Entzündungsmechanismen bei Morbus Crohn 1

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1 Morbus Crohn und Colitis ulcerosa J Crohns Colitis 2013; 7:58-69 AGE-STANDARDIZED INCIDENCE OF CROHN S DISEASE AND ULCERATIVE COLITIS IN STYRIA, AUSTRIA, BETWEEN 1997 AND 2007 Petritsch W et al J Crohns Colitis 2013; 7:58-69 Crohn 1

2 Cases AGE DISTRIBUTION OF PATIENTS AT FIRST DIAGNOSIS OF CROHN S DISEASE AGE DISTRIBUTION OF PATIENTS AT FIRST DIAGNOSIS OF ULCERATIVE COLITIS Age at diagnosis Petritsch W et al J Crohns Colitis 2013; 7:58-69 Petritsch W et al J Crohns Colitis 2013; 7:58-69 INCIDENCE ACCORDING TO POPULATION DENSITY SUMMARY Upper Styria Lower Styria Urban area Crohn s disease p<0.001 Ulcerative colitis p=0.04 Overall incidence Crohns disease: 6.7 Ulcerative colitis: 4.8 Median age at diagnosis Crohn s disease: 29 yrs Ulcerative colitis: 39 yrs At time of diagnosis 8.5% < 18 yrs Petritsch W et al J Crohns Colitis 2013; 7:58-69 Petritsch W et al J Crohns Colitis 2013; 7:58-69 Crohn 2

3 Frage 1 Eine zuletzt publizierte Studie hat die Inzidenz von chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen (CED) in der Steiermark untersucht. 1. Morbus Crohn tritt 10 x häufiger als Colitis ulcerosa auf. 2. Colitis ulcerosa ist eine Erkrankung des alten Menschen. 3. Die Inzidenz von Morbus Crohn beträgt ca. 7/ Einwohner und ist damit leicht höher als jene von Colitis ulcerosa. 4. Morbus Crohn tritt bei älteren Menschen nie auf. 5. Morbus Crohn kommt im Kindesalter nicht vor. Morbus Crohn: typische Läsionen 10 Normal Host Crohn s Disease Normal Host Crohn s Disease Pathogenic Pathogenic Endogenous alarm signals Endogenous alarm signals Nod 2 Mutations Tolerance Immune Activation Dysregulated Immune Activation Nod 2 Mutations From: Braat, Peppelenbosch, Hommes. Ann NY Acad Sci. 2006: 1072: Immunity From: Braat, Peppelenbosch, Hommes. Ann NY Acad Sci. 2006: 1072: Crohn 3

4 Normal Host Pathogenic Crohn s Disease Normal Host Pathogenic Crohn s Disease Endogenous alarm signals Endogenous alarm signals Tolerance Immune Activation Nod 2 Mutations Tolerance Immune Activation Dysregulated Immune Activation Nod 2 Mutations Immunity From: Braat, Peppelenbosch, Hommes. Ann NY Acad Sci. 2006: 1072: Immunity From: Braat, Peppelenbosch, Hommes. Ann NY Acad Sci. 2006: 1072: Normal Host Crohn s Disease Normal Host Crohn s Disease Pathogenic Pathogenic Endogenous alarm signals Nod 2 Mutations Tolerance From: Braat, Peppelenbosch, Hommes. Ann NY Acad Sci. 2006: 1072: Tolerance Immunity From: Braat, Peppelenbosch, Hommes. Ann NY Acad Sci. 2006: 1072: Crohn 4

5 Normal Host Pathogenic Crohn s Disease Susceptibility genes Environmental factors Endogenous alarm signals Endogenous alarm signals IBD susceptibility Nod 2 Mutations CD UC NF B Activation, others TNF, cytokines NF B Activation, others TNF, cytokines Disease susceptibility genes IBD phenotypes Modifying Genes Tolerance Immunity Immunity From: Braat, Peppelenbosch, Hommes. Ann NY Acad Sci. 2006: 1072: CED Ätiologie Infektiöse Faktoren: Hinweise (Beweise?) Manifestation an Orten hoher Bakteriendichte Terminales Ileum, Kolon Ausleitung von Stuhl (Ileostoma) Besserung Einleiten von Stuhl in ausgeschaltetes DS Reaktivierung der Entzündung Besserung unter Antibiotika Chinolone, Metronidazol Sartor 1998: The enemy is in the fecal stream Chr putative gene Gene name CD UC 1p13 PTPN22 protein tyrosine phosphatase, non-receptor type 22 (lymphoid) yes 1p31 IL23R interleukin 23 receptor yes yes 1p36 PLA2G2E phospholipase A2, group IIE yes 1q21 ECM1 extracellular matrix protein 1 yes 1q23 ITLN1 intelectin 1 (galactofuranose binding) yes 1q32 IL10 interleukin 10 yes 1q44 NLRP3 NLR family, pyrin domain containing 3 yes 2p16 PUS10 pseudouridylate synthase 10 yes yes 2q11 IL18RAP interleukin 18 receptor accessory protein yes yes 2q35 ARPC2 actin related protein 2/3 complex, subunit 2, 34kDa yes 2q37 ATG16L1 ATG16 autophagy related 16-like 1 yes 3p12 CADM2 cell adhesion molecule 2 yes 3p21 MST1 macrophage stimulating 1 (hepatocyte growth factor-like) yes yes 3p21 BSN bassoon (presynaptic cytomatrix protein) yes yes 4p13 PHOX2B paired-like homeobox 2b yes 5p13 desert (PTGER4) prostaglandin E receptor 4 (subtype EP4) yes yes 5q13 S100Z S100 calcium binding protein Z yes 5q31 SLC22A5 solute carrier family 22 (organic cation/carnitine transporter), member 5 yes 5q33 IRGM immunity-related GTPase family, M yes 5q33 IL12B interleukin 12B yes yes 6p21 BTNL2 butyrophilin-like 2 (MHC class II associated) yes yes 6p21 HLA major histocompatibility complex yes yes 6p22 CDKAL1 CDK5 regulatory subunit associated protein 1-like 1 yes 6q23 TNFAIP3 tumor necrosis factor, alpha-induced protein 3 (A20) yes 6q27 CCR6 chemokine (C-C motif) receptor 6 yes 7q32 IRF5 interferon regulatory factor 5 yes yes 9p24 JAK2 Janus kinase 2 yes yes 9q32 TNFSF15 tumor necrosis factor (ligand) superfamily, member 15 yes 9q33 TLR4 toll-like receptor 4 yes 9q34 CARD9 caspase recruitment domain family, member 9 yes yes 10p11 CCNY cyclin Y yes yes 10q21 ZNF365 zinc finger protein 365 yes 10q23 DLG5 discs, large homolog 5 yes 10q24 NKX2-3 NK2 transcription factor related, locus 3 yes yes 10q26 DMBT1 deleted in malignant brain tumors 1 yes 11p15 NELL1 NEL-like 1 yes yes 11q13 C11orf30 chromosome 11 open reading frame 30 yes 12q12 LRRK2, MUC19 leucine-rich repeat kinase 2 yes 12q15 IFNG interferon, gamma yes 15q13 HERC2 hect domain and RLD 2 yes yes 16q12 NOD2 nucleotide-binding oligomerization domain containing 2 yes 16q24 FAM92B family with sequence similarity 92, member B yes 17q21 STAT3 signal transducer and activator of transcription 3 yes yes 17q21 ORMDL3 ORM1-like 3 yes 18p11 PTPN2 protein tyrosine phosphatase, non-receptor type 2 yes 20q13 TNFRSF6B tumor necrosis factor receptor superfamily, member 6b, decoy yes yes 21q22 ICOSLG inducible T-cell co-stimulator ligand yes 21q22 PSMG1 proteasome (prosome, macropain) assembly chaperone 1 yes yes 22q12 XBP1 X-box binding protein 1 yes yes 22q12 NCF4 neutrophil cytosolic factor 4, 40kDa yes Crohn 5

6 Gene environment interaction Frage 2 Pathogenese von CED. 1. Ein infektiöses Agens wurde zuletzt bei Morbus Crohn charakterisiert. 2. Genetik spielt bei CED keine Rolle. 3. Die Mikrobiota ist bei CED Patienten im Vergleich zu Gesunden nicht verändert. 4. Bei CED wurden bisher ca. 200 involvierte Genorte identifiziert. 5. Das Immunsystem spielt nur bei Colitis ulcerosa aber nicht bei Morbus Crohn eine Rolle. Ziele einer erfolgreichen Crohntherapie Verbesserung der Symptome Induktion und Remissionserhaltung Mukosale Heilung, Fistelverschluss The evolution of therapy: toward optimal treatment of Crohn s Disease Surgery TNF inhibitors Fewer surgeries Proper patient identification: Which patients should be treated with anti-tnfs? What are the differences between the anti-tnfs? What is the optimal treatment? Options in case of decreased response? Verbesserung der Lebensqualität Beeinflussung des natürlichen Krankheitsverlaufes Immunosuppressives (AZA/6-MP, MTX) Steroids Widespread use Earlier recognition of failure Brief exposure Earlier identification of resistance/dependence Crohn 6

7 Therapiestandards bei Morbus Crohn Orales Budesonid versus Prednisolon bei aktivem Morbus Crohn 1. Stufe: (5-Aminosalizylate) und Cortison; (Antibiotika) 2. Stufe: Immunsuppressiva: Azathioprin, Methotrexat 3. Stufe: Adalimumab, Infliximab *CDAI score 150. Rutgeerts P et al. N Engl J Med. 1994;331: Was ist optimierte Cortisontherapie? Budesonid als Erhaltungstherapie bei Morbus Crohn Kompromiss Wirkung NW Ausmass der Erkrankung muss definiert sein Budesonid für viele Patienten gute Alternative, vorallem bei ileocoecalem Befall Hilfreich Start mit konventionellem Cortison und Switch nach 2-3 Wochen No significant difference was observed between treatment groups. Gross V et al. Gut. 1998;42: Crohn 7

8 Zu Steroid-(Therapie)-resistenz beitragende und aggravierende Faktoren: Nikotinkonsum Nicht-steroidale Antirheumatika Clostridium difficile Infektion Begleitendes Reizdarmsyndrom Frage 3 Verwendung von Cortison bei CED. 1. Cortison stellt eine ideale Langzeittherapie dar. 2. Die Budesonidwirkung setzt im Vergleich zu konventionellem Cortison etwas langsamer ein. 3. Budesonid wirkt bei ileocoecalem Crohn nicht. 4. Eine Cortisontherapie sollte nie länger als 3-4 Wochen durchgeführt werden. 5. Die parallele Verwendung von Cortison und Mesalazinpräparaten ist nicht erlaubt. Rezidivprophylaxe bei MC Azathioprin / 6-MP Placebo 6-MP 1.5 mg/kg/d 55 Kinder, innerhalb 8 Wochen nach Diagnose Prednisolon 40 mg/d auschleichend + Studienmedikation Induction of remission by azathioprine/ 6-MP Azathioprine Candy (1995) Ewe, Meyer zum Büschenfelde (1993) Klein (1974) Rhodes (1971) Summers (1979) Willoughby (1971) All azathioprine trials 6-Mercaptopurine Oren (1997) Present (1980) All 6-MP trials in Crohn s disease 2,06 [1,25; 3,39] 3,34 [1,67; 6,66] All trials 2,43 [1,62; 3,64] Markowitz J et. Gastroenterology 2000;119: , Odds Ratio [95 % CI] Pearson et al. 1995, Stange et al Crohn 8

9 % of Patients who Demonstrated Mucosal Healing Patient, 71 Jahre, Mb. Crohn Azathioprintherapie, stabiler Krankheitsverlauf Akute Gichtattacke, Allopurinoltherapie Nach 2 Wochen Fatigue, Anämie, Thrombopenie, Leukopenie (1100 Leukozyten/mm3) Absetzen von Allopurinol und Normalisierung des Blutbildes Aza 6-Thioharnsre Allopurinol 6-MP Pharmakogenomik und Metabolite von Aza/6-MP XO 6-MMP TPMT HPRT 6-Thioguanin nucleotid IMPDH 6-Thioinosin 5 monophosphat TPMT 6-MMP ribonucleotid DNA/RNA Leukopenie Panzytopenie Purinsynthese Optimale Azathioprintherapie Infliximaberhaltungstherapie und mukosale Heilung Indikation nach 2 x Steroidbedarf innerhalb eines Jahres Ausreichend dosieren (2.5. mg/kg KG) 1 aus 10 muss aus NW-Gründen abbrechen Geduld!! Remission oft erst nach 4-5 Monaten Medikamenteninteraktion beachten = Immunsuppressivum mit allen Konsequenzen, vorallem Infektionen p = p = p = / 22 8 / 19 8 / / 36 Episodic Strategy 5 mg/kg Scheduled Strategy 10 mg/kg Scheduled Strategy Combined Schedule Strategy Crohn 9

10 Proportion of Patients with Surgeries Infliximaberhaltungstherapie und Einfluss auf Crohnchirurgie Sustained Benefit From IFX in CD at 55 Months (Median) 547 CD patients Stop of IFX 70/547 patients => side effects (12.8%) 237/547 CD patients still on IFX with sustained benefit at the end of follow-up (43.3%) p = 0.04 p = 0.07 p = Stop of IFX 118/547 patients => loss of response (21.6%) Stop of IFX 12/547 patient => other reasons (2.2%) 110/547 CD patients stopped IFX due to remission (20.1%); 84 of them (76.4%) still in remission at the end of follow-up Episodic Strategy 5 mg/kg Scheduled Strategy 10 mg/kg Scheduled Strategy Combined Schedule Strategy Sustained clinical benefit of IFX in 347/547 patients (63.4%) Primary end point Schnitzler et al. Gut 2008 Study Design Early combined immunosuppression or conventional management with newly diagnosed Crohn s disease: an open randomised trial - Results Randomisation Early Combined Immunosuppression (n =67) Conventional Management (n=66) Infliximab Induction (5mg/kg at weeks 0, 2, 6) + AZA (2-2.5 mg/kg/day) followed by AZA Monotherapy (2-2.5mg/kg/day Corticosteroids (Methylprednisolone or Budesonide) with two tapering courses AZA (2.5mg/kg/day) Infliximab (5mg/kg at weeks 0,2, 6) + AZA (2-2.5 mg/kg/day) Patients intolerant to AZA received MTX (25mg/wk s.c. 15mg/wk after 12 weeks) Additional Infliximab infusions to pats. w. CDAI increase > 50 points D Haens et al.: Lancet 2008; 371: D Haens et al.: Lancet 2008; 371: Crohn 10

11 Proportion of Patients (%) Proportion of Patients (%) Welche anti-tnf Substanz besser? Anti-TNF Konzept überzeugend Infliximab: lange Erfahrung, breite Indikation (luminaler/fistulierender Crohn, Colitis ulcerosa) Adalimumab: s.c. Applikation vorteilhaft Toxizität: ähnlich Immunogenität: letzlich klinische Relevanz unklar; jedes rekombinante Protein immunogen Switch auf jeweils anderes Präparat bei Wirkungsverlust sinnvoll SONIC Clinical Remission Without Corticosteroids at Week 26 Primary Endpoint p=0.009 p< p= /170 75/169 96/169 AZA + placebo IFX + placebo IFX+ AZA Am J Gastroenterol. 2008;103(Suppl1):Abstract 1117 SONIC 100 Mucosal Healing at Week 26 Major Secondary Endpoint SONIC Summary of Adverse Events Through Week p<0.001 p=0.023 p= /109 28/93 47/107 AZA + placebo IFX + placebo IFX+ AZA AZA + placebo IFX + placebo IFX + AZA Total Pts with 1 AE, n(%) 138 (85.7%) 139 (85.3%) 156 (87.2%) 433 (86.1%) Pts with 1 SAE, n(%) 39 (24.2%) 26 (16%) 25 (14%) 90 (17.9%) Serious infections 8 (5%) 4 (2.5%) 6 (3.4%) 18 (3.6%) Am J Gastroenterol. 2008;103(Suppl1):Abstract 1117 Data on File, Centocor Crohn 11

12 Crohn: Standardtherapie ausreichend? Wir haben bei dieser Erkrankung Mortalität Daten aus grossen nicht-kontrollierten Studien suggerieren, dass mindestens 2/3 aller bereits selektionierten Patienten gut therapierbar sind (mit einem anti-tnf Ansatz) Ca. 5-10% aller Crohnpatienten sind zur Zeit nicht befriedigend therapierbar Das wesentliche Bedürfnis besteht im besseren Krankheitsverständnis, um NW-ärmere Therapien zu entwickeln Therapie der Colitis ulcerosa - Stufenschema 5-ASA/Sulfasalazin: lokal - oral Cortison: lokal oral - i.v. Azathioprin Infliximab Cyclosporin A Operation Management der Proctitis ulcerosa Orale vs lokale vs kombinierte Therapie bei UC Safdi et al, Gastroenterology 1997;92: ASA Suppositorien 2-4 Wochen Kein Ansprechen Partielles Ansprechen Remission Lokales Steroid und/oder 5-ASA Klysmen Keine Besserung 5-ASA Supp. für 6 Wochen Erhaltungstherapie Falls keine Besserung nach 2-4 Wochen orale Therapie Crohn 12

13 % in Remission 5-ASA, Praktisches Management: 5-ASA, TIPPS - Alle Patienten sollten die maximal tolerierte Dosis eines Aminosalizylates inklusive Lokaltherapie bei distaler Erkrankung für 4-6 Wochen bekommen ehe auf eine Steroidtherapie umgestellt wird - Kombination oraler mit lokaler Therapie - Ausreichend dosieren - 1 mal tägliche Dosierung gleich wirksam - Zäpfchen: bis 10 cm wirksam - Schaum: bis ins Sigma - Klysma: bis zur linken Flexur 5-ASA und Remissionserhaltung Sutherland et al, The Cochrane Library-2002 Issue % entwickeln einen Relapse innerhalb von 12 Monaten 5-ASA hochwirksam im Vergleich zu Plazebo bezüglich Remissionserhaltung Optimale Dosis? 2 g tgl. Dosierungsintervall? 2 x tgl. Probiotika bei Colitis ulcerosa 116 Patienten mit aktiver CU E. coli Nissle vs. Mesalazin Beobachtung 1a Induktion und Erhaltung der Remission Rembacken et al (Lancet 1999) E. Coli Nissle Mesalazin Wochen 52 Wochen Crohn 13

14 CORTICOSTEROIDE BEI AKTIVER COLITIS ULCEROSA Steroide und Colitis ulcerosa (1): Initiale Dosis mg Prednisolon p.os Aktivität Remission Schwer 47% Mittelgradig 80% Mild 83 % Indikation für Steroide = akute Erkrankung Initiale Dosierung mg/d Prednison oder Prednisolon (1 mg/kg KG) Beibehalten der initialen Dosierung bis zur klinischen Remission d.h Normalisierung der Stuhlfrequenz und fehlende Blutbeimengung Steroide, CU und Tapering (2): Bei raschem klinischen Ansprechen 5-10 mg/woche Unter 20 mg/d mg/woche Dosisreduktion Klinische Remission in 60-90% der Patienten mit mittlerer Aktivität zu erwarten Aminosalizylaterhaltungstherapie Dauer der Steroidtherapie bei CU: keine evidence-based Daten lediglich initiale Dosierung basierend auf Daten Tapering erst sinnvoll sobald eine klinische Remission erreicht ist (normales Stuhlverhalten, keine Blutbeimengung) zu frühes Tapering gefährdet die Remissionserhaltung Crohn 14

15 Remissionserhaltung, Steroide und CU: Sind zur Remissionserhaltung kein Thema 2 grosse kontrollierte Studien: Lennard-Jones et al, Lancet 1965 Powell-Tuck et al, Digestion 1981 (Dauertherapie mit 15 mg Prednison) Steroide und CU: Kontroversielles In den letzten Jahren keine neuen Studien mit Steroiden (fehlendes Interesse der Industrie, auch wenn Steroid bezogen auf Gewicht immer noch teurer ist als Gold!) Steroidwirksamkeit und -resistenz kann nur klinisch evaluiert werden Mechanismen der Steroidresistenz unklar Optimale Steroidtherapie remains as much art as science 5-ASA vs. BUDESONID BEI DISTALER CU Azathioprin bei Colitis ulcerosa Stellenwert von AZA/6-MP bei CU weniger gut untersucht Konsens der DGSV: Keine Empfehlung für akuten Schub Empfehlung im fulminanten Schub, wenn Remission durch CyA/Infliximab vermittelt Empfehlung für chronisch aktiven Verlauf Empfehlung für Remissionserhaltung, wenn 5-ASA ineffektiv Marshall JK et Irvine EJ Gut 1997;40:775 Crohn 15

16 % Subjects with Clinical Remission Frage 4 Therapie mit Azathioprin. 1. Eine Azathioprintherapie sollte sofort nach Diagnose von CED begonnen werden. 2. Azathioprin wirkt innerhalb von Tagen. 3. Allopruinol führt über eine Enzymhemmung zu vermehrter Azathioprintoxizität. 4. Unter Azathioprintherapie sind keine Laborkontrollen notwendig. 5. Azathioprin wirkt nur bei Morbus Crohn, aber nicht bei Colitis ulcerosa. Infliximab Demonstrates Superior Clinical Remission at Weeks 8, 30, and * P=0.002 * * * Placebo Week 8 Week 30 Week 54 Clinical Response *p<0.001 compared with placebo group Analysis stratified by corticosteroid refractory status and center location * Infliximab 5mg/kg (n=121) Infliximab 10 mg/kg (n=122) Combined infliximab (n=243) * * * At week 54: Sustained remission was attained in 20.2% of the infliximab treated subjects compared with 6.6% of placebotreated (p<0.001) ACT 1 Frage 5 Verwendung von anti-tnf Präparaten bei CED. 1. Eine anti-tnf Erhaltungstherapie ist bei CED nicht wirksam. 2. Anti-TNF Therapien sind bei über 90% aller CED Patienten auf Dauer wirksam. 3. Vor einer anti-tnf Therapie sind als Voruntersuchungen eine Hepatitisserologie und eine Elispot-Untersuchung auf Tuberkulose immer durchzuführen. 4. Eine anti-tnf Therapie ist bei Colitis ulcerosa nicht wirksam. 5. Eine mukosale Heilung kann unter einer anti-tnf Therapie nicht erzielt werden. Crohn 16

17 Mortalität bei CED CU: Standardtherapie ausreichend? Stufe I der Therapie bereits bei sehr vielen Patienten (ca %) wirksam Ähnliche Wirksamkeit von anti-tnf Therapieansätzen wie bei Morbus Crohn 10-20% der Patienten nicht suffizient therapierbar (spiegelt sich in der Colektomierate wider) Hutfless SM. Gastroenterology 2007 Standardherapie - optimieren? 5-ASA: Stärke liegt bei der CU Steroid: keine LZ-Therapie; ART und SCIENCE Azathioprin: Indikation rechtzeitig stellen; Bedarf hoch (50-60% der Patienten) Biologicals: letzter und oft erfolgreicher Schritt; Monotherapie abzuwägen Crohn 17