Fragen und Antworten zur aseptischen Herstellung von applikationsfertigen Parenteralia gemäß 35 ApBetrO Vanessa Kaiser, Irene Krämer

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1 Fragen und Antworten zur aseptischen Herstellung von applikationsfertigen Parenteralia gemäß 35 ApBetrO Vanessa Kaiser, Irene Krämer

2 Agenda Einführung Räumlichkeiten, Werkbänke Fragen Bekleidungsregeln, Einschleusen Fragen Reinigung, Desinfektion Fragen Umgebungsmonitoring Fragen Nährmedienabfüllung Fragen Noch Fragen?

3 Aseptische Herstellung applikationsfertiger Parenteralia Ready to administer Ready to use Defektur Rezeptur

4 35 ApBetrO 2012 CM/ResAP 2011 Herstellung von Arzneimitteln zur parenteralen Anwendung Preparation and Reconstitution Patientenindividuell High risk preparations EU GMP Guide Defektur 100er Regelung Low risk preparations PIC/S PE GPP ADKA Leitlinie Asept. Herstellung und Prüfung applikationsfertiger Parenteralia

5 Welche Reinraumklassen? Kritischer Bereich: Reinraumklasse A Kontrollierter Bereich: Reinraumklasse B oder C PIC/S PE10-03 = B mit Öffnungsklausel Risikoanalyse Haltbarkeit, Geschlossene Systeme, Art und Zusammensetzung des Produkts

6 Reinraumkonzept Kontrolle des Produktionsumfelds Physikalische Barrieren Luftströmung Überdruck Apotheke, Prof. Dr. I. Krämer Räume höherer Reinheit sind von Räumen niedrigerer Reinheit umgeben Zutritt zu Reinräumen der höheren Klasse über Schleusen Übergang zu nächst höherer Reinraumklasse soll in der Schleuse erreicht werden 1-Schleusensystem, 2-Schleusensystem

7 Reinraumwerkbänke Reinraumbänke (clean bench) Horizontale Werkbank Vertikale Werkbank Sicherheitswerkbank Klasse I reiner Personenschutz Sicherheitswerkbank Klasse II Personenschutz + Produktschutz 2-Filter-System Sicherheitswerkbank Klasse II 3-Filter-System Sicherheitswerkbank Klasse II Sicherheitswerkbank Klasse III (Isolator)

8 Sicherheitswerkbänke Klasse II mit 2 oder 3 Filter DIN (6/2005) Zytostatikawerkbank, Typ H DIN Teil 10: Prüfgrundsätze

9 Sicherheitswerkbank X

10 Bestimmungsgemäßer Betrieb? Apotheke, Prof. Dr. I. Krämer

11 Frage Genügt für die Parenteraliaherstellung ein Herstellungsraum, der über eine einzige Schleuse (für Personal + Material) verfügt und muss die Schleuse über eine Belüftung verfügen? Muss auch bei Einsatz eines Isolators eine Schleuse vorhanden sein?

12 Frage Ist es möglich in den Reinräumen zur Zytostatikaherstellung anschließend Mischinfusionen für die Neonatologie herzustellen?

13 PIC/S PE Annex 1: Section 2:22

14 Frage Welcher Kühlschrank ist für den Reinraum geeignet? GMP-klassifizierte Kühlschränke (z.b. Dometic) Spezifische Laborkühlschränke Welcher Drucker ist für den Reinraum geeignet? Thermodrucker Zu hohe Partikelbelastung: Laser-, Tintenstrahldrucker

15 Apotheke, Prof. Dr. V. Dr. Kaiser I. Krämer Einschleusen von Material und Mitarbeiter 15

16 Apotheke, Prof. Dr. V. Dr. Kaiser I. Krämer 2 Einschleusen von Material und Mitarbeiter BEKLEIDUNG ApoBetrO Schutzkleidung ist den Tätigkeiten anzupassen und mindestens arbeitstäglich zu wechseln. ADKA-Leitlinie (1) I-5.3 Schleusen zu Reinraumbereich C müssen mindestens mit apothekenüblicher Bereichskleidung betreten werden. Das Personal hat im Herstellungsbereich mindestens sterilisierte oder desinfizierend gewaschene Bereichskleidung mit langen Ärmeln und eng anliegenden Bündchen, Strümpfe sowie desinfizierbare Schuhe zu tragen. Im Herstellungsraum sind immer Haube, Mundschutz, ggf. Bartbinde und Handschuhe zu tragen. Haar und ggf. Bart [ ] sind vollständig abzudecken. 16

17 Apotheke, Prof. Dr. V. Dr. Kaiser I. Krämer 2 Einschleusen von Material und Mitarbeiter BEKLEIDUNG ADKA-Leitlinie (2) Beim Arbeiten an der Werkbank sind sterile Handschuhe anzulegen und regelmäßig zu wechseln. Die Bereichskleidung muss täglich gewechselt werden, Kopfhaube und Mundschutz [ ] nach jeder Arbeitsperiode [ ]. Handschuhe sind regelmäßig zu desinfizieren (außer beim Umgang mit CMR-Arzneimitteln) und zu wechseln (z.b. alle 30 Minuten). Bei jedem Handschuhwechsel ist eine Händedesinfektion vor dem Anlegen der neuen Handschuhe durchzuführen. 17

18 Apotheke, Prof. Dr. V. Dr. Kaiser I. Krämer 2 Einschleusen von Material und Mitarbeiter BEKLEIDUNG BAK-Leitlinie III-2 Der Herstellungsbereich ist nur mit spezieller, keimarmer und partikelfreier Bereichskleidung mit langen Ärmeln und eng anliegenden Bündchen sowie geeigneten Schuhen zu betreten. Eine Kopfbedeckung muss die Haare und ggf. den Bart vollständig abdecken. Es sind sterile Einmalhandschuhe sowie ein geeigneter Mund- und Nasenschutz anzulegen. Schmuck und Uhren sind vor der Reinigung der Hände abzulegen. III-2 Die hygienische Händedesinfektion ist vor Betreten des Reinraumes vorzunehmen. Die spezielle Bereichskleidung ist [ ] täglich zu wechseln. 18

19 Apotheke, Prof. Dr. V. Dr. Kaiser I. Krämer 2 Einschleusen von Material und Mitarbeiter BEKLEIDUNG PIC/S PE 010-3, Annex 1 (1) RR-Klasse A & B Sterilisierte bzw. keimfreie Bekleidung Kopfhaube mit Verbindung zur Oberbekleidung. Komplettes Haar muss bedeckt sein (ggf. Bart ) Mundschutz, Wechsel nach jeder Arbeitsperiode Sterile, desinfizierbare Handschuhe, Wechsel nach jeder Arbeitsperiode Desinfizierbare oder sterilisierbar Schuhe Ärmel & Hosenbeine des Overalls in Handschuhe bzw. Stiefel gesteckt Overall: keine Partikel- oder Faserabgabe 19

20 Apotheke, Prof. Dr. V. Dr. Kaiser I. Krämer 2 Einschleusen von Material und Mitarbeiter BEKLEIDUNG PIC/S PE 010-3, Annex 1 (2) RR-Klasse C Desinfizierend gewaschene Bekleidung Haare, Arme (ggf. Bart) müssen komplett bedeckt sein Kleidung ein- oder zweiteilig, hoher Kragen, eng anliegende Bündchen Produktionsschuhe oder Überziehschuhe Bekleidung: keine Partikel- und Faserabgabe 20

21 Apotheke, Prof. Dr. V. Dr. Kaiser I. Krämer 2 Einschleusen von Material und Mitarbeiter EINSCHLEUSEN VON MATERIALIEN ApBetrO 35 (4) 1. In der lokalen Zone [ist] für die Arbeitsgänge ein Luftreinheitsgrad für Keimzahl und Partikelzahl entsprechend Klasse A [ ] einzuhalten. 35 (3) Der Zugang zu diesem Raum sowie das Einbringen von Materialien müssen über einen Zwischenraum (Schleuse) erfolgen. ADKA-Leitlinie I-5.4 Sind die Ausgangsmaterialien nicht steril verpackt, sind sie vor Einbringen in den Herstellungsraum bzw. in die LAF [ ] zu desinfizieren (Ausnahme: einfachverpackte Sterilgüter). Die Ausgangsmaterialien sind ohne Kartonagen in den Herstellungsraum einzuschleusen 21

22 Apotheke, Prof. Dr. V. Dr. Kaiser I. Krämer 2 Einschleusen von Material und Mitarbeiter Frage Müssen Plastikbeutel, die unter der Werkbank zum Sammeln von Müll genutzt werden, steril sein? Kann man Außenverpackungen von Einmalartikeln mit Alkohol desinfizieren? 22

23 Apotheke, Prof. Dr. V. Dr. Kaiser I. Krämer 2 Einschleusen von Material und Mitarbeiter - Frage Ist hier etwas falsch? 23

24 Apotheke, Prof. Dr. V. Dr. Kaiser I. Krämer Reinigung und Desinfektion 24

25 Apotheke, Prof. Dr. V. Dr. Kaiser I. Krämer 3 Reinigung und Desinfektion ADKA-Leitlinie I-2.3 Für die Reinigung und Desinfektion der Räume, Werkbänke und Materialien sind geeignete Reinigungs- und Desinfektionsmittel gemäß VAH-Liste [ ] festzulegen. Die Auswahl der Reinigungs- und Desinfektionsmittel sollte sich am Standard des jeweiligen Krankenhauses [ ] orientieren. In begründeten Fällen (z.b. Anstieg der Keimbelastung) sind sporozide Desinfektionsmittel zu verwenden. I-2.3 Desinfektionsmittel zum Einsatz in Reinraumklasse A und B müssen sporenfrei sein. I-2.3 Aufbrauch- bzw. Standfristen [ ] müssen im Hygieneplan festgelegt werden. I-5.4 Bei CMR-Fertigarzneimitteln sind die Desinfektionsmaßnahmen so durchzuführen, dass der Personenschutz gewährleistet ist (keine offene Sprühdesinfektion) 25

26 Apotheke, Prof. Dr. V. Dr. Kaiser I. Krämer 3 Reinigung und Desinfektion BAK-Leitlinie I-3.3 Unter der Werkbank sind mindestens die Konnexionsstellen zu desinfizieren. Es ist auf die ausreichende Einwirkzeit zu achten. Für Oberflächen geeignet sind z. B. Ethanol 80 % (V/V), Isopropylalkohol 70 % (V/V), sporenfiltriert, oder andere Oberflächendesinfektionsmittel. Es muss sichergestellt sein, dass das Desinfektionsmittel nicht in das Füllgut migriert. PIC/S PE 010-3, Annex 1 Desinfektionsmittel, die in Reinraumklasse A / B verwendet werden, müssen steril und sporenfrei sein. Regelmäßiger Einsatz sporozider Reinigungsmittel 26

27 Apotheke, Prof. Dr. V. Dr. Kaiser I. Krämer 3 Reinigung und Desinfektion Keime und deren Herkunft Grampositive Kokken (Staphylokokken,Streptokokken, Mikrokokken) normale Haut- / Schleimhautbesiedler Aerobe Sporenbildner (Bacillus) Erdboden, Karton, Holz, Stäube Gramnegative, fermentierende Stäbchen (Pseudomonas, Burgholderia, Acinetobacter, Enterobacter cloacae) Wasser, Abwasser Fakultativ anaerobe fermentierende Stäbchen (Enterobakterien) tierische und menschliche Fäkalien Hefen (Candida) Schleimhaut Schimmelpilze (Aspergillus) Ubiquitär, Baustaub 27

28 Apotheke, Prof. Dr. V. Dr. Kaiser I. Krämer 3 Reinigung und Desinfektion Alkohol (Isopropanol, Propanol, Ethanol) Acrylglas wird milchig trüb (Spannungsrisse) Explosionsgefahr / Brandgefahr bei großflächiger Anwendung Quartäre Ammoniumverbindungen / Amphotenside: Beläge, die regelmäßig zu entfernen sind Oxidationsmittel (Peressigsäure, Wasserstoffperoxid) Sporozid Korrosiv, unangenehmer Geruch Aldehyde (Glutaraldehyd, Formaldehyd) Materialschonend, wird selten verwendet, unangenehmer Geruch Sensibilisierendes Potential (allergische Reaktionen), schleimhautreizend Sporozid 28

29 Apotheke, Prof. Dr. V. Dr. Kaiser I. Krämer 3 Reinigung und Desinfektion Sporozide Desinfektionsmittel Oxidationsmittel, z.b. Peressigsäure, Chlordioxid, Wasserstoffperoxid, Natriumhypochlorit (Perform steril PAA, Schülke; Biozid B, C, E, Shield Medicare) Aldehyde (Formaldehyd, Glutaraldehyd) 29

30 Apotheke, Prof. Dr. V. Dr. Kaiser I. Krämer 3 Reinigung und Desinfektion - Frage Welche sporoziden Flächendesinfektionsmittel können für LAF-Bänke eingesetzt werden? Darf man sterile Handschuhe mit sterilem Isopropanol desinfizieren, wenn man z.b. kurzzeitig mit seinen Händen die LAF verlassen hat? 30

31 4 Umgebungsmonitoring 35 ApBetrO 2012

32 Umgebungsmonitoring Schriftliches Festlegen von: Probenahmegerätschaften und -technik Probenahmegröße (Luftvolumen) Dauer der Probenahme Probenahmestellen in ausreichender Detaillierung kritisch, repräsentativ Probenahmefrequenz Probenahmezeitpunkt Warn- und Aktionslevel Maßnahmen, falls Warn- und Aktionslevel überschritten werden

33 Probenahmefrequenz in Betrieb Apotheke, Prof. Dr. I. Krämer Partikelzählung Kritische Zone PIC/S PE10 Vierteljährlich Vorschlag ADKA Leitlinie Halbjährlich Partikelzählung Umgebung - Halbjährlich Passive LKZ Kritische Zone Passive LKZ Umgebung Aktive LKZ Kritische Zone Aktive LKZ Umgebung Oberflächen Kritische Zone Oberflächen Umgebung Finger Immer Wöchentlich Vierteljährlich Vierteljährlich Wöchentlich Monatlich Nach jeder Arbeitsperiode Wöchentlich Wöchentlich Vierteljährlich Vierteljährlich Wöchentlich Wöchentlich 2x wöchentlich für Zubereitende

34 Frage Was ist ein offenes/geschlossenes System?

35 CM/ResAP (2011)1: Closed system Closed-system procedure for sterile medicinal products: a procedure whereby a sterile medicinal product is prepared by transferring sterile starting materials or solutions to a presterilised sealed container, either directly or by using a sterile transfer device, and without exposing the solution to the external environment (such as intravenous infusion services: services for cytotoxic medical products or total parenteral nutrition (TPN)).

36 1a Absatz 17 ApBetrO Nach 1 a Absatz 17 ist ein Herstellen im geschlossenen System immer dann nicht mehr gegeben, wenn das Arzneimittel während des Herstellungsvorgangs mit der Außenluft in Berührung kommt. Das kann bereits durch kleinste Öffnungen, die z.b. beim Einstechen einer Kanüle oder Spike entstehen, erfolgen. Auf dem Markt gibt es Überleitsysteme wie z.b. Cyto-Set, Pha- Seal, Secur-mix, Tevadaptor Das Anbringen der Adapter an die Infusionsflasche oder Zytostatikaflasche hat unter Reinraumbedingungen zu erfolgen, da hier ein Kontakt mit der Außenluft stattfindet bzw. stattfinden kann.

37 Frage Kann man anstelle runder Abklatschplatten eckige Platten etwa der gleichen Größe verwenden?

38 Frage Welche Forderungen müssen Brutschränke erfüllen, die zur Bebrütung von Sedimentationsplatten bzw. Abklatschplatten eingesetzt werden?

39 Frage Gibt es Vorgaben für das Transportieren vorbebrüteter Sedimentationsplatten/Abklatschtesten zwecks Keimidentifizierung? Gefahrgutbeförderungsgesetz Versand von biologischem Material der Risikogruppe 1: Keine (oder unwahrscheinlich) ansteckungsgefährliche Stoffe = Kein Gefahrgut, Medizinisches Untersuchungsgut, DIN EN 829 Risikogruppe 2-3: ansteckungsgefährliche Stoffe, u.a. Kulturen für diagnostische und klinische Zwecke Kennzeichnung: UN-Nr Diagnostische Proben Verpackung: Verpackungsanweisung P 650

40 Mikrobiologisches Kontaminationsrisiko Kumulative Funktion von Risikofaktoren Art und Komplexität der Zubereitung Reinraumbedingungen Hygiene Geschlossenes System Wissen, Fertigkeit, Verantwortungsbewusstsein, Zuverlässigkeit des Personals Höheres Risiko der mikrobiologischen Kontamination durch direkte Kontamination (Oberflächen) als durch indirekte Kontamination (Luft)

41 5 Nährmediensimulation TPN-Herstellung

42 Nährmediensimulation Zytostatikaherstellung

43 Werktägliche Prozesskontrollen Automatisierter Schnellnachweis Am Ende des Arbeitstags Sterilitätskontrollen mittels Direktbeschickung von Blutkulturflaschen Zusätzliche Nährmedienabfüllung arbeitstäglich bis Stichprobenumfang 0,4 mal Wurzel aus der jährlich hergestellten Zahl applikationsfertiger Parenteralia

44 Frage Mit welchen Blutkultursystemen kann man arbeiten? Wie viel Milliliter Aliquot werden zugegeben? Aus welchen Produkten soll man das Aliquot entnehmen?

45 Werktägliche Prozesskontrollen Am Ende des Arbeitstags Sterilitätskontrollen mittels Direktbeschickung von Blutkulturflaschen Aliquot (max. 10 ml) von Anbruchslösungen oder Rückgaben in Blutkulturflaschen übertragen Bei TPN Herstellung eines Dummy Beutels und von diesem Aliquot in Blutkulturflaschen übertragen Aerobier Flasche Anaerobier Flasche Bebrütung max. 14 Tage Dummy dient als Rückstellmuster

46 Process (policies & procedures) Training Equip- ment Sterile Product Cleaning Environment Personnel Importance of QA program and documentation