eine bessere Tumorkontrolle erwarten [2, 3, 5]. Vandetanib, eine oral applizierbare Substanz (4-Anilinoquinazoline), inhibiert selektiv VEGFR2 und EGFR. Die Substanz ist bisher bei Glioblastomen im Erwachsenenalter und bei Tumoren außerhalb des ZNS zur Anwendung gekommen und hat sich dabei als relativ gut verträglich gezeigt. Die wesentlichen Nebenwirkungen sind Fotosensibilisierung der Haut und gastrointestinale Toxizität (Diarrhö [3]). Bisher ist die Substanz jedoch in der Pädiatrie noch nicht zugelassen, sodass konsequenterweise bei den Kindern zunächst ein Phase-I-Protokoll aufgelegt wurde. Dabei zeigte sich, dass die Substanz wie auch beim Erwachsenen insgesamt verträglich ist und die bekannten Nebenwirkungsprofile auftraten. Zusätzlich beobachtete man jedoch Neurotoxizität und kardiovaskuläre Nebenwirkungen. Ein entsprechendes Monitoring und eine entsprechende Supportivtherapie sind daher erforderlich. Die klinische Wirkung hinsichtlich PFS und OS überzeugt bisher noch nicht. Im Xenograftmodell mit humanen Glioblastomtumoren spielt der EGFR-Status beim In-vivo-Ansprechen auf eine Bestrahlung mit Vandetanib eine besondere Rolle [5]. In dem hier kommentierten Studienprotokoll scheint die VEGF-Inhibierung besonders eindrücklich bei initial hohen Spiegeln im Tumorgewebe ausgeprägt zu sein, verbunden mit gutem Therapieansprechen. Auch wenn diese Daten wegen der geringen Patientenzahl und auch in Verbindung mit tierexperimentellen Ergebnissen aktuell noch schwierig zu interpretieren sind, erscheint die weitere translationale Forschung auf diesem Gebiet durchaus sinnvoll. Möglicherweise resultiert daraus langfristig eine personalisierte, individuelle Therapie, die auf molekulargenetischen Profilen beruht. Fazit: Da die Lebenserwartung von Patienten mit Ponsgliomen begrenzt ist, steht die Symptomkontrolle, die durch eine Strahlenbehandlung ohne wesentliche Nebenwirkungen erreicht wird, ganz im Vordergrund. Von zusätzlichen Systemtherapien muss man erwarten, dass sie zur besseren Tumorkontrolle beitragen, einfach anwendbar und gut verträglich sind. Bei der klinischen Anwendung gehört die Evaluation von Toxizitäten und Lebensqualität zu den wesentlichsten Studienelementen, zumal der bisher gezeigte therapeutische Effekt nur moderat zu sein scheint. 1. Broniscer A, Baker JN, Tagen M, et al. Phase I study of vandetanib during and after radiotherapy in children with diffuse intrinsic pontine glioma. J Clin Oncol 2010;28: Damiano V, Melisi D, Bianco C, et al. Cooperative antitumor effect of multitargeted kinase inhibitor ZD6474 and ionizing radiation in glioblastoma. Clin Cancer Res 2005;11: Drappatz J, Norden AD, Wong ET, et al. Phase I study of vandetanib with radiotherapy and temozolomide for newly diagnosed glioblastoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2010;78: Hargrave D, Bartels U, Bouffet E. Diffuse brainstem glioma in children: critical review of clinical trials. Lancet Oncol 2006;3: Wachsberger PR, Lawrence YR, Liu Y, et al. Epidermal growth factor receptor expression modulates antitumor efficacy of vandetanib or cediranib combined with radiotherapy in human glioblastoma xenografts. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2010 Nov 22. [Epub ahead of print]. 6. Wagner S, Warmuth-Metz M, Emser A, et al. Treatment options in childhood pontine gliomas. J Neurooncol 2006;79: Rolf-Dieter Kortmann, Leipzig Strahlenther Onkol 2011 No

5 Adjuvante Ganzhirnbestrahlung nach Radiochirurgie oder Resektion von ein bis drei Hirnmetastasen? Ergebnisse der EORTC Studie Fragestellung: In dieser Phase-III-Studie [4] wurde untersucht, ob eine adjuvante Ganzhirnbestrahlung nach lokaler operativer bzw. radiochirurgischer Therapie von einzelnen Hirnmetastasen das Risiko für weitere Hirnmetastasen senkt und die Lebenserwartung der betroffenen Patienten erhöht. Patienten und Methodik: In die Studie wurden Patienten mit einer soliden Tumorerkrankung (keine kleinzellige Bronchialkarzinome), die ein bis drei Hirnmetastasen hatten, aufgenommen. Weitere Einschlusskriterien waren eine stabile systemische Tumorerkrankung, ein asymptomatischer Primärtumor und ein WHO-Performance-Status (PS) von 0 bis maximal 2. Die Hirnmetastasen wurden entweder radikal reseziert oder radiochirurgisch behandelt. Nach der Randomisation erhielten die Patienten entweder eine adjuvante Ganzhirnbestrahlung (WBRT) mit 30 Gy in zehn Fraktionen oder sie wurden nur nachbeobachtet (OBS). Primärer Endpunkt der Studie war das Zeitintervall bis zur Verschlechterung des PS auf > 2. Ergebnisse: Bei den 359 eingeschlossenen Patienten wurden die Metastasen 199-mal radiochirurgisch behandelt und 160-mal reseziert. 100 der Radiochirurgie-(RC-)Patienten und 79 der operierten Patienten (OP) wurden nachbeobachtet, 99 Patienten erhielten nach der RC eine WBRT und entsprechend 81 nach der OP. Der mediane Zeitraum bis zur Verschlechterung des PS auf > 2 betrug für den OBS- Arm 10,0 Monate und für den WBRT-Arm 9,5 Monate (p = 0,71). Die Überlebenszeit war in beiden Armen nahezu gleich. Aber die WBRT reduzierte die Lokalrezidivrate nach zwei Jahren für operierte Patienten von 59% auf 23% (p < 0,001) und für RC-Patienten von 31% auf 19% (p = 0,04). Neue Hirnmetastasen traten bei den OP-Patienten in 23% der Fälle nach WBRT statt in 42% ohne WBRT auf (p = 0,008) und bei den RC-Patienten in 33% anstatt in 48% (p = 0,023). An intrakranieller Tumorprogression verstarben im OBS-Arm 44% und im WBRT-Arm 28% der Patienten. Schlussfolgerung der Autoren: Obwohl die adjuvante WBRT die Überlebenszeit der Patienten und den Zeitraum bis zur Verschlechterung des PS nach Radiochirurgie oder chirurgischer Metastasektomie nicht verlängert, verbessert sie die intrakranielle Rezidivrate und in vielen Fällen auch die Lebensqualität. Die Notwendigkeit einer adjuvanten WBRT nach Metastasektomie oder Radiochirurgie wird schon seit Jahrzehnten hinterfragt [6]. Vor allem nach der operativen Metastasenentfernung ist sie nach wie vor Standard, obwohl sie die Lebenserwartung der betroffenen Patienten nicht verbessert. So zeigten Patchell et al. [5] in einer randomisierten Studie, dass nach operativer Entfernung einzelner Hirnmetastasen die WBRT die Lokalrezidivrate von 46% auf 10% signifikant senkte und ebenso das Auftreten neuer Hirnmetastasen von 70% auf 18%. Auf die Überlebenszeit und die Fähigkeit, sich im täglichen Leben selbst zu versorgen, hatte dies aber keine Auswirkung. Auch die hier besprochene EORTC-Studie zeigte dies. Allerdings war nach alleiniger Operation die lokale Kontrolle mit einer Lokalrezidivrate von 59% nach zwei Jahren unbefriedigend. Sie lässt sich durch eine adjuvante WBRT signifikant verbessern. Nach alleiniger Radiochirurgie einzelner Hirnmetastasen ist die lokale Kontrolle mit 70 80% im Vergleich zur Exzision deutlich besser [1, 3]. Das wird auch mit der EORTC-Studie bestätigt. Dementsprechend kann nach einer Radiochirurgie der Gewinn an lokaler Kontrolle durch eine WBRT nur weniger eindrücklich sein als nach der Operation. Dass aber in der EORTC-Studie nach der Metastasenresektion seltener neue Hirnmetastasen auftraten als sonst, lässt sich auf eine ungleiche Patientenverteilung zurückführen: Unter den operierten Patienten wiesen nur 2% der Patienten > 1 Metastase auf, kein einziger Patient hatte 3. Dagegen waren dies bei den radiochirurgischen Patienten 30% mit > 1 Metastase. Ganz grundsätzlich stellt sich die Frage, ob man Patienten mit einzelnen Hirnmetastasen überhaupt noch operieren sollte, wenn eine offensichtlich effektivere, weniger invasive und teilweise sogar ambulant durchzuführende Behandlungsalternative zur Verfügung steht. Sicherlich wird die Rolle der Radiochirurgie durch die Metastasengröße und den Umstand limitiert, dass sich die metastasenbedingte neurologische Symptomatik nach der Radiochirurgie langsamer als nach einer Exzision zurückbildet. Aber ansonsten sollte die Radiochirurgie von einzelnen Hirnmetastasen, die nicht zu groß sind, eine nur geringe Symptomatik haben und mit einer moderaten Kortisondosierung kontrollierbar sind, die Therapie der ersten Wahl sein. Natürlich muss in die Entscheidung auch die Gesamtsituation des Patienten eingehen, denn Patienten mit unkontrolliertem Tumor werden kaum von einer nur lokalen Therapie ihrer Hirnmetastasen profitieren. Die Bedeutung der adjuvanten WBRT nach Radiochirurgie wird in den letzten Jahren ebenfalls zunehmend in Frage gestellt. Sneed et al. stellten bei einem multiinstitutionalen Review mit 569 Patienten, die entweder allein radiochirurgisch oder zusätzlich ganzhirnbestrahlt worden waren, fest, dass die Überlebenszeit in beiden Gruppen gleich war, wenn notwendige Salvagetherapien vorgenommen wurden. Sie schlussfolgern daher, dass die adjuvante WBRT nicht notwendig ist, wenn die Patienten nach der Radiochirurgie engmaschig kontrolliert werden [7]. Auch die EORTC-Studie bestätigt das erneut. Die WBRT bewirkt kei- 332 Strahlenther Onkol 2011 No. 5

6 ne Verlängerung des Gesamtüberlebens bzw. des Überlebens mit gutem Performancestatus. Einer der Gründe, warum einige Autoren der WBRT skeptisch gegenüberstehen, ist sicher auch deren Toxizität. Die randomisierte Studie von Chang et al. [2], welche die Neurotoxizität der adjuvanten WBRT nach Radiochirurgie untersuchte, musste vorzeitig abgebrochen werden, da nach WBRT deutliche Merkstörungen auftraten. Andere Autoren machten ähnliche Beobachtungen. Sicherlich ist dabei die doch hohe Dosis pro Fraktion mit 3 Gy bis insgesamt 30 Gy ein wesentliches Problem. Dass dieses Konzept bei Langzeitüberlebern zu mehr zentralnervösen Nebenwirkungen führt, ist gut verständlich, ging aber bisher davon aus, dass die mit palliativer Intention behandelten Patienten mit einer Lebenserwartung von letztlich nur etwa 6 Monaten eine kurze Behandlung haben sollten. In neueren Arbeiten und auch in der hier kommentierten Studie wird aber deutlich, dass bei Patienten mit Hirnmetastasen durchaus Überlebenszeiten erzielt werden können, die deutlich über 6 Monaten liegen, vor allem bei solchen mit niedrigen RPA-Klassen. Diese Patienten werden ihre Spätnebenwirkungen erleben. Fazit: Patienten mit geeigneter Histologie (keine SCLC) und kontrolliertem Primärtumor, die einzelne asymptomatische Hirnmetastasen haben, sollten radiochirurgisch behandelt werden. Wenn engmaschige MRI-Kontrollen möglich sind, kann auf eine WBRT verzichtet werden. Im Falle des eventuellen Auftretens neuer Metastasen können diese problemlos entweder noch einmal radiochirurgisch oder, wenn multiple Metastasen vorliegen, mit einer WBRT angegangen werden. 1. Aoyama H, Tago M, KatoN, et al. Neurocognitiv function of patients with brain metastasis who received either whole brain radiotherapy plus stereotactic radiosurgery or radiosurgery alone. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2007;68: Chang EL, Wefel JS, Hess KR, et al. Neurocognition in patients with brain metastases treated with radiosurgery or radiosurgery plus whole-brain irradiation: a randomised controlled trial. Lancet Oncol 2009;10: Kocher M, Maarouf M, Bendel M, et al. Linac radiosurgery versus whole brain radiotherapy for brain metastases. Strahlenther Onkol 2004;180: Kocher M, Soffietti R, Abacioglu U, et al. Adjuvant whole-brain radiotherapy versus observation after radiosurgery or surgical resection of one to three cerebral metastases: results of the EORTC study. J Clin Oncol 2011;29: Patchell RA, Tibbs PA, Regine WF, et al. Postoperative radiotherapy in the treatment of single metastases to the brain. JAMA 1998;280: Sneed PK, Lamborn KR, Forstner JM, et al. Radiosurgery for brain metas tases: is whole brain irradiation necessary? Int J Radiat Oncol Biol Phys 1999;43: Sneed PK, Suh JH, Goetsch SJ, et al. A multi-institutional review of radiosurgery alone vs. radiosurgrey with whole brain radiotherapy as the initial management of brain metastases. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2002;53: Meinhard Nevinny-Stickel, Innsbruck Rezidivbehandlung von Glioblastomen und Grad-III-Gliomen: eine randomisierte Studie aus Großbritannien Fragestellung und Hintergrund: Selbst nach einer intensiven multimodalen Behandlung rezidivieren nach maximal möglicher Resektion und postoperativer Radiochemotherapie (mit Temozolomid simultan und sequenziell) maligne Gliome bei der Mehrzahl der Patienten schon innerhalb 1 Jahres. In der Rezidivsituation können erneut lokale und systemische Therapien zum Einsatz kommen (Resektion, Re-Bestrahlung, diverse Zytostatika, Bevacizumab und in klinischen Studien andere zielgerichtete Medikamente). Von der Vielzahl möglicher Behandlungskombinationen wurden nur wenige in kontrollierten randomisierten Studien getestet bzw. miteinander verglichen. Die vorliegende Studie vergleicht zwei chemotherapeutische Therapiestrategien: Procarbazin, Lomustin plus Vincristin (PCV-Schema) mit einer Monotherapie aus Temozolomid allein [1]. Methodik: Die Arbeitsgruppe aus Großbritannien [1] rekrutierte von 2003 bis 2008 aus 36 Zentren 447 erwachsene Patienten, überwiegend mit Glioblastomen, in eine prospektiv randomisierten Studie. Keiner dieser Patienten war vorher schon chemotherapiert worden. Das Studiendesign ermöglichte es, eine Verbesserung des medianen Überlebens um 2 Monate zu erfassen, entsprechend einer Hazard-Ratio (HR) von 0,75 (p = 0,05 zweiseitig; 80% Power). Sekundäre Endpunkte waren das progressionsfreie Überleben und die Lebensqualität. Es wurde nach Tumorgrad, Allgemeinzustand (WHO-Skala) und Zentrum stratifiziert. Die PCV-Behandlung (n = 224) erfolgte alle 6 Wochen mit maximal sechs Zyklen, die Temozolomid-Behandlung alle 4 Wochen. Dieses wurde subrandomisiert in das Standardregime mit 200 mg/m 2 Temozolomid pro Tag für 5 Tage (TMZ-5, n = 112) und ein intensiveres Regime mit 100 mg/m 2 /Tag für 21 Tage (TMZ- 21, n = 111). Jeweils maximal neun Zyklen waren vorgesehen. Sowohl die Tumorhistologie als auch der mit der Bildgebung dokumentierte Krankheitsverlauf wurden zentral überprüft. Die mediane Nachbeobachtungszeit betrug 12 Monate. Ergebnisse: Zwischen den drei Behandlungsregimen bestanden keine signifikanten Differenzen bezüglich der Ausgangsparameter. Das mediane Alter betrug 53 Jahre, der WHO-Performance-Status Strahlenther Onkol 2011 No

7 eins. 74% der Patienten hatten ein Glioblastom, 26% waren ursprünglich nur biopsiert worden. In 11% erfolgte eine erneute Operation des Rezidivs. Das mediane Intervall zwischen der initialen Diagnose und der Chemotherapie im Rezidiv betrug ca. 10 Monate. Median wurden zwei Zyklen PCV, fünf Zyklen TMZ-5 und vier Zyklen TMZ-21 verabreicht. Bei Progression unter PCV erhielten 53 Patienten Temozolomid. Bei Progression unter TMZ erhielten 45 Patienten PCV. Die hämatologische Toxizität Grad 3 war bei allen Regimen gleich (14 19%). Auch das mediane Überleben war vergleichbar (6,7 Monate mit PCV versus 7,2 mit Temozolomid, HR 0,91, p = 0,35). Das mediane progressionsfreie Überleben betrug 3,6 versus 4,7 Monate (HR 0,89, p = 0,23). Für den intensiveren Temozolomid-Arm wurden keine statistisch signifikanten Vorteile gesehen. Verglichen mit dem progressionsfreien Überleben von 3,6 Monaten unter PCV waren die beobachteten 5,0 Monate für Standard-TMZ-5 signifikant überlegen (p = 0,038). Dagegen war der Unterschied für TMZ-21 nicht signifikant (median 4,2 Monate). Interessanterweise verbesserte die Chemotherapie 12 Wochen nach dem Start bei ca. 30% der Patienten die globale Lebensqualität (Anstieg um mindestens zehn Punkte auf der QLQ-C30-Skala der EORTC). Die Differenzen zwischen den drei Armen waren relativ gering, aber dennoch statistisch signifikant zugunsten von Standard-TMZ-5. Nach 24 Wochen wurden deutlichere Unterschiede gemessen (49% der Patienten hatten einen Anstieg um zehn Punkte mit TMZ-5, 23% mit PCV, 19% mit TMZ-21, p = 0,005). Diese Zahlen basieren auf weniger als 70% der ursprünglich inkludierten Patienten, denn die übrigen waren zu diesem Zeitpunkt bereits verstorben oder befanden sich in einem so schlechten Allgemeinzustand, dass sie nicht mehr befragt werden konnten. Schlussfolgerung der Autoren: Temozolomid ist in der Palliativsituation der PCV-Kombination nicht signifikant überlegen. Überraschenderweise war auch TMZ-21 dem Standardregime TMZ-5 unterlegen. Damit ist die Hypothese, dass eine hohe Dosisintensität auch eine optimale Therapieantwort garantiert, in Frage gestellt. Die Publikation einer der wenigen großen randomisierten Studien auf dem Gebiet der Rezidivgliome (erstes Rezidiv nach Operation und Strahlentherapie) zeigt, dass solche Studien prinzipiell durchführbar sind. Sie ermutigt zur Untersuchung weiterer Fragestellungen in Situationen, bei denen kein generell akzeptierter internationaler Behandlungsstandard existiert. Allerdings sollte man künftig auf eine einheitlichere Histologie Wert legen. Auf jeden Fall zeigt die Studie, dass eine Therapie des Rezidivs durchaus die Lebensqualität der Patienten objektiv verbessern kann. Dies ist ein wichtiger Aspekt bei einer solchen, letztlich fatal verlaufenden Erkrankung. Untypisch ist bei der britischen Studie, dass keiner der Patienten vor der Manifestation des Rezidivs eine Chemotherapie erhalten hatte. Seit dem Einzug von Temozolomid in die Erstlinienbehandlung nahm das Interesse an dieser Fragestellung leider etwas ab. Die in der hier kommentierten Studie gewonnenen Ergebnisse sind sicher nicht einfach auch auf chemotherapeutisch vorbehandelte Patienten zu übertragen. Die Suche nach einem Behandlungsstandard für bereits chemo- und radiotherapeutisch vorbehandelte Patienten muss also weitergehen. Immerhin wird auch bei radio-chemotherapeutisch vorbehandelten Patienten mit Glioblastom schon heute durch Chemotherapie im Rezidiv eine Lebenserwartung von median 6 7 Monaten erreicht [4, 8]. Für Patienten, die unter der Annahme einer sehr ungünstigen Prognose initial erst überhaupt keine Radiochemotherapie erhielten und sich dann im Falle einer lokalen Progression doch für eine weitere Behandlung eignen, ist wohl das Standard-TMZ-5-Regime eine Option. Auch die Daten einer kleineren, nicht randomisierten Studie deuten an, dass auch nach initialer Radiochemotherapie eine erneute Behandlung mit Temozolomid erwogen werden kann, ein sog. Re-challenge [6]. Auch hier kam ein im Ganzen intensiveres Regime zum Einsatz, nämlich 50 mg/m 2 /Tag für 28 Tage. Die britischen Daten zum progressionsfreien Überleben müssen allerdings kritisch hinterfragt werden. Bei genauer Lektüre erfährt man, dass 26% aller Patienten inzwischen verstorben waren, ohne dass eine Progression beschrieben worden war. Bei weiteren 25% wurde eine klinische Progression berichtet, ohne dass dafür radiologische Befunde vorlagen. Ein weiterer Punkt ist ebenso nicht zufriedenstellend: Angaben zum Überleben, gemessen ab der Erstdiagnose, fehlen nämlich leider. Dieser Endpunkt ist aber durchaus wichtig, wenn man das therapeutische Gesamtkonzept und die Patientenselektion beurteilen möchte. Daten zum MGMT-Promoter-Methylierungsstatus fehlen bisher leider auch; dieser wird mit großer Wahrscheinlichkeit das Ansprechen auf Temozolomid beeinflussen [7]. Alle diese Daten, die für die Beurteilung der Patientenselektion bzw. die molekulare Tumorklassifikation wichtig sind, sollen in einer separaten Publikation nachgereicht werden. Positiv zu erwähnen ist, dass die Studie keine Patienten mit Pseudoprogression nach Radiochemotherapie aufzuweisen scheint. Die Inklusion solcher Patienten in frühere Phase-I- und -II-Studien kann nämlich nicht mit Sicherheit ausgeschlossen werden, da dieses Phänomen erst in jüngerer Zeit detailliert beschrieben wurde [2]. Es könnte daher irreführend sein, anscheinend effektive Regime aus solchen nicht-randomisierten Studien ohne ausreichende Überprüfung und Bestätigung in die klinische Praxis zu übernehmen. Lokale Rezidivbehandlungen wurden in der britischen Studie kaum vorgenommen, also keine Zweitbestrahlung und nur 11% Resektionen. Sowohl eine erst kürzlich publizierte, allerdings nicht randomisierte Studie [3] als auch ein Review mehrerer älterer Studien [5] legen aber nahe, dass eine Zweitbestrahlung bei Patienten mit langem beschwerdefreiem Intervall, in gutem Allgemeinzustand und mit moderaten Ziel- 334 Strahlenther Onkol 2011 No. 5

8 volumina durchaus sinnvoll sein kann. Leider gibt es zu dieser Strategie keine Daten aus randomisierten Studien. Gesamtüberleben und progressionsfreies Überleben nach Re-Bestrahlung scheinen auf jeden Fall nicht schlechter als nach Reoperation oder Chemotherapie zu sein. Man sollte daher den Stellenwert lokaler Rezidivtherapien und ihren Einfluss auf die Lebensqualität mit prospektiv randomisierten Studien zu klären versuchen. Fazit: In der Rezidivsituation von Patienten mit Glioblastom, die noch keine Chemotherapie erhalten haben, ist Temozolomid der PCV-Kombination nicht überlegen, weder beim Tumoransprechen noch bei der Verlängerung des Überlebens, bei der Lebensqualität oder hinsichtlich der Behandlungstoxizität. Überraschenderweise ist auch ein dosisintensiviertes Temozolomid-Regime (TMZ-21) nicht wirkungsvoller als das Standard regime TMZ-5, sondern sogar unterlegen. Damit wird die immer wieder untersuchte und auch behauptete Hypothese hinfällig, dass eine optimale Therapieantwort auf eine Chemotherapie nur mit einer Dosiseskalation erreicht werden kann jedenfalls zumindest bei den malignen Gliomen nicht. 1. Brada M, Stenning S, Gabe R, et al. Temozolomide versus Procarbazine, Lomustine, and Vincristine in recurrent high-grade glioma. J Clin Oncol 2010;28: Brandsma D, Stalpers L, Taal W, et al. Clinical features, mechanisms, and management of pseudoprogression in malignant gliomas. Lancet Oncol 2008;9: Fogh SE, Andrews DW, Glass J, et al. Hypofractionated stereotactic radiation therapy: an effective therapy for recurrent high-grade gliomas. J Clin Oncol 2010;28: Nieder C, Adam M, Molls M, et al. Therapeutic options for recurrent high-grade glioma in adult patients: recent advances. Crit Rev Oncol Haematol 2006;60: Nieder C, Astner ST, Mehta MP, et al. Improvement, clinical course, and quality of life after palliative radiotherapy for recurrent glioblastoma. Am J Clin Oncol 2008;31: Perry JR, Bélanger K, Mason WP, et al. Phase II trial of continuous doseintense temozolomide in recurrent malignant glioma: RESCUE study. J Clin Oncol 2010;28: Weller M, Wick W, Hegi ME, et al. Should biomarkers be used to design personalized medicine for the treatment of glioblastoma? Future Oncol 2010;6: Wick W, Puduvalli VK, Chamberlain MC, et al. Phase III study of enzastaurin compared with lomustine in the treatment of recurrent intracranial glioblastoma. J Clin Oncol 2010;28: Carsten Nieder, Bodø, Norwegen Die in der Rubrik kommentiert seit 2009 erschienenen Beiträge sind online verfügbar unter Strahlenther Onkol 2011 No