Kopf-Hals Tumore. Ein Fall jähriger Mann, links-zervikale Lymphknotenschwellung (ECOG 0, keine Komorbiditäten, 10 py) Kopf-Hals Anatomie

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1 Kopf-Hals Tumore Alfred Zippelius Ein Fall jähriger Mann, links-zervikale Lymphknotenschwellung (ECOG 0, keine Komorbiditäten, 10 py) Feinnadelbiopsie: Plattenepithelkarzinom PET-CT: FDG-avide Läsion links zerv. (SUV 13.5; 5.3cm) und Zungengrund (SUV 2.9; 3.6cm) Interdisziplinärer Entscheid: Resektion Pathologie: pt2 pn2a M0, nicht-verhorndesplattenepithelkarzinom, HPV/p16 positiv; R0-Resektion, Lymphknoten mit kapselüberschreitendem Wachstum Ist eine Nachbehandlung indiziert? Kopf-Hals Anatomie 1. abgeschlossen, regelmässige Nachsorge 2. AdjuvanteHPV-Vakzinierung(z.B. Gardasil) 3. Adjuvante 4. Adjuvante Radiochemotherapie 5. Adjuvante Nasenhöhle Mundhöhle Speicheldrüsen Trachea Nasennebenhöhlen Nasopharynx Oropharynx Pharynx Hypopharynx Larynx Oesophagus Pathologie 1. Plattenepithelkarzinom Nasopharynxkarzinom(WHO Typ I, II, III) 2. Speicheldrüse(Adenokarzinom, azinuszell, adenoid-zystisch, mucoepidermoid,..) 3. Nasennebenhöhlen(Aesthesioneuroblastom, SNUC, primär neuroendokrin,..) 4. Lymphom, Plasmozytom 5. Sarkom, Melanom, Schilddrüse, CUP Epidemiologie - 1 sechsthäufigster Tumor global 1300 Neuerkrankungen/ Jahr 500 Todesfälle

2 Epidemiologie - 2 Risikofaktoren - 1 Chaturvedi, J Clin Oncol 2008; Marur, Lancet Oncol 2010 Ramroth, Meth Inf Med 2004 Risikofaktoren - 2 HPV und Oropharynkarzinom Tumor HPV Status p16 Expression Chung, Clin Cancer Res 2009; Marur, Lancet Oncol 2010 Anget al., NEJM 2010 HPV-positive Tumore HPV-negative Tumore Inzidenz ansteigend abnehmend Prädilektion Tonsille, Zungengrund - Histologie basaloid verhornend Alter jünger älter Geschlecht 3:1 Männer 3:1 Männer Genetik P53 WT, prb, p16 P53 MU, prb, p16 Risikofaktoren Oralsex Alkohol, Tabak Prognose besser schlechter Krankheitsverlauf 1. späte klinische Manifestation 2. lokale Ausdehnung(Morbidität) 3. häufiger Lymphknotenbefall 4. Zweitkarzinome im oberen Aerodigestivtrakt 5. Fernmetastasen relativ selten(10-15%) - Lunge, Knochen

3 Metastasierung in Abhängigkeit vom Primartumor Diagnostik Ort Patienten Metastasen Mundhöhle (14 %) Oropharynx (11 %) Nasopharynx (22 %) Hpopharynx 41 6 (15 %) Larynx a. glottisch b. supra & subglotisch ( 1 %) 16 (12 %) Total (12 %) 1. Anamnese (Nikotin, Alkohol, Beruf) 2. Untersuchung: a) eingehende Untersuchung des Kopf-Hals Bereiches (Inspektion, Palpation, amb. Endoskopien) b) Panendoskopie (Biopsie) c) Bildgebung (CT, MRI,?PET/CT) Probert, Cancer 1974 PET Nachsorge nach RCT Tumor-Stadium Sensitivität: 94% Spezifität: 82% Positiver prädiktiver Wert: 75% Negativer prädiktiver Wert: 95% Isles, Clinical Otolaryngology 2008 Prognose Schlussfolgerung I HPV-assoziierte Tumore 5-Jahres- Überlebensrate (%) St. I St. II St. III St. IV Es handelt sich um eine klinisch, epidemiologisch und molekular eigenständige Tumorentität: - steigende Inzidenz von Oropharynxkarzinomen - abs. Überlebensvorteil von 30% (Einfluss der?) - hohes Ansprechen auf Radio-/ - erniedrigtes Risiko von Zweittumoren Tobias, BMJ 1994

4 Therapeutische Aspekte - Überblick 1. Lokoregionäre Kontrolle 2. Fernmetastasen 3. Zweitneoplasien TNM - Staging 4. Komorbiditäten 5. Compliance lokalisiert (St. I, II) lokoregionär fortgeschritten (St. III, IVB) Behandlungsmodalität metastasiert (St. IVC) prinzipien: lokal fortgeschrittenes Stadium (60%) potentiell nicht Postoperative Radiochemotherapie- 1 St. III/IV Resektabel Hochrisiko (60 bzw. 66 Gy) Radio- (60 bzw. 66 Gyplus Cisplatin100 mg/qmx 3) Adjuvante (Radio-, ) (Organerhalt) (kombiniert, Induktion) Studie, RCT vsrt RTOG (n= 459) EORTC (n= 334) DFS 33 vs25 P= vs36 P= 0.04 lokoregionäre Kontrolle 81 vs70 P= vs69 P= OS 45 vs38 P= vs40 P= Cooper, NEJM, ; Bernier, NEJM Postoperative Radiochemotherapie- 2 prinzipien: lokal fortgeschrittenes Stadium (60%) RTOG 9501 EORTC > T2; > N1 > N1 Extrakapsulär R1 Perineurale Invasion Tumorembolie Mundhöhle, Oropharynx: LK IV+V Adjuvante (Radio-, ) potentiell (Organerhalt) nicht (kombiniert, Induktion) Cooper, NEJM, ; Bernier, NEJM

5 Rand. Vergleich: OP+Rx vs. RCT (die einzige Studie..) RT: 60 Gy, CRT: 66 Gy+ CDDP 20/m 2 x4d, 5FU 1000/m 2 x 4d LarynxerhaltmitkombinierterRCT (Cisplatin) Organerhalt: 42% (Cisplatin) 1. Endpunkt: Larynxerhalt Soo, Brit J Cancer 2005 Forastiere, New Engl J Medicine 2003 LarynxerhaltmitkombinierterRCT Schlussfolgerung II lokal fortgeschr./pot. postoperative (adjuvante) Chemoradiotherapie in Hoch-Risiko Patienten (R1-Resektion, extrakapsuläres Wachstum, +?) die simultane Radiochemotherapie zeigt keinen Überlebensnachteil beim Larynxkarzinom und ergibt die höchste Larynxerhalt-Rate Forastiere, New Engl J Medicine 2003 prinzipien: lokal fortgeschrittenes Stadium (60%) Def. kombinierte Radiochemotherapie - 1 nicht- 1. additiver Effekt: Tumorzellabtötung im Zielvolumen Adjuvante (Radio-, ) (Organerhalt) (kombiniert, Induktion) 2. räumlicher Effekt: Ausschaltung der subklinischen Fernmetastasen

6 Def. kombinierte Radiochemotherapie - 2 Anzahl Pat. Brizel, Cisplatin/ Wendt, Cisplatin/ / LV Calais, Cisplatin/ Staar, Cisplatin/ Adelstein, Cisplatin Cisplatin Bestrahlung Vorteil Gesamtüberleben Vorteil lokoreg. Kontrolle Reduktion von Fernmet Gy(bid) ja ja nein 70.2 Gy(bid/split) ja ja nein 70 Gy ja ja nein 69.9 Gy(bid) ja ja nein 70 Gy 70 Gy(bid) Ja nein k.a. k.a. Huguenin, Cisplatin 74.4 Gy(bid) nein ja nein nein Meta-analysis of chemotherapy in head and neck cancer(mach-nc) Comparison: loko-reg. Ther. (OP/RT) vs. loko-reg. Ther Studien, Patienten ( ) Budach, / MMC 70.6 Gy(bid) ja ja nein Pignon, Lancet 2000; Pignon Radioth Oncol 2009 Für welche Patienten? Akute Nebenwirkungen Calais, J Nat Cancer Inst 1999; Denis, J ClinOncol2004 Chronische Nebenwirkungen + QoL Chronische Nebenwirkungen + QoL 64 PatientenmitHF-RT und Cisplatin/: QoLnach1 Jahr: Jeder Parameter gleich/besser, mit Ausnahme von: Xerostomie Dysgeusie Flüssignahrung 58% (vs. 17% vor ) 32% (vs. 8% vor ) 82% (vs. 42% vor ) List, J ClinOncol1999 List, J ClinOncol1999

7 Zielgerichtete Rx +/- Cetuximab klinischer Effekt EGFR Expression: 90% EGFR-Antikörper (z.b. Cetuximab) Blockade der Signalübertragung Internalisierung und Degradation des Rezeptors immunol. Mechanismen CT RT Bonner, NEJM 2006; Bonner, Lancet Oncol 2010 Rx +/- Cetuximab Nebenwirkungen Induktionstherapie Verbesserung der klinischen Effizienz bei der lokoregionär fortgeschrittenen Erkankung? Radio-(Chemo)therapie Bonner, NEJM 2006; Bonner, Lancet Oncol 2010 Pfister, J Clin Oncol 2006 Induktionstherapie Verbesserung der klinischen Effizienz bei der lokoregionär fortgeschrittenen Erkankung? Induktionschemotherapie INT (Adelstein, 2003) Radio-(Chemo)therapie EORTC (Bernier, 2004) Studie RTOG (Cooper, 2004) GORTEC Calais, 1999) Lokalrezidiv 22% 18% 16% 57% Fernmetastasen(FM) 23% 21% 20% 18% % derfm am versagen 51% 54% 56% 32% Docetaxel Cisplatin Cisplatin 1. Endpunkt PFS Radiation Gy Pfister, J Clin Oncol 2006 Vermorken, New EnglJ Med 2007

8 Induktionschemotherapie Schlussfolgerung II lokal fortgeschr./nicht- Kombinierte Radiochemotherapie (Cisplatin 100 mg/qm Woche 1, 4, 7) ist Standard im nicht-resezierbaren Stadium EGFR-Antikörper Cetuximab ist Alternative Induktionschemotherapie:..noch keine Schlussfolgerung! Vermorken, New EnglJ Med Überblick im metastasierten Stadium lokalisiert (St. I, II) TNM - Staging lokoregionär fortgeschritten (St. III, IVB) Behandlungsmodalität metastasiert (St. IVC) 1. Viele aktive Einzelsubstanzen und Kombinationen (Methotrexat, Bleomycin, Cis-/Carboplatin,, Taxane, Ifosphamid) 2. Ansprechen transient und partiell 3. Kein eindeutiger Überlebensvorteil 4. Keine definierte Standardtherapie Cisplatin/5FU Carboplatin/5FU Methotrexat Cisplatin/5FU Cisplatin/Paclitaxel Forastiere, J ClinOncol1992; Gibson J ClinOncol2005 im metastasierten Stadium -EXTREME Studie- im metastasierten Stadium -EXTREME Studie- Stad IVC N=442 R Erbitux until PD CT CT CT Cisplatin/ Carboplatin+ (6 Zyklen) Primary endpoint: OS Secondary endpoints: PFS, RR, safety Vermorken, New EnglJ Med 2008 Vermorken, New EnglJ Med 2008

9 Schlussfolgerung IV metastasiertes Stadium Zum Schluss: EGFR Antikörper Erbitux zusammen mit (Cis- /Carboplatin, ) erstmalsmitüberlebensvorteil, Es bleiben viele offene Fragen: -2. Linie? -Monotherapie? Die Behandlung von Kopf-Hals Tumoren ist komplex, und erfordert ein interdisziplinäres Management: -Chirurgen (H&N, Kiefer-, Plastische Neuro-) -Radioonkologie -Medizinische Onkologie -Zahnmedizin -Spezielle Pflege, Ernährungsberatung, Lodopädie Radioonkologe Onkologe Chirurg

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