Übertherapie vermeiden EndoPredict

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1 Piotr Marcinski/Shutterstock.com Für eine personalisierte Brustkrebstherapie Impressum Übertherapie vermeiden EndoPredict Deutsche Gesellschaft für Pathologie e. V. Invalidenstraße Berlin Bundesverbandes Deutscher Pathologen e. V. Invalidenstraße Berlin

2 Vorwort Pan Xunbin/Shutterstock.com Bei der Behandlung von Tumorerkrankungen wurden in den letzten Jahren und Jahrzehnten unter anderem durch eine verbesserte Diagnostik große Fortschritte erzielt. Essenziell war dabei der Beitrag der Pathologie: Neben der definitiven Tumordiagnose solider Tumore, die bis zum heutigen Tage unverändert fast ausschließlich auf der histologischen Untersuchung der Pathologen beruht, haben moderne molekularbiologische Verfahren einen immer stärkeren Einzug in die Pathologie genommen. Sie sind oftmals die entscheidende Voraussetzung, um effektivere und gleichzeitig schonendere Therapeutika gezielt einsetzen zu können. Schon als klassisch zu bezeichnen ist bei Brustkrebs die routinemäßige Bestimmung des Hormonstatus mittels Immunhistochemie und die Quantifizierung des HER2-Rezeptors mit verschiedenen Methoden der in-situ Hybridisierung. Noch relativ jung hingegen ist die gewebebasierte Tumormutationsanalyse. Dabei werden Genveränderungen analysiert, die für die Wirksamkeit zielgerichteter Medikamente von entscheidender Bedeutung sind, zum Beispiel bei Lungen- und Darmtumoren. Auch hier hat sich die Stärke des morphologiebasierten Ansatzes der Pathologie erneut manifestiert: Die genaue mikroskopische Begutachtung der Tumore und präzise Auswahl des geeigneten relevanten Untersuchungsmaterials vor der molekularen Analyse gehen Hand in Hand mit einer sorgfältigen Qualitätskontrolle der durchgeführten Tests. Inhalt Wissenschaftlicher Hintergrund des EndoPredict -Tests...4 EndoPredict für eine personalisierte Therapiestrategie...5 Entwicklung des EndoPredict -Tests und Findungsstudie...6 Was ist EndoPredict?...6 Wie wurde EndoPredict entwickelt?...7 Klinische Validierung des EP-Scores an mehr als Patientinnen...8 EndoPredict in der klinischen Routine...9 Pathologie...10 Die Einführung des EndoPredict -Tests in Deutschland stellt einen weiteren wichtigen Schritt in der Entwicklung der pathologischen Diagnostik zur Individualisierung der Tumortherapie des Mammakarzinoms dar: Erstmals findet ein Multigen-Test basierend auf RNA-Analysen Einzug in die pathologische Routinediagnostik. Diese Neuerung baut konsequent auf den etablierten molekularpathologischen Methoden auf und ist somit in der Lage, zusätzliche therapierelevante Daten zu Brusttumoren zu generieren. Die Analysen geben eine rationale Entscheidungshilfe bei der Frage, ob eine Patientin mit ER+/HER2- Mammakarzinom nur antihormonell oder antihormonell plus chemotherapeutisch behandelt werden soll. Der EndoPredict ist dabei der erste Test seiner Art, für den gezeigt werden konnte, dass er im Vergleich zu allen normalerweise verwendeten Prognosefaktoren bei Brustkrebs statistisch signifikante Zusatzinformationen liefert. Die notwendige Expertise, den EndoPredict qualitätskontrolliert und zeitnah durchzuführen, ist in dafür ausgewiesenen Pathologie-Instituten vorhanden. Die kontinuierliche Überprüfung der Qualität lässt sich in bewährten Ringversuchen transparent und nachvollziehbar darstellen. Die Kostenerstattung des EndoPredict als ärztliche Leistung des Pathologen und Teil der Routineversorgung durch die gesetzlichen Krankenkassen ist möglich. Die Sicherung der Qualität von Diagnostik und Therapie bleiben so in der Zuständigkeit der Verantwortlichen in der Tumorkonferenz und ein Kernelement der bewährten interdisziplinären Zusammenarbeit. So ist die Einführung des EndoPredict -Tests ein neues Beispiel für die Innovationsfreude und Zukunftsfähigkeit der Pathologie als Partner einer modernen Tumortherapie. Prof. Dr. med. Manfred Dietel Vorsitzender der Deutschen Gesellschaft für Pathologie Prof. Dr. med. Werner Schlake Präsident des Bundesverband Deutscher Pathologen 3

3 Cirka Brustkrebsneuerkrankungen p.a. ca. 20% HER2/neu Chemo/Herceptin ca. 15% ER- (negativ) Chemo Stratifizierung nach Subtyp durch Pathologie Ca. 65% ER + (Positiv) EndoPredict Monkey Business Images/Shutterstock.com Wissenschaftlicher Hintergrund des EndoPredict -Tests Unter den Tumorerkrankungen stellt Brustkrebs bei Frauen die bei weitem häufi gste Erkrankung mit der höchsten Todesrate dar. Durch die Entdeckung und Einführung neuer Therapiestrategien konnten im Laufe der Jahre immer mehr Patientinnen erfolgreich behandelt werden. Allerdings konnte der diagnostische nicht mit dem therapeutischen Fortschritt mithalten. Während es sich zeigte, dass die neu etablierten Therapien eine deutliche Verlängerung der mittleren Überlebenszeit der Tumorpatientinnen zur Folge hatten, blieb weitgehend unklar, welche Patientinnen hiervon speziell profi tieren. Um den Erfolg einer Therapiestrategie möglichst frühzeitig voraussagen zu können, werden in der klinischen Routine derzeit verschiedene klinische und pathologische Faktoren für die Bestimmung der Prognose verwendet. Zusätzlich werden molekulare Marker wie Hormonrezeptoren und der Wachstumsfaktor (HER2/neu) in den Entscheidungsprozess mit einbezogen. So können die Tumoren in drei für die Diagnose wichtige Tumorsubgruppen unterteilt werden (siehe Abbildung oben). Nach den aktuellen klinischen Leitlinien werden hormonrezeptornegative (HR-) oder HER2/neu-positive Tumoren mit einer systemischen Chemotherapie behandelt. Während diese beiden Tumorsubtypen häufi g von einer Chemotherapie profi tieren, fällt der Nutzen bei der mit 65 % größten Subgruppe den hormonrezeptorpositiven (luminalen) Tumoren oft geringer aus. Die große Mehrheit der Patientinnen wäre mit einer nebenwirkungsarmen antihormonellen Therapie ausreichend behandelt, andere haben hingegen einen Vorteil von einer zusätzlichen Chemotherapie. Da die vorhandenen klinischen Parameter keine eindeutige Identifi zierung erlauben, wird ein großer Teil der Patientinnen mit Chemotherapie behandelt, viele also übertherapiert. EndoPredict für eine personalisierte Therapiestrategie Neben den zahlreichen etablierten pathologischen und klinischen Methoden zur Bestimmung der Prognose von Brustkrebs und der Auswahl der darauf aufbauenden Therapien, empfehlen seit kurzem die international gültigen St. Gallen-Leitlinien die Verwendung von validierten Multigentests. Bei dieser neuen Art von molekulardiagnostischen Tests wird die Aktivität von tumorrelevanten Genen in dem jeweiligen Krebsgewebe bestimmt. Auf dem Wege liefern diese Tests wertvolle Zusatzinformationen, um die jeweils geeignetste Therapie für eine Patientin auszuwählen. 4 5

4 Der Einfluss der Genaktivität auf den EP-Score wird hier stark vereinfacht dargestellt Zellteilung assozierte Gene Hormonrezeptor assozierte Gene STC2 AZGP1 IL6ST RBBP8 MGP EP-Score Low Risk High Risk 15 Für wen eignet sich EndoPredict? EndoPredict kann für Patientinnen mit einem hormonrezeptorpositiven Tumor zuverlässig die Wahrscheinlichkeit von Metastasen nach der operativen Entfernung des Tumors voraussagen und somit aus kundiger Hand des Molekularpathologen ein valides zusätzliches Entscheidungskriterium für eine geeignete Therapiestrategie liefern. Der Test kann sowohl direkt an per Stanzbiopsie gewonnenem Material als auch nach einer Brustoperation vorgenommen werden (Mueller et al., J Clin Pathol. 2012). Das Ergebnis liegt im Idealfall innerhalb von acht Stunden vor, 48 Stunden sind die Regel. EndoPredict kann in den örtlichen Pathologien durchgeführt und so als medizinische notwendige ärztliche Leistung mit den Kostenträgern abgerechnet werden. Was ist EndoPredict? EndoPredict ist ein dezentral durchführbarer, RNA-basierter Multigen-Test für die Indikation Brustkrebs (Denkert et al., Virchows Arch. 2012). Der Test ermöglicht eine eindeutige Einordnung von Brustkrebspatientinnen in eine Niedrig- oder Hochrisikogruppe. Ziel dieser Risikoabschätzung ist es, Übertherapien zu vermeiden. Mit dem Test kann eine Niedrigrisikogruppe identifiziert werden, die unter alleiniger antihormoneller Behandlung eine mehr als 95-prozentige Wahrscheinlichkeit für ein metastasefreies Überleben von mindestens zehn Jahren erwarten kann (Filipits et al., Clinical Cancer Research, 2011). Mit dem EndoPredict -Test konnte erstmals gezeigt werden, dass er gegenüber den etablierten Verfahren in signifikantem Maß zusätzliche Informationen bei der Fragestellung bietet, ob eine endokrine Therapie für eine Patientin ausreichend ist. Wie wurde EndoPredict entwickelt? Um herauszufinden, welche Gene für einen molekulardiagnostischen Test am besten geeignet sind, wurde an Datensätzen aus sechs verschiedenen Instituten die Aktivität von über Genen in insgesamt 964 Tumorproben bestimmt. Schon in dieser Phase wurden nur hormonrezeptorpositive, Her2/neu-negative Tumoren eingeschlossen. Es wurden insgesamt acht Gene als für den Krankheitsverlauf relevant identifiziert: BIRC5, UBE2C, DHCR7, RBBP8, IL6ST, AZGP1, MGP, STC2. Diese acht Gene werden mit drei RNA Normalisierungsgenen (CALM2, OAZ1, RPL37A) und einem DNA Referenzgen (HBB) verrechnet. Basierend auf dem Aktivitätslevel der Gene wird mit Hilfe eines validierten mathematischen Algorithmus der EndoPredict -Score (EP-Score) berechnet und auf einer Skala von 0 bis 15 angegeben. Werte bis einschließlich fünf entsprechen dabei der Niedrigrisikogruppe, Werte über fünf sind der Hochrisikogruppe zuzuordnen. Basierend auf diesem EP-Score wurde unter Berücksichtigung der klassischen klinischpathologischen Prognosefaktoren Tumorgröße und Lymphknotenstatus der EPclin-Score entwickelt. Für den EPclin-Score konnte gezeigt werden, dass er alleine mehr Aussagekraft bezüglich der Prognose hat als die Kombinationen aller gängigen Prognosefaktoren. 6 7

5 1.702 PatientInnen in ABCSG 6+8 Arzt Pathologisches Labor Tumorkonferenz Entnahme einer Gewebeprobe (Biopsie) vor oder während der OP Analyse der Gewebeprobe mittels RT-qPCR und EndoPredict Evidenzbasierte Therapieentscheidung 248 PatientInnen PatientInnen 83 PatientInnen low risk intermediate risk high risk 5,3 % Metastasen 44,5 % Metastasen EndoPredict in der klinischen Routine Die fi xierten Gewebeproben benötigen keine besonderen Vorbereitungen oder Lagerungsbedingungen. Weiterhin sind ca µm dicke fi xierte Tumorschnitte in 99 Prozent aller Fälle ausreichend, um den EP-Score zu berechnen. Da für alle Gene eine Dreifachbestimmung durchgeführt wird, kann die Aktivität der acht EP Gene sicher bestimmt werden. gute Prognose schlechte Prognose 840 EPclin low risk 531 EPclin high risk Weniger als 48h bis zur Diagnose! Antihormontherapie Chemotherapie 4,5 % Metastasen 19,7 % Metastasen Klinische Validierung des EP-Scores an mehr als Patientinnen Die in der Findungsstudie festgelegten Gene und Auswertealgorithmen für den EndoPredict -Test wurden in zwei unabhängigen Studien der Austrian Breast and Colorectal Cancer Study Group (ABCSG) klinisch validiert. EndoPredict identifi zierte aus mehr als Tumorproben eine Gruppe von 840 Patientinnen mit einer exzellenten Prognose bei einer alleinigen antihormonellen Therapie (siehe Abbildung oben). Die nachfolgenden Überlebenskurven verdeutlichen weiterhin, dass in den großen klinischen Studien ABCSG 6+8 mit dem EP-Score insbesondere bei Grade-2-Tumoren eine Niedrigrisikogruppe (grün, EPclin low ) identifziert werden konnte, die durch ein deutlich niedrigeres Metastaserisiko nach der Operation gekennzeichnet ist. Bemerkenswert ist auch, dass selbst bei Grade 3-Tumoren eine statistisch signifi kante Differenzierung in Niedrig- beziehungsweise Hochrisiko möglich ist: Die Vorstratifi zierung der Patientinnen in eine Low- und eine High-Risk-Gruppe erfolgte nach den aktuell gültigen S3-Leitlinien. Von der immer noch verbleibenden Intermediate-Risk-Gruppe (1.371) konnten 840 Patientinnen mit Hilfe des EP/EPclin-Scores als Niedrigrisikopatientinnen eingestuft werden, von denen nur 4,5 Prozent ein Fortschreiten der Krankheit erlitten. Bei diesen Patientinnen könnte guten Gewissens auf die Anwendung einer Chemotherapie verzichtet werden! 8 9

6 18percentgrey/Shutterstock.com Pathologie Der Pathologe ist der Arzt in der Krebsdiagnostik. Neue molekulare Methoden machen individuelle Therapien möglich und bezahlbar. Der Pathologe untersucht und beurteilt Gewebe oder Zellen auf Krebsverdacht. Seine Diagnose beruht auf der Erfahrung in der Erkennung von Gewebs- und Zellmustern. Bestimmte Zellmerkmale werden mit immunhistologischen Methoden nachgewiesen. Sie spielen heute nicht nur in der biologisch-medizinischen Forschung, sondern vor allem in der täglichen Diagnostik eine wesentliche Rolle: Krankes Gewebe und kranke Zellen können auf diese Weise identifizierbar und sichtbar gemacht werden. Der Pathologe charakterisiert und differenziert die Tumoren. Er beantwortet nicht nur die Frage, ob es sich um Krebs handelt, sondern er beurteilt auch das biologische Verhalten des Tumors in der Zukunft und das Ansprechen des Patienten auf die Therapie. Dies kann heute zu einem relativ frühen Zeitpunkt geschehen, um möglichst zeitnah effektive Maßnahmen einleiten zu können. Nur der Pathologe kann die molekularpathologischen Befunde mit der morphologischen Beurteilung korrelieren. Die Vorteile von Multigentests wie EndoPredict auf einen Blick: Übertherapie kann vermieden werden die Testergebnisse liegen rasch vor, gegebenenfalls schon an der Stanzbiopsie der Test erweitert die Stufendiagnostik der Pathologie eine dezentrale Leistungserbringung vor Ort verbessert und beschleunigt die Entscheidungen der Tumorkonferenz der Test ist Bestandteil der Krankenversorgung 10