Qualitätssicherung in der rheumatologischen Diagnostik. die Rheumatologie. Prof. Ulrich Sack Universitätsklinikum Leipzig

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1 Qualitätssicherung in der rheumatologischen Diagnostik indikationsspezifische Ringversuche für die Rheumatologie Prof. Ulrich Sack Universitätsklinikum Leipzig Department für Diagnostik Institut für Klinische Immunologie Johannisallee 30, Leipzig Regularien für immunologische Labors Forschung? Regeln der Guten Wissenschaftlichen Praxis ; Anforderungen der Fachzeitschriften Routine? RiLiBÄK Produktkontrolle für Transfusionsmedizin/ Stammzelltherapien Herstellungserlaubnis Pharmaentwicklung? GLP Leistungsbewertungsprüfung? t Anerkennung (ZLG) Akkreditierung? analytisch? 17025; diagnostisch?

2 Gilt für medizinische Labordiagnostik: RiLiBÄK 3 Qualitätssicherung quantitativer laboratoriumsmedizinischer Untersuchungen nach RiLiBÄK Qualitätssicherung alle quantitativen Untersuchungen interne Qualitätskontrolle Untersuchungen der Tabelle B1 externe Qualitätskontrolle zeitnah retrospektiv Ringversuche Hinweis: Akkreditierung fordert externe QC auch für nicht-tabelle B1-Parameter

3 Bestimmung laborinterner Fehlergrenzen bei einem quantitativen Test, nicht in B1 enthalten 1. Hersteller gibt Zielwert und Fehlergrenzen vor 2. Versuchsplan wird dokumentiert 3. Kontrollen werden 15 mal gemessen 4. Eigene Grenzen werden bestimmt 5. QMDM wird bestimmt 6. Korrektheit wird überprüft 7. Werte werden in Labor-EDV eingepflegt 8. Protokoll wird erstellt und freigegeben (möglichst mit Graphen, auf jeden Fall mit klar verständlicher Aussage) 9. Archivierung mit Rohdaten 5 5 Besonderheiten Ermittlung der laboratoriumsinternen Fehlergrenzen für Messgrößen, die nicht in Tabelle B 1 aufgeführt sind 4. Für Kontrollproben mit einer Chargenlaufzeit von weniger als zwölf Wochen entfällt die Ermittlung von laboratoriumsinternen Fehlergrenzen. Es gelten die vom Hersteller der Kontrollproben angegebenen Bereiche Messgrößen mit geringen Analysenfrequenzen 1. Bei Messgrößen, die erwartungsgemäß an weniger als 15 Tagen in drei Monaten bestimmt werden, sind an jedem Tag, an dem Patientenproben untersucht werden, mindestens zwei Kontrollproben mit Zielwerten in unterschiedlichen Konzentrationsbereichen zu analysieren, soweit verfügbar. 2. Die Bewertung der Kontrollprobeneinzelmessungen und die daraus zu ziehenden Konsequenzen gemäß Abs. (2) erfolgen für beide Kontrollproben. Für Messgrößen, die nicht in Tabelle B1a-c aufgeführt sind, gilt Satz 1 entsprechend. Als Fehlergrenzen gelten die vom Hersteller der Kontrollproben angegebenen Bereiche. 3. Die Ermittlung und Bewertung des quadratischen Mittelwertes der Messabweichung gemäß entfällt. 6 3

4 Akkreditierte und anerkannte Labors: DIN/ISO/EN Forderungen der ISO Sicherstellung der Qualität der Untersuchungsverfahren Kontrollsysteme (interne und externe Q-Kontrolle) sind einzuführen Bestimmung der Meßunsicherheit Kalibrierung der Meßsysteme und Rückführung der Ergebnisse auf SI-Einheiten Teilnahme an Ringversuchen (RV) und Überwachung der Ergebnisse durch die Leitung wenn keine RV verfügbar, andere Arten externer Vergleichsprogramme anwenden gleiche Untersuchungen/Parameter mit verschiedenen Verfahren, Geräten oder Standorten durchgeführt werden, müssen bzgl. der Vergleichbarkeit verifiziert werden 8 4

5 Generelle Forderungen zur Qualitätssicherung 9 Gemeinsame Anforderungen Kompetenz & Autorisierung des Personals Räume, Zugang und Umgebungsbedingungen Ausrüstung, Wartung, Nachweise Reagenzien, Lagerlogistik Validierte Verfahren Interne & externe QC ( Etablierung neuer Ringversuche) Eigene Referenzwerte Relevante Interpretation Und alles schön dokumentieren! 10 5

6 Rheumatologische Diagnostik 11 Anforderung rheumatologischer Laboruntersuchungen Entnahmezeit für AAK unkritisch, aber nicht postprandial Korrektes Material (Serum, aber auch meist EDTA- (genetische/zytometrische Marker) oder Heparinblut (IGRA) Transport schnell & meist ungekühlt ins Labor ggf. Einwilligung nach GenDG beilegen Aussagekräftige Anforderung ( autoimmun? ) 12 6

7 Autoantikörperdiagnostik Mischung manueller/automatischer Methoden Geräte täglich kalibrieren und/oder Kontrollen mitführen welche Kontrollen?? 2 Kontrollniveaus?? Wiederholung am Serienende? Auswertung durch 2 Experten oder durch Gerätesystem und 1 Experten ( Aklides) Vergleich zw. Mitarbeitern CE-Label Kits/Geräte? Dokumentation im Längsschnitt 13 Häufige Fragen aus den Labors Allgemein Definition von Qualifizierung von Geräten, Validierung von Methoden Unterschied bzw. Definition von Laborzertifizierung/Akkreditierung; wie oft Reakkreditierung; gibt es Listen über die dabei relevanten und vorher abzuarbeitenden Themen? DAkkS-Homepage; Checkliste Immunologie; Beschlüsse SK5 Muss man ein CE Produkt nehmen, wenn eines bei einem Hersteller auf dem Markt ist, aber nicht beim üblichen Lieferanten? eigentlich ja, aber Validierung kann zeigen, dass anderes System besser läuft Verliert man den CE Status wenn man andere Reagenzien verwendet? validieren Effekt von eigenmächtigem Laden von Software auf Geräte (Probleme durch Virenscanner etc.): Wer haftet? Labor muss Software validieren (schwierig). 14 7

8 Häufige Fragen aus den Labors Reagenzien: Darf ich ein nicht CE zertifiziertes Reagenz in ein IVD zugelassenes Reagenz zupipettieren? validieren Wie lange darf ich angebrochene Antikörper benutzen, wenn die Haltbarkeit nur für das ungeöffnete Reagenz angegeben ist validieren Auswirkung von Reagenzienverdünnung auf Akkreditierung: validieren Validierung: Wieviele Messungen muss ich für Validierung durchführen? meist 3 X 3 und 5 im Längsschnitt Wie validiere ich meine Messungen auf einem neuen Gerät, wenn mir das alte Gerät mit den bisher validierten Methoden nicht zur Verfügung steht. Plan Daten Protokoll Freigabe 15 Häufige Qualitätsprobleme Unbekannte Blutentnahmezeit Keine Teilnahme an Ringversuchen Fehlende Dokumentation von Maßnahmen nach nicht bestandenen Ringversuchen und Ausreißern bei den Kontrollen Fehlende Bestimmung der Messunsicherheit Fehlende klinische Indikation von Untersuchungen Ungenügende Zugangsregelung und Nutzungsbefugnis Abgrenzung der Forschungsmessungen Qualifikation und Fortbildung 16 8

9 Besonders häufig reklamiert: Validierung von Tests 17 Validierung im Labor Verifizierung (ISO 9000:2000, 3.8.4): objektiver Nachweis, dass die Anforderungen erfüllt werden. Familiarisierung Validierung (ISO 9000:2000, 3.8.5): objektiver Nachweis, dass die Anforderungen für einen spezifischen Zweck erfüllt werden. Vertreiber eines diagnostischen Testkits müssen nach DIN EN 13612:2002, 2.8 bestätigen, dass der Testkit die Anforderungen für den Gebrauch in medizinischen diagnostischen Labors erfüllt. 18 9

10 Testvalidierung Grundsätzliches Vorgehen: 1. Validierungsplan: wieviele Proben, wann, welche, wie oft; welche Zielkriterien 2. Validierungsprotokolle (incl. Rohdaten) 3. Auswertung, Schlussfolgerungen und Freigabe Im Diagnostiklabor müssen bei Verwendung CE-gelabelter Testkits nur minimale Anforderungen erfüllt werden (Familiarisierung) Mitunter muss auf nicht-ce-gelabelte Reagenzien zurückgegriffen werden (wichtig: indiziert; keine geeignete Alternative) Mitunter Validierung sehr schwierig: zu wenige Proben, keine Standards, keine Referenzmethode verfügbar Zur Not kann auf publizierte Daten zurückgegriffen werden (muss aber begründet sein). 19 Methodenvergleich (Min ni Wright 1 - Wright 2) / Average % SD 27, Mean 0 2, SD -22, AVERAGE of Mini Wright 1 and Wright 2 Mini Wright Wright 1 Bland and Altman Plot Passing and Bablock Regression 20 10

11 Ringversuche und Laborvergleich 21 Ringversuche RiliBÄK: RfB, Instand (Mitteilung im Deutschen Ärzteblatt) Akkreditierung: RiLiBÄK andere Anbieter (Österreich, UK, Dänemark ) kommerzielle Anbieter (akkreditiert nach 17043) Laborvergleiche Frequenz: 4x/Jahr? 2x? 22 11

12 Was ist ein guter Ringversuch? 1. Es handelt sich um eine echte humane Probe. 2. Es besteht eine weitgehende Produktunabhängigkeit. 3. Die Abarbeitung erfolgt wie die Standardanalytik. 4. Die Fragestellung ist realitätsnah und erfordert eine korrekte Interpretation. 5. Die Auswertung erfolgt zeitnah. 23 Was ist ein guter Ringversuch? 1. Therapeutische/Prognostische Relevanz? oder wenigstens 2. Diagnostische Aussage? oder zumindest 3. Analytische Korrektheit? 24 12

13 Designs für klinisch relevante Ringversuche Einsendung einer Probe 1. zum Ausschluss einer rheumatologischen Genese bei unspezifischer Symptomatik 2. bei klinischem Verdacht auf Rheumatoid-Arthritis 3. bei bekanntem SLE zur Therapiekontrolle Unterschiedliche Prä-Test-Wahrscheinlichkeiten Unterschiedliche h diagnostische Spezifität und Sensitivität Unterschiedliche Ergebnisinterpretation 25 Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit! 26 13