Immunologie 11: Infektionsabwehr / Dynamik der Immunantwort

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1 Immunologie 11: Infektionsabwehr / Dynamik der Immunantwort

2 Zur Erinnerung: Bereiche und Zellen des Immunsystems Angeborene Immunität Neutrophile NK-Zellen Makrophagen Dendritische Zellen... Antigenpräsentation Adaptive Immunität T-Zellen cytotoxisch (CD8) Helfer (CD4, TH-1, TH-2 etc.) naive / Effektorzellen Geächtniszellen B-Zellen B1-Zellen Marginalzonen-B-Zellen follikuläre B-Zellen naive / aktivierte B-Zellen Keimzentrums-B-Zellen Gedächtniszellen Plasmazellen

3 Der Infektionsverlauf: Überblick

4 Infektionsverlauf: Antigenabhängigkeit

5 Infektionsverlauf: Protektive Mechanismen / Organe

6 Infektionsverlauf : Adaptive Immunität braucht angeborene Immunität! Individuen mit Defekten in der angeborenen Immunität können auch durch das adaptive Immunsystem die Infektion nicht bekämpfen (MAC: Macrophages, PMN: Polymorphonuclear leukocytes) Grundlage dafür: Lokale Infektion mit Bakterien o.ä. bewirkt Entzündung, die Voraussetzungen für Reifung von Monozyten zu Makrophagen und Differenzierung von dendritischen Zellen ist. Diese Zelltypen initiieren dann als antigenpräsentierende Zellen die adaptive Antwort Auch die adaptive Immunantwort (T/B- Zellen) ist für Infektbekämpfung essentiell

7 Der Infektionsverlauf: Antigenpräsentierende Zellen und T-Zellen

8 Regulation der initialen adaptiven Antwort durch Zytokine Einfluss der Infektion auf antigenpräsentierende Zellen bestimmt deren Einfluss auf T-Zellen Ohne Infektion (TGF-β): Es entstehen regulatorische T-Zellen, die die Differenzierung von TH1 und TH2-Zellen hemmen und dadurch inadäquate Reaktionen limitieren Frühe Infektion (TGF-β + IL-6): Es entstehen TH-17-Zellen (solange IL4, IL12, IFNγ fehlen), die im Gewebe vor allem Zytokine der IL17-Familie sezernieren und dadurch andere lokale Zellen dazu bringen, neutrophile Granulozyten zur Infektionsbekämpfung anzulocken, Dabei wird die Entzündung auch noch verstärkt

9 Regulation der weiteren adaptiven Antwort durch Zytokine Je nach Art der Infektion (Bakterien/Viren/Würmer) produzieren dendritische Zellen und NK(T)-Zellen IL-12 und IFNγ: Differenzierung zu TH-1 d.h. entzündungsfördernd, fördernd für Makrophagen etc. IL-4: Differenzierung zu TH-2, d.h. fördernd für humorale Immunantwort über B-Zellen etc.

10 TLR-Signalling ist essentiell für Aktivierung der Immunantwort MyD88 ist wichtige Komponente des Signalweges nach Stimulation von Toll-like Rezeptoren (TLR), die von antigenpräsentierenden Zellen des angeborenen Immunsystems exprimiert werden Mäuse ohne MyD88 können kein IL-12 / IFN-y mehr produzieren und Infektion daher nicht durch Involvierung adäquater T-Zellen in Schach halten

11 IL-12 ist essentiell für Aktivierung der TH-1 Immunantwort IL12 besteht aus p53 und p40-untereinheiten TH-1 Zellen sind notwendig und ausreichend um Mäuse (Rag-/-, d.h. keine B- und T-Zellen) vor einer Infektion mit Leihmania major zu schützen Wenn man damit aber p40-defiziente Mäuse injiziert, deren nicht-t-zellen kein IL-12 produzieren können, ergibt sich kein Schutz

12 Regulation der T-Effektorzelldifferenzierung durch NK(T)-Zellen NK-Zellen: Produzieren reichlich IFN-γ... TH-1 Differenzierung NKT-Zellen Erkennen mikrobielle Lipide über CD1-Moleküle produzieren IFN-γ und IL-4... TH-2 Differenzierung BALB-C Mäuse sind genetisch anfällig für Infektion mit Leishmania, da sie bevorzugt TH-2 Antworten machen Hemmung von IL-4: Die Mäuse können jetzt besser TH-1 Antworten machen und überleben diese Infektion! Cytokinpattern kann sich auch im Menschen bei verschiedenen Infektionen und in verschiedenen Organismen unterscheiden - Potential für Modulation der Immunantwort

13 T-Effektorzellen regulieren sich gegenseitig Treg: erhalten Immuntoleranz, limitieren Immunpathologie hemmen TH-1 und TH-2 TH-17: verstärken Entzündung an lokaler Infektionsstelle gehemmt durch TH-1 und TH-2 TH-1: kritisch für zelluläre Immunität durch Phagozyten hemmen TH-17 und TH-2 TH-2: kritisch für humorale Immunität durch B-Zellen hemmen TH-17 und TH-1 and IL-4

14 Regulation der T-Effektorzelldifferenzierung durch Antigen Hohe Mengen Antigen/Peptide oder Peptide die T-Zellrezeptoren stark stimulieren: TH-1 Differenzierung Niedrigere Mengen Antigen/Peptide oder Peptide die T-Zellrezeptor schwach stimulieren: TH-2 Differenzierung z.b. Allergie: IgE-Antikörper benötigt zur Stimulation von Mastzellen (Rötung, Muskelkontraktionen) Klassenwechsel nach IgE benötigt vor allem IL-4, und wird durch IFN-γ gehemmt Antigene, die Allergien auslösen erreichen Menschen meist nur in sehr geringen Dosen Und sie aktivieren oft nicht oder nicht effizient Komponenten des angeborenen Immunsystems, die Differenzierung zu TH-1 fördern würden Beides prädistiniert zu TH-2 Differenzierung, hoher IL-4 Produktion und damit Allergie

15 Aktivierung von CD8 - T-Zellantworten Viele CD8-Antworten brauchen CD4-T-Zellhilfe, v.a. zur Aktivierung von antigenpräsentierenden Zellen, wenn keine Entzündung vorliegt = duale Erkennung Manche Pathogene können aber selbst genügend Entzündung verursachen um dendritische Zellen o.ä. zu aktivieren (z.b. über TLR), so dass diese B7 und CD40 exprimieren Ausserdem: Antigenunabhängige CD8-T-Zellaktivierung ( Bystander -Effekt) kann durch IL-12 und IL-18 erfolgen, die (naiven!) CD8-T-Zellen produzieren dann IFN-γ und stärken damit die Resistenz umgebender Zellen gegen Pathogene

16 Wandern der T-Zellen - Homing T-Zellen werden durch Cytokine an Stelle der Infektion gelockt (nicht gezeigt) Sie exprimieren aber in verschiedenen Aktivierungs / Differenzierungszuständen auch noch Adhäsionsmoleküle, die ihnen einen Verbleib an bestimmten Stellen erlauben Z.B. L-Selektin: naive T-Zelle, Lymphknoten, L-Selektinverlust bei Aktivierung LFA-1, VLA-4: aktivierte T-Zelle, für Haftung an entzündeten Gefäßen

17 Der Infektionsverlauf: B-Zellen

18 Zur Erinnerung: 2 Formen der B-Zellaktivierung Wandernde B-Zellen, die ihr Antigen gebunden haben, stoppen in T-Zellzone Antigenspezifische aktivierte T-Helferzellen (CD4+) aktivieren diese B-Zellen 2 Reaktionen: Fokusbildung Keimzentrum Proliferation, Klassenwechselrekombination Plasmazelldifferenzierung Prol., Klassenwechsel, Hypermutation Plasma- und Gedächtniszellen

19 Wirkungsort von Plasmazellen Oben: Plasmazellen in Medullary cord von Lymphknoten (grün: IgA, rot: IgG) Es handelt sich hier um kurzlebige Plasmazellen (2-4 Tage) Herkunft: Foci in extrafollikulärer Aktivierung Unten: Plasmazellen im Knochenmark (gelb:antilambda-leichte Kette, rot: anti-kappaleichte Kette) Es handelt sich hier um langlebige Plasmazellen ( 3 Monate) Herkunft: Keimzentrum

20 Infektionsschutz durch Antikörper / zelluläre Immunität

21 Infektionsverlauf bei Reinfektionen Erstinfektion: Frühe Reinfektion: Spätere Infektionen: langsame adaptive Antwort Bildung von Effektorzellen Schutz durch verbleibende Effektorzellen Schutz durch Gedächtniszellen (B- und T-Zellen) d.h. de meisten Effektorzellen sind dann tot!

22 Immunologisches Gedächtnis

23 Immunologisches Gedächtnis und Gedächtniszellen Beobachtungen im Menschen: Vaccinia (Pocken) wurden 1978 ausgerottet Trotzdem findet man im Menschen noch starke Vaccinia-spezifische Antworten bis zu 75 Jahre nach der eigentlichen Immunisierung Halbwertszeit: 8-15 Jahre! Kontinuierliche Antigenexposition scheint dafür nicht notwendig zu sein. Experimente in Mäusen: Memory-T-Zellen erscheinen etwa 5 Tage nach Infektion, parallel zu Effektor-T- Zellen Memory-B-Zellen erscheinen einige Tage später (Keimzentrumsreaktion!)

24 B-Zellgedächtnis: Anzeichen Gedächtnis-B-Zellen exprimieren hochaffine, oft klassengewechselte Antikörper Sie kommen im Blut in weit höherer Frequenz vor als antigenspezifische naive B- Zellen bei Primärimmunisierung Bei Stimulation reagieren sie schneller und besser als naive B-Zellen Im Menschen exprimieren Gedächtnis-B-Zellen CD27 (Marker!)

25 Gedächtnisantworten: B-Zellen Sowohl Titer als auch Affinität von Antikörpern erhöhen sich bei wiederholter Immunisierung mit demselben Antigen antigenspezifischen B- Zellen werden durch wiederholte Hypermutation und Selektion weiter verbessert Werden immer Abkömmlinge derselben B-Zellen bei wiederholten Antworten verwendet?

26 Beschränktes = Fokussiertes immunologisches Gedächtnis Antikörperantworten sind oft auf originale Epitope beschränkt ( original antigenic sin )

27 T-Zellgedächtnis

28 Besondere Eigenschaft von Gedächtnis-T-Zellen: Überleben Naive T-Zellen brauchen periodischen Kontakt mit selbst-mhc/selbst-peptid-komplexen fürs Überleben (+ IL7, IL-15) Gedächtnis-T-Zellen brauchen zum Überleben nur IL-7 und IL-15, aber Kontakt mit selbst- MHC/selbst-Peptid-Komplexen zur Proliferation

29 Entstehung von Gedächtnis-T-Zellen Effektorzellen die hohe Level an IL-7 Rezeptor exprimieren entwickeln sich zu Gedächtnis-T-Zellen, die ohne IL-7 Rezeptor sind dazu nicht in der Lage. IL7-Rezeptor wird von naiven T-Zellen exprimiert, allerdings bei Aktivierung herunterreguliert und ist daher in den meisten Effektorzellen nicht exprimiert.

30 Heterogenität von Gedächtnis-T-Zellen Effektor-Gedächtnis-T-Zelle: Kann schnell zu Effektorzelle werden, sezerniert schnell hilfreiche Zytokine Zentrale Gedächtnis-T-Zelle: braucht länger für Restimulation, Zytokinsekretion CCR5+ Zentrale Gedächtnis-T-Zelle: = follikuläre T-Helferzelle (für B-Zellen)

31 CD4-Zellen und CD8-Memory Die Entstehung von CD8-Memory-T-Zellen braucht CD4-T-Zellhilfe CD40 und IL2 werden benötigt aber Mechanismus noch nicht genau verstanden CD4-Hilfe wird aber sowohl für Entstehung als auch Maintenance von CD8+- Gedächtniszellen benötigt

32 Testfragen 1) Geben Sie einen Überblick über den Verlauf einer Infektion bzgl. Wechselwirkung von angeborener und adaptiver Immunität mit Angabe beteiligter Organe! 2) Wie regulieren antigenpräsentierende Zellen die Entstehung verschiedener T- Zellsubsets? Definieren Sie die Funktion(en) von - Toll like receptors - TGF-β, IL-6 - IFN-γ, IL-12, IL-4. 3) Wie regulieren Antigendosen und Wechselwirkungen von T-Zellsubsets deren Enstehung? 4) Erklären Sie kurz die 3 Wege der Entstehung von CD8-T-Zellantworten! 5) Wie unterscheiden sich die über die zwei Wege der B-Zellaktivierung entstehenden Plasmazellen bzgl. Entstehung, Überleben, Lokalisation und Funktion? 6) Benennen und begründen Sie für einen bestimmte Antikörperisotyp / einen bestimmten Typ von T-Zellen die Spezialisierung auf Bekämpfung bestimmter Pathogentypen! 7) Nennen Sie funktionelle und phänotypische / genotypische Charakteristika von Gedächtnis-B-Zellen! Woran erkennt man eine Gedächtnis-B-Zellantwort in vitro und in vivo? 8) Nennen Sie Charakteristika von Gedächtnis-T-Zellen und Voraussetzungen für deren Entstehung!