BRENNPUNKT ARZNEI Jhrg. 15, Nr. 1 März 2010

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1 BRENNPUNKT ARZNEI Jhrg. 15, Nr. 1 März 2010 Pharmakotherapie Rationale und rationelle Pharmakotherapie in der Praxis Weil die Schenkelhalsfraktur oft der Anfang vom Ende ist Wie reduzieren Sie die Sturzgefahr bei alten Patienten? Alte Menschen, das wissen wir alle, sind besonders sturzgefährdet. Und sie stürzen im Gegensatz zu Jüngeren auch häufig seitlich, was dem Schenkelhals natürlich besonders gefährlich werden kann. Daher muss die Devise lauten: Alles vermeiden, was Stürze begünstigt. Wir müssen also beispielsweise auf Medikamente achten, die die Sturzgefahr erhöhen. Welche hier besonders kritisch sind, wurde gerade in einer großen Metaanalyse ermittelt, die wir in diesem Heft vorstellen. Und auch in den Leitlinien lesen Sie unter anderem einige wichtige Tipps und Hinweise zum Thema Sturz im Alter. Seite 4 und Seite 40 Höheres Unfallrisiko bei Diabetikern mit niedrigem HbA 1c Überraschendes Ergebnis einer großen Fallkontrollstudie aus den USA: Der mittlere HbA 1c -Wert bei Diabetikern, die einen Autounfall verursacht hatten, lag signifikant niedriger als bei unfallfreien Diabetikern. Über die Kausalitäten kann man spekulieren, sicher ist aber in jedem Fall: Ein niedriger HbA 1c -Wert ist keine Garantie für die automobile Leistungsfähigkeit! Das sollten Sie Ihren Diabetikern klarmachen. Und ihnen auch nicht verschweigen, dass ein Gericht bereits den Führerschein eines Diabetikers eingezogen hat, weil der sich bei unsicherer Stoffwechselsituation ans Steuer gesetzt und einen Unfall verursacht hatte. Wie die Faktenlage zu diesem Thema zu beurteilen ist, lesen Sie auf Seite 16 Neue große Langzeitstudie zum kognitiven Abbau zeigt: Ginkgo so wirkungslos wie Placebo Weit über 3000 Senioren hatte ein amerikanisches Institut aufgeboten, um die Wirkung eines Ginkgo-Präparates auf die kognitive Entwicklung alter Menschen zu erforschen. Jetzt kam nach durchschnittlich sechs Behandlungsjahren die Ernüchterung: Das Mittel, das von der Werbung quasi als Schutzschirm fürs Gehirn dargestellt wird, verhindert kognitiven Abbau oder leichte Demenzen ebenso wenig wie Placebo. Seite 19 Neue Aspekte zur Antikoagulation in der Praxis Die Antikoagulation gehört zur täglichen Arbeit des Hausarztes, doch so ganz wohl ist ihm dabei selten. Deswegen beleuchten in diesem Heft mehrere Beiträge, was es an neuen Entwicklungen auf diesem Gebiet gibt und warum man auch bei alten Patienten keinesfalls Zurückhaltung üben sollte. Seite 5, 8, 11, 14 Herausgeber: Kassenärztliche Vereinigung Hessen

2 Seite 2 KVH aktuell Nr. 1 / 2010 Editorial Kommt endlich ein erster Schritt in Richtung Vernunft? Sehr geehrte Damen und Herren, die Mühlen in der Politik mahlen ganz besonders langsam. Aber immerhin sie mahlen. Ein Beispiel gefällig? Bitte sehr: Die Vertreterversammlung der Kassenärztlichen Vereinigung Hamburg hat vor genau zwei Jahren eine Resolution verabschiedet, in der gefordert wurde, die niedergelassenen Ärztinnen und Ärzte aus der Verantwortung für die Preisgestaltung durch die Pharmaindustrie zu entlassen. Angesichts der Vielzahl von Rabatt- und sonstigen Sonderverträgen, die mittlerweile zwischen nahezu allen Krankenkassen und den Pharmafirmen abgeschlossen sind, hielten es die Hamburger Vertreter für unzumutbar, für etwas Verantwortung übernehmen zu müssen, dessen Inhalte man gar nicht kennt denn die Rabattverträge werden unter Hinweis auf das Geschäftsgeheimnis unter strengem Verschluss gehalten. Der Vorstand der KV Hamburg brachte diese Resolution auf die Bundesebene, wo sie die KBV-Vertreterversammlung im Mai 2008 übernahm. Im Sommer 2009 nahm die Kassenärztliche Bundesvereinigung diese Forderung in ihre Wahlprüfsteine auf und mittlerweile hat sie erste Gespräche hierzu mit dem neuen Bundesgesundheitsminister Philip Rösler geführt. Dieser soll nach Darstellung des KBV-Vorstandes sehr positiv auf diesen Vorschlag reagiert haben. Danach soll eine Verordnung in der Regel nur noch auf den Wirkstoff geschehen. Nur in wenigen Ausnahmefällen soll aus medizinischen Gründen die Verordnung eines bestimmten Präparates möglich bleiben. Der Apotheker muss sich dann durch den Rabatt-Dschungel quälen und das nach den gesetzlichen Bestimmungen zulässige Präparat heraussuchen. Ausverhandelte Preise sollen auch für Einzel- Präparate gelten, also für Medikamente, die weder me-too - noch generische Konkurrenz haben. Die ärgerlichen und mittlerweile auch weitgehend ins Leere laufenden Richtgrößen- Verfahren würden ebenso der Vergangenheit angehören wie Zielvereinbarungen und Arzneimittel-Obergrenzen. Was bliebe, wäre die Verantwortung für die Therapie-Entscheidung, die dem Arzt naturgemäß niemand abnehmen kann. Es bleibt abzuwarten, welche Vorschläge den langen Weg des Gesetzgebungsverfahrens überleben werden. Aber immerhin ist erstmals seit vielen Jahren ein Silberstreif zu erkennen, den Arzt herauszunehmen aus der Verantwortung für etwas, das er so gut wie gar nicht beeinflussen kann. Es wäre ein Schritt hin zu mehr Vernunft im Gesundheitswesen; viele weitere müssten folgen. Mit freundlichen Grüßen Walter Plassmann Stellv. Vorsitzender KVH

3 Nr. 1 / 2010 KVH aktuell Seite 3 Editorial 2 Ältere Patienten: Welche Medikamente steigern die Sturzgefahr? 4 Dr. med. Klaus Ehrenthal Inhaltsverzeichnis Der neue Thrombinhemmer Dabigatranetexilat (Pradaxa ) 5 Dabigatran: Kommt hier eine Alternative bei Vorhofflimmern? 8 Dr. med. Joachim Fessler, Dr. med. Alexander Liesenfeld Die Grenzen des Off-Label-Use 10 Rivaroxaban (Xarelto ) zur Thromboembolie-Prophylaxe 11 Antikoagulation bei Hochbetagten mit Vorhofflimmern 14 Dr. med. Klaus Ehrenthal Merkplan zum Bridging 15 Höheres Unfallrisiko bei Diabetikern mit niedrigem HbA 1c? 16 Dr. med. Klaus Ehrenthal Hypoglykämie: Diabetiker verlor Führerschein 18 Das Aus für Ginkgo biloba? 19 Dr. med. Klaus Ehrenthal Psychose bei Morbus Parkinson 21 Rezept das Monats: Was ist Therapie, was ist Ursache? 23 Impfpraxis und politischer Rahmen für Impfungen in Deutschland 24 Dr. med. Jürgen Bausch 30 Jahre Pharma-Misserfolge: Erfunden und verschwunden 28 Sicherer verordnen Dr. med. Günter Hopf ASS: Zur Primärprophylaxe ungeeignet 33 Antioxidantien: Primum nil nocere 34 Darbepoetin alfa: Schlaganfallrisiko 34 Paracetamol: Beeinträchtigung des Impferfolges 34 Arzneimittel-bedingte Leberschäden 35 Dr. med. Günter Hopf Ein Buch direkt aus der Praxis 36 Hausärztliche Leitlinie Geriatrie, Teil 2 37 Bewegung im Alter (S. 38), Sturz und Fraktur (S. 40), Soziale Isolation und Selbstwertverlust (S. 43), Angst und Schlafstörungen (S. 44) Hausärztliche Leitlinine Psychosomatik Teil 2, Tischversion zum Ausschneiden 47 Impressum Verlag: XtraDoc Verlag Dr. med. Bernhard Wiedemann, Winzerstraße 9, Wiesbaden (www.xtradoc.de) Herausgeber: Kassenärztliche Vereinigung Hessen, Georg-Voigt-Straße 15, Frankfurt (www.kvhessen.de) Redaktionsstab: Dr. med. Joachim Fessler (verantw.), Dr. med. Klaus Ehrenthal, Dr. med. Margareta Frank-Doss, Dr. med. Jan Geldmacher, Dr. med. Harald Herholz, Klaus Hollmann, Dr. med. Günter Hopf, Dr. med. Wolfgang LangHeinrich, Dr. med. Alexander Liesenfeld, Karl Matthias Roth, Dr. med. Michael Viapiano, Cornelia Kur, Dr. med. Jutta Witzke-Gross Fax Redaktion: 069 / Wissenschaftlicher Beirat: Prof. Dr. med. Ferdinand Gerlach, Institut für Allgemeinmedizin der Universität Frankfurt; Prof. Dr. med. Sebastian Harder, Institut für klinische Pharmakologie der Universität Frankfurt Die von Mitgliedern der Redaktion oder des Beirats gekennzeichneten Berichte und Kommentare sind redaktionseigene Beiträge; darin zum Ausdruck gebrachte Meinungen entsprechen der Auffassung des Herausgebers. Mit anderen als redaktionseignen Signa oder mit Verfassernamen gekennzeichnete Beiträge geben die Auffassung der Verfasser wieder und decken sich nicht zwangsläufig mit der Auffassung des Herausgebers. Sie dienen der umfassenden Meinungsbildung. Die Wiedergabe von Gebrauchsnamen, Handelsnamen, Warenbezeichnungen usw. in dieser Veröffentlichung berechtigt auch ohne besondere Kennzeichnung nicht zu der Annahme, dass solche Namen im Sinne der Warenzeichen- oder Markenschutz-Gesetzgebung als frei zu betrachten wären und daher von jedermann benutzt werden dürften. Wie alle anderen Wissenschaften sind Medizin und Pharmazie ständigen Entwicklungen unterworfen. Forschung und klinische Erfahrung erweitern unsere Erkenntnisse, insbesondere, was Behandlung und medikamentöse Therapie anbelangt. Soweit in dieser Broschüre eine Dosierung oder eine Applikation erwähnt wird, darf der Leser zwar darauf vertrauen, dass Autor und Herausgeber große Sorgfalt darauf verwandt haben, dass diese Angaben dem Wissensstand bei Fertigstellung der Broschüre entsprechen. Für Angaben über Dosierungsanweisungen und Applikationsformen kann vom Herausgeber jedoch keine Gewähr übernommen werden. Jede Dosierung oder Applikation erfolgt auf eigene Gefahr des Benutzers.

4 Seite 4 KVH aktuell Nr. 1 / 2010 Für Sie gelesen Ältere Patienten Welche Medikamente steigern die Sturzgefahr? Dr. med. Klaus Ehrenthal Im Alter nimmt das Sturzrisiko zu. Menschen über 65 Jahre haben ein jährliches Sturzrisiko von 30 Prozent. Einige medikamentöse Therapien erhöhen die Sturzgefährdung älterer Patienten zusätzlich. Welche Stoffklassen erweisen sich hierbei als besonders gefährdend? Woolcott et al. [1] machten es sich zur Aufgabe, die zuvor von Leipzig et al. zu diesem Thema [2, 3] durchgeführte Metaanalyse um aktuell gebräuchliche Stoffklassen zu erweitern. Aus insgesamt Arbeiten konnten 22 Studien an Patienten über 60 Jahre mit der entsprechenden Fragestellung identifiziert werden. In einer großen Metaanalyse aus diesen 22 englischsprachigen Studien, die zwischen 1996 und 2006 durchgeführt worden waren, wurden verschiedene gängige Stoffklassen auf ein beobachtetes Sturzrisiko hin untersucht. Es handelte sich um einen systematischen Review aus randomisiert kontrollierten Studien: Fünf Fall-Kontroll-, zehn Kohortenund sieben Querschnittsstudien. Die Beobachtungszeit war meist ein Jahr, umfasste teilweise aber auch bis zu 38 Monate. Insgesamt wurde dabei die Anwendung von neun Wirkstoffklassen bei insgesamt Probanden untersucht. Es wurde die Assoziation von folgenden Wirkstoffen mit dem Sturzrisiko überprüft: Antihypertensiva Diuretika Betablocker Sedativa und Hypnotika Neuroleptika und Antipsychotika Antidepressiva Benzodiazepine Narkotika und Nichtsteroidale antientzündliche Medikamente Ergebnisse: Nach statistischen Auswertungen und Adjustierung [4] (s. Tabelle 1) ergaben sich die deutlichsten Sturzgefährdungen bei Antidepressiva, Neuroleptika, Benzodiazepine und Sedativa. Bedeutung für unsere Praxis Auch bei Antihypertonika aufpassen! Alle Dauermedikationen sollten auf mögliche Sturzgefährdungen durch aufkommenden Schwindel, Gleichgewichts- und Orientierungsstörungen hin überwacht werden. Besonders betrifft das Dauermedikationen mit Psychopharmaka und hier besonders mit Benzodiazepinen, die (u.a. wegen kognitiver Beeinträchtigungen, Abhängigkeit) nicht regulär für eine Dauertherapie geeignet sind. Daneben ist die Verkehrsgefährdung bei allen Patienten mit Fahr- und Steuertätigkeiten relevant, auf die der Arzt bei der Verordnung explizit hinzuweisen hat. Nicht jede blutdrucksenkende Medikation sollte nun deswegen unterlassen werden, sondern das besondere Sturzrisiko muss mittels sorgfältiger

5 Nr. 1 / 2010 KVH aktuell Seite 5 Überwachung (Schwindel? Gleichgewicht?, Orientierung?) und durch ausreichend niedrige Dosierung im Alter und den Hinweis auf ausreichende Flüssigkeitsaufnahme bei älteren Menschen ergänzt werden, da deren renale Clearence (GFR erniedrigt!) eine Kumulation ermöglicht. Patienten mit oraler Antikoagulierung bzw. besonders mit einer dualen Plättchenhemmung sind hierbei durch die Sturzfolgen naturgemäß besonders gefährdet. Interessenkonflikte: keine Medikamentenklasse Odds ratio (95%-Konfidenzintervall) Antidepressiva 1.68 ( ) Neuroleptika/Antipsychotika 1.59 ( ) Benzodiazepine 1.57 ( ) Sedativa 1.47 ( ) Antihypertensiva 1.24 ( ) Nicht-steroidale Analgetika 1.21 ( ) Diuretika 1.07 ( ) Beta-Blocker 1.01 ( ) Narkotika 0.96 ( ) Tabelle 1: Zunahme des Sturzrisikos durch Medikamente, gemessen an dem allein schon durch das Alter erhöhten Sturzrisiko. Bei einer Odds ratio von 1.0 ist das Sturzrisiko durch Medikamente identisch mit dem der natürlichen Zunahme von Stürzen im Alter, bei einer Odds ratio von 1.5 ist es durch Medikamente um 50 Prozent erhöht. Literatur: 1 Woolcott JC, Richardson KJ, Wiens MO, et al. Meta-analysis of the impact of 9 medication classes on falls in elderly persons. Arch Intern Med, Nov.2009;169(21): Leipzig RM, Cumming RG, Tinetti ME. Drugs and falls in older people: a systematic review and meta-analysis, I: psychotropic drugs. J Am Geriatr Soc.1999;47(1): Leipzig RM, Cumming RG, Tinetti ME. Drugs and falls in older people: a systematic review and meta-analysis, II: cardiac and analgetic drugs. J Am Geriatr Soc. 1999;47(1): Steurer J., Horton-Zentrum für praxisorientierte Forschung und Wissenschaftstransfer. Vor allem Antidepressiva, Neuroleptika, Benzodiazepine und Sedativa erhöhen das Sturzrisiko bei älteren Menschen. 2009; Beachten Sie zu diesem Thema auch die Leitlinie in diesem Heft (ab Seite 40) Der neue Thrombinhemmer Dabigatranetexilat (Pradaxa ) Mit Dabigatranetexilat (Pradaxa ) ist seit April 2008 erneut ein oraler Thrombinhemmer auf dem Markt. Der erste Vertreter dieser Wirkstoffklasse Ximelagatran wurde im Februar 2006 wegen schwerer Leberschäden weltweit vom Markt genommen. [1] Zugelassene Indikationen Pradaxa ist zugelassen zur Primärprävention von venösen thromboembolischen Ereignissen (VTE) bei erwachsenen Patienten nach elektivem chirurgischen Hüftoder Kniegelenksersatz. [2] Der Gastbeitrag Nachdruck aus KVBW Verordnungsforum mit freundlicher Genehmigung der Kassenärztlichen Vereinigung Baden- Württemberg Wirkungsweise Nach oraler Aufnahme wird Dabigatranetexilat ein Prodrug ohne antikoagulatorische Wirkung in die aktive Form Dabigatran umgewandelt. Der Wirkstoff Dabigatran ist ein kompetitiver, reversibler direkter Thrombin-Inhibitor. Dabigatran hemmt sowohl freies als auch fibringebundenes Thrombin. Da Thrombin (Gerinnungsfaktor IIa) in der Gerinnungskaskade die Umwandlung von Fibrinogen zu Fibrin bewirkt, verhindert seine Hemmung die Thrombin-induzierte Entstehung von Thrombosen. Die Umwandlung des Prodrugs in die Wirkform erfolgt unabhängig von Cyto-

6 Seite 6 KVH aktuell Nr. 1 / 2010 RE-NOVATE und RE-MODEL: hierbei handelt es sich laut Firmenangaben um Fantasienamen ohne Bezug zum tudi- Studientitel. RE-LY: Randomized Evaluation of Long term anticoagulant therapy chrom-p-450-enzymen. Bei gleichzeitiger Anwendung von Antikoagulanzien oder Thrombozytenaggregationshemmern sowie bei Wirkstoffen, die mit P-Glykoprotein- Transportern interagieren, sind Wechselwirkungen möglich. Die empfohlene Dosis von Dabigatran ist 220 mg einmal täglich. Die absolute Bioverfügbarkeit von Dabigatran nach oraler Anwendung liegt bei etwa 6,5 Prozent. Weitere Informationen bitten wir der Fachinformation in der jeweils gültigen Fassung zu entnehmen [2, 3]. Klinische Studien Die europäische Zulassungsbehörde hat für die Zulassung zur perioperativen Prophylaxe von VTE nach Hüft- oder Kniegelenksersatz-Operationen vier Studien berücksichtigt. Ziel der Studien war, die Nichtunterlegenheit gegenüber Enoxaparin (Clexane ) nachzuweisen. Die europäischen Studien RE-NOVATE und RE-MODEL vergleichen Dabigatran (150 mg beziehungsweise 220 mg) jeweils Operation unterzogen. gegen Enoxaparin (40 mg täglich). In ihnen gelingt der Nachweis einer Nichtunterlegenheit für den primären Endpunkt (Kombination aus venöser Thromboembolie und Gesamtmortalität). Die Raten schwerer und leichter Blutungen unter Dabigatran und Enoxaparin weisen keine signifikanten Unterschiede auf. In der nordamerikanischen Studie RE-MOBILZE misslingt der Nachweis einer Nichtunterlegenheit von Dabigatran eingesetzt in derselben Dosierung wie in den oben genannten Studien gegenüber Enoxaparin in der in Nordamerika empfohlenen Dosis von zweimal 30 mg täglich bei Patienten, die sich einer Kniegelenksersatz- Zur Untersuchung von Dabigatran laufen derzeit weitere Studien oder sind gerade abgeschlossen worden. Sie könnten nach Abschluss der Datenauswertung zur Ausweitung der Zulassung führen: RE-LY untersuchte die Wirksamkeit im Vergleich zu Warfarin bei Patienten mit Vorhofflimmern zur Schlaganfallprophylaxe über einen Zeitraum von 24 Monaten. Weitere Studien laufen zur Untersuchung von Dabigatran zur Akuttherapie von VTE, zur Sekundärprophylaxe bei Patienten mit akuter symptomatischer VTE sowie zur Sekundärprophylaxe bei Patienten mit akutem Koronarsyndrom. [3, 4, 5, 6, 7, 8, 10] Nebenwirkungen und Hinweise Häufigste Nebenwirkung bei Einsatz in den zugelassenen Indikationen sind Blutungen, die laut Fachinformation bei etwa 14 Prozent der Studienteil- Tabelle 1: Die Studien zu Dabigatran Studie RE-MODEL Operation (n), Dauer der Therapie KTP (2076) 8 Tage Interventionen mit Dosis pro Tag 150 mg D 220 mg D 40 mg E Venöse Thromboembolie oder Tod 40,5 % 36,4% 37,7 % Schwere Blutungen 1,3 % 1,5 % 1,3 % RE-NOVATE HTP (3494) Tage 150 mg D 220 mg D 40 mg E 8,6 % 6,0 % 6,7% 1,3 % 2,0 % 1,6 % RE-MOBILIZE KTP (2615) Tage 150 mg D 220 mg D 2 x 30 mg E 33,7 %* 31,1 %* 25,3 %* 0,6 % 0,6 % 1,4 % D = Dabigatran, E = Enoxaparin, HTP = Hüft-Totalendoprothese; KTP = Knie-Totalendoprothese; *= Nicht-Unterlegenheit nicht erreicht

7 Nr. 1 / 2010 KVH aktuell Seite 7 nehmer auftraten. Die Raten schwerer und leichter Blutungen unter Dabigatran und Enoxaparin unterscheiden sich nicht signifikant. In den Studien sind erhöhte Transaminasen (über das Dreifache der Norm) zwar etwas seltener vorgekommen als unter Enoxaparin. Diese Arbeiten eignen sich aber nicht zur Klärung des lebertoxischen Potenzials von Dabigatran, Ergebnisse weiterer Studien müssen hierzu abgewartet werden. Patienten mit Erhöhung der Leberenzymwerte über das Zweifache des oberen Grenzwertes des Normbereichs waren von der klinischen Prüfung ausgeschlossen. Die Anwendung von Pradaxa wird daher für diese Patientengruppe nicht empfohlen. Blutungen sind nicht häufiger als bei Heparin, aber Leberwerte im Auge behalten! Dabigatran wird zu 85 Prozent hauptsächlich in unveränderter Form über den Urin eliminiert. Bei Patienten mit mittelgradiger Beeinträchtigung der Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance 30 bis 50 ml/min) wird empfohlen, die Dosis auf 150 mg pro Tag zu reduzieren. Die Behandlung von Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) ist kontraindiziert. Weiterhin bestehen Kontra indikationen bei Patienten mit akuten, klinisch relevanten Blutungen und bei gleichzeitiger Behandlung mit Chinidin. Für Patienten mit einem Körpergewicht unter 50 Kilogramm sowie älteren Patienten liegen begrenzte Daten vor; diese Patienten sollten daher engmaschig auf Anzeichen für eine Blutung oder Anämie überwacht werden. Bei Patienten mit einem erhöhten Blutungsrisiko ist Dabigatran mit Vorsicht einzusetzen. Da Dabigatran mit den Standardtests der Gerinnungsdiagnostik (Quick-Wert und partielle Thromboplastinzeit (PTT)) interagiert, wird die perioperative Gerinnungsdiagnostik bei Patienten unter dieser Medikation erheblich erschwert. Es gibt kein Antidot gegen Dabigatran, Überdosierung führt zu einem erhöhten Blutungsrisiko. Dabigatran ist dialysefähig, es liegen aber keine klinischen Erfahrungen vor, die den Nutzen dieses Ansatzes in klinischen Prüfungen zeigen. [2, 3, 4, 9, 11] Dabigatran interagiert mit Gerinnungsdiagnostik Hinweise zur wirtschaftlichen Verordnungsweise Dabigatran ist nach dem wegen schwerwiegender Leberschäden 2006 vom Markt genommenen Ximelagatran der zweite per os einzunehmende direkte Thrombin-Inhibitor. Dabigatran scheint nach elektivem Hüft- oder Kniegelenksersatz im Vergleich zu Enoxaparin nicht unterlegen zu sein. Dabigatran scheint ein in etwa mit Enoxaparin vergleichbares Risiko für Blutungskomplikationen zu besitzen. Eine abschließende Beurteilung der neuen Therapieoption wird erst möglich sein, wenn ausreichende Langzeitdaten zur Sicherheit (Blutungen, Leberfunktion) vorliegen. Vergleiche gegen andere Antikoagulantia, auch gegen Rivaroxaban stehen noch aus. Die Tagestherapiekosten von Dabigatran verteuern die Therapie um 6 bis 25 Prozent verglichen mit Enoxaparin. Es existiert keine für die Prophylaxe nach elektivem Kniegelenksersatz geeignete Packungsgröße von 20 Kapseln. Tabelle 2: Kostenvergleich Präparat Wirkstoff Dosierung * Packungsgröße Kosten Originalpackung Pradaxa Dabigatran 220 mg 10 Kps. zu 110 mg 30 Kps. zu 110 mg 42,20 106,89 Tagestherapiekosten [Euro] Clexane Enoxaparin 40 mg 10 Amp./FSp. zu 40 mg 60,67 6,07 Dosierung nach Angaben der Fachinformation, Preis- und Produktstand: Lauer-Taxe online 15. Februar ,44 7,13

8 Seite 8 KVH aktuell Nr. 1 / 2010 Fazit Dabigatran kann eine Therapiealternative bei Unverträglichkeit oder Kontraindikationen gegen niedermolekulare Heparine und Fondaparinux sein. Aufgrund der Kosten und noch fehlender Langzeitdaten sollte der Einsatz zurückhaltend erfolgen. Der Einsatz von Dabigatran in anderen Indikationen wird in weiteren Studien untersucht. Hieraus könnten sich auch genauere Kenntnisse über die Leberverträglichkeit sowie andere seltene Nebenwirkungen ergeben. Literatur: 1 Melagatran Injektionslösung / Exanta Filmtabletten, Marktrücknahme, Rote Hand Brief, Astra Zeneca, Fachinformation Pradaxa, März Neue Arzneistoffe 2008, Prof. Morck, Pharmazeutische Zeitung, 4 Arznei-Telegramm, 2008, 39. Jahrgang, Nr. 5 5 Klinische Entwicklung von Dabigatranetexilat, 6 Lepic K., Crowther M.A., A logical approach to surgical thromboprophylaxis, Current Opinion in Hematology 2009, 16: Rivaroxaban und Dabigatran ein Fortschritt in der oralen Antikoagulation? Arzneiverordnung in der Praxis, Band 36, Ausgabe 3, Mai 2009, 8 Vorhofflimmern: Dabigatran als Alternative zu Warfarin, 31. August 2009, Deutsches Ärzteblatt, 9 Bounameaux H., The novel anticoagulants: entering a new era, Swiss Medical Weekly 20 09; 139 (5 6) 10 Jeffrey S. Ginsberg et al., Oral Thrombin Inhibitor Dabigatran Etexilate versus North American Enoxaparin Regimen for Prevention of Venous Thromboembolism After Knee Arthroplasty Surgery (RE-MOBILIZE), The Journal of Arthroplasty Vol. 24 No Heindl B., Spannagl M., Neue orale Antikoagulanzien Konsequenzen für die perioperative Gerinnungsdiagnostik und -therapie, Anaesthesist 2009 DOI /s z Für Sie gelesen Dabigatran: Kommt hier eine Alternative bei Vorhofflimmern? Dr. med. Joachim Fessler, Dr. med. Alexander Liesenfeld Vitamin-K-Antagonisten wie Warfarin und das in Deutschland meist verwendete Phenprocoumon verhindern bei Vorhofflimmern Schlaganfall und Tod, haben jedoch ein erhöhtes Blutungsrisiko. Außerdem bestehen viele Interaktionen, und die Dosis muss durch Labormessungen regelmäßig angepasst werden. Dabigatran ist ein neuer Thrombininhibitor (siehe auch vorstehenden Beitrag), dessen Nichtunterlegenheit gegenüber Warfarin in der hier referierten Untersuchung getestet wurde. CHADS 2 ist ein einfach anzuwendender Score für das Schlaganfall- Risiko bei Vorhofflimmern. Erklärt ist er beispielsweise in KVH aktuell Nr 4/2009, Seite 5. Eine Studie [1] verglich Dabigatran in der Dosis 2 x 150 mg bzw. 2 x 110 mg tgl. mit der Wirkung von Warfarin (INR 2-3) hinsichtlich der Endpunkte systemische Embolie oder Schlaganfall (inkl. Hirnblutung). Fragestellung war: Sind Dabigatran und Warfarin gleichwertig? Also eine so genannte Nichtunterlegenheitsstudie es ging hier nicht um die Frage, ob Dabigatran besser ist. Es war eine Multi- Center-Studie (RE-LY-Studie) an 951 Kliniken in 44 Ländern. Die Patienten wurden ramdomisiert, aber konnten wegen der regelmäßigen Dosisanpassungen unter Warfarin nicht verblindet werden. Die Patienten wurden von Dezember 2005 bis Dezember 2007 in die Studie eingeschlossen, waren im Mittel 71 Jahre alt und hatten einen mittleren CHADS 2 - Score von 2,1. Die Follow-Up-Periode war im Mittel 2,0 Jahre. 99,9 Prozent der Teilnehmer beendeten das Follow-Up!

9 Nr. 1 / 2010 KVH aktuell Seite 9 In der Warfarin-Gruppe wurden bei 1,69 Prozent der Patienten pro Jahr Endpunkte beobachtet. In der Gruppe mit 2 x 110 mg Dabigatran wurden in 1,53 Prozent Ereignisse beobachtet (signifikant für Nichtunterlegenheit) und 1,11 Prozent in der 2 x 150 mg Gruppe (signifikant für Überlegenheit des Dabigatran 2 x 150 mg gegenüber Warfarin, was jedoch nicht die Fragestellung der Studie war). Große Blutungen als Nebenwirkung wurden mit 3,36 Prozent pro Jahr in der Warfarin-Gruppe beobachtet. Im Vergleich hierzu traten in der Gruppe mit 110 mg Dabigatran (2,71 Prozent pro Jahr) signifikant weniger Blutungen auf, in der Gruppe mit 150 mg waren die Blutungen mit 3,11 Prozent nicht signifikant unterschiedlich. Der Rate der Hirnblutungen war in der Warfarin-Gruppe signifikant häufiger als in beiden Dabigatran-Gruppen (jeweilige jährliche Rate: 0,38% 0,12% 0,10%). Die Gesamtmortalität war in allen drei Gruppen nicht signifikant unterschiedlich. Das bedeutet: Die hier getestete höhere Dabigatran-Dosis wirkt noch ein wenig besser als Warfarin, was aber klinisch nicht der entscheidende Punkt ist. Dieser Vorteil geht nicht einher mit einer erhöhten Rate hämorrhagischer Schlaganfälle. Hier war die Rate in beiden Dabigatran-Gruppen signifikant niedriger, es resultiert eine Number needed to harm (NNH) von 370 zu Ungunsten des Warfarin. Anzumerken bleibt noch, dass nur 2 / 3 der Patienten unter Warfarin permanent im INR-Zielbereich waren, was aber den Erfahrungen anderer Studien entspricht. Zulassungsstatus: Dabigatran ist ein Thrombininhibitor der z. Zt. zur Thromboseprophylaxe bei Hüft- und Kniegelenksersatz zugelassen ist. Diese Studie untersucht eine Indikation, für die Dabigatran in Deutschland nicht zugelassen ist. Die Indikation Vorhofflimmern ist jedoch mit den Vitamin-K-Antagonisten nur aufwändig zu behandeln: Es müssen regelmäßige Laborkontrollen durchgeführt werden (INR Bestimmungen), es wird eine enorme Einnahmedisziplin des Patienten verlangt und Blutungsereignisse sind nicht seltene Nebenwirkungen. Zudem müssen in zahlreichen Situationen Überbrückungen der Therapie mit Heparin erfolgen (Bridging) z. B. bei operativen/diagnostischen Eingriffen mit einem hohen Blutungsrisiko, bei Hochrisikopatienten auch schon bei kleineren Eingriffen (siehe auch Konsensuspapier in KVH aktuell Heft 4/2009). Diese Situation führt dazu, dass man nach Alternativen sucht. Mit Dabigatran ist ein Alternativprodukt in der Indikation Vorhofflimmern getestet worden und dem Warfarin zumindest unter den gegebenen Testbedingungen gleichwertig. Auch wenn es vielversprechend ist: Bei Vorhofflimmern ist Dabigatran bei uns derzeit Off Label! Was bedeutet das für unsere Praxis? Dabigatran bedeutet Vorteile im Therapieregime gegenüber den Vitamin K- Antagonisten. Bei ebenfalls oraler Anwendbarkeit entfallen häufige Laborkontrollen und variierende Dosierungen. Der Preis des Arzneistoffes liegt deutlich über dem der Vitamin K-Antagonisten (tägliche Arzneikosten etwa um das 20 bis 40fache höher). Gut eingestellte Patienten unter Phenprocoumon/Warfarin sollten keinesfalls umgestellt werden, sondern das Therapieregime sollte beibehalten werden. Patienten, die unter Phenprocoumon/Warfarin Nebenwirkungen erleiden, Kontraindikationen haben oder mit dem Therapieregime unter Phenprocoumon nicht zurechtkommen, sind in Zukunft mögliche Patienten für Dabigatran. Im Vergleich zu den niedermolekularen Heparinen haben sie in der Indikation Gelenkersatz bei Hüfte und Knie den Vorteil der oralen Anwendbarkeit, der fixen Dosierung, eine Kontrolle der Thrombozytenzahl ist nicht erforderlich und sie bieten somit in diesem Indikationsbereich erhebliche Vorteile. Gefahren: Eine Beeinträchtigung der Leberfunktion ist denkbar, wie bei dem vom Markt genommenen Vorläufer Ximalgetran. Dies lässt sich z. Zt. nicht Bedeutung für unsere Praxis

10 Seite 10 KVH aktuell Nr. 1 / 2010 endgültig beurteilen. Langzeitergebnisse sind noch nicht vorhanden. Insofern ist der Einsatz von Dabigatran mit regelmäßigen Leberkontrollen und mit Nierenkontrollen zu verbinden und keinesfalls für jeden Patienten zu empfehlen. Da zahlreiche Patienten, für die eine Vitamin K-Antagonisten-Therapie indiziert ist, zum jetzigen Zeitpunkt aus den verschiedensten Gründen diese Schlaganfallprophylaxe nicht erfahren und es somit nach wie vor zahlreiche unnötige Schlaganfälle gibt, lässt dieses innovative Medikament unter Berücksichtigung der oben erwähnten Einschränkung hoffen, dass noch mehr Patienten mit Vorhofflimmern eine adäquate Schlaganfallprophylaxe erhalten. Keinesfalls aber sollten Patienten, bei denen eine Indikation neu gestellt wird, ohne vorherigen Versuch mit Vitamin K-Antagonisten Dabigatran erhalten. Interessenkonflikte: keine Literatur: 1 Connolly, SJ et al.: Dabigatran versus Warfarin in Patients with Atrial Fibrillation. N Engl J Med 2009; 361: Die Grenzen des Off-Label-Use Dabigatran ist zur Anwendung bei Vorhofflimmern derzeit nicht zugelassen. Die Anwendung als Off-Label-Use ist sofern die Kassen dafür aufkommen sollen an enge Voraussetzungen geknüpft: Unter Off-Label-Use versteht man die Verordnung eines zugelassenen Fertigarzneimittels außerhalb des in der Zulassung beantragten und von den nationalen oder europäischen Zulassungsbehörden genehmigten Gebrauchs, beispielsweise hinsichtlich der Anwendungsgebiete (Indikationen), der Dosierung oder der Behandlungsdauer. Auf Deutsch spricht man vom zulassungsüberschreitenden Einsatz oder der zulassungsüberschreitenden Anwendung von Arzneimitteln. Auch die Erstattungsfähigkeit derartig verordneter Arzneimittel durch die Gesetzliche Krankenversicherung (GKV) war immer wieder Gegenstand von Rechtsstreiten. In einem Grundsatzurteil des Bundessozialgerichts (BSG) vom 19. März 2002 (B 1 KR 37/00 R) wurden daher die Kriterien für eine Erstattung von Arzneimitteln außerhalb der zugelassenen Indikation (Off-Label-Use) durch die Gesetzliche Krankenversicherung festgelegt: Es muss sich um die Behandlung einer schwerwiegenden Erkrankung handeln, für die keine andere Therapie verfügbar ist und auf Grund der Datenlage die begründete Aussicht auf einen Behandlungserfolg besteht. Quelle: Wikipedia Berichtigung Die Überschrift Das Aus für Memantine IQWiG-Abschlussbericht zur Wirksamkeit von Memantin bei Alzheimerdemenz ist missverständlich, da es sich bei dem zitierten IQWiG-Bericht um ein im Auftrag des G-BA erstelltes Gutachten handelt, das keinerlei Verordnungseinschränkungen für Memantine nach sich zieht. Diese kann es erst geben, wenn der G-BA aufgrund dieses Gutachtens eine Verordnungseinschränkung für Memantine beschließt. Insofern hätte die Überschrift des Artikels Das Aus für Memantine? lauten müssen. Memantine ist zu Lasten der GKV bei mittelschwerer bis schwerer Demenz vom Alzheimertyp nur als befristeter Behandlungsversuch mit dokumentiertem Erstbefund und nachgehenden Kontrollen nach zwölf ggf. 24 Wochen auf Therapieerfolg durchführbar. Bei Erfolglosigkeit ist der Therapieversuch abzubrechen. LH

11 Nr. 1 / 2010 KVH aktuell Seite 11 Rivaroxaban (Xarelto ) zur Thromboembolie-Prophylaxe Nach dem Thrombin-Inhibitor Dabigatran (PRADAXA; a-t 2008; 39: 55-7) wird mit Rivaroxaban (XARELTO) jetzt das zweite per os einzunehmende Mittel zur Thromboembolieprophylaxe bei Erwachsenen nach elektivem Hüft- oder Kniegelenksersatz zugelassen. [1] Anders als Dabigatran hemmt Rivaroxaban Faktor Xa. Dies bedeutet theoretisch Vorteile, da Thrombin anders als Faktor Xa vielfältige andere Effekte bei Gerinnungs- und Entzündungsprozessen hat. Weitere Vertreter aus der Wirkstoffklasse sind in Entwicklung. [2] EIGENSCHAFTEN: Rivaroxaban ist ein direkter, hochselektiver und reversibler Hemmstoff von Faktor Xa und unterbricht damit sowohl den intrinsischen als auch den extrinsischen Arm der Gerinnungskaskade. Der Wirkmechanismus ähnelt dem von Fondaparinux (ARIXTRA) und den niedermolekularen Heparinen. Anders als diese erreicht Rivaroxaban auch in Thromben und im Prothrombinase-Komplex gebundenen Faktor Xa und ist unabhängig von Antithrombin. [3] Die gerinnungshemmende Wirkung von Rivaroxaban ist proportional zur Plasmakonzentration und kann durch die Prothrombinzeit ( Quick-Wert ), die aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aptt) und die Anti-Xa-Aktivität erfasst werden. Ein Monitoring der Gerinnungsparameter im Rahmen der Anwendung wird jedoch nicht empfohlen. [1,3] Ein spezifisches Antidot für Rivaroxaban ist nicht bekannt. Die Wirkung kann aber partiell durch aktivierten Faktor VII aufgehoben werden. [1,3] Der Gastbeitrag Nachdruck aus a-t 2008; 39 (Nr. 11): mit freundlicher Genehmigung der Redaktion und des Verlages des arznei-telegramm. Tagesdosis Bioverfügbarkeit Spitzenspiegel (t max ) Plasmaproteinbindung Verstoffwechselung Ausscheidung Halbwertszeit Interaktionen 1 x 10 mg per os; im Alter über 65 Jahre oder bei Kreatininclearance ml/min keine Dosisreduktion erforderlich 60 Prozent bis 100 Prozent unabhängig von Nahrung nach zwei bis vier Stunden 92 Prozent bis 95 Prozent ca. zwei Drittel, über CYP3A4, CYP2J2 und CYP-unabhängig über P-Glykoprotein ca. ein Drittel unverändert, ein Drittel metabolisiert über die Niere, ein Drittel metabolisiert mit dem Stuhl terminale Halbwertszeit sieben bis elf Stunden erhöhtes Blutungsrisiko durch Hemmstoffe von CYP3A4 und P-Glykoprotein (Azolantimykotika, Proteasehemmstoffe u.a.) sowie Thrombozytenaggregationshemmer, andere Antikoagulanzien, NSAR u.a. Wirkungsabschwächung durch CYP-Induktoren wie Carbamazepin, Johanniskraut, Phenytoin, Rifampicin u.a. KLINISCHE WIRKSAMKEIT: In vier Dosisfindungsstudien [4-7] mit gut Patienten zeigt sich unter täglich 5 mg bis 60 mg Rivaroxaban im Vergleich mit Enoxaparin (CLEXANE) keine klare Dosiswirkungsbeziehung hinsichtlich thromboembolischer Ereignisse. Das Blutungsrisiko nimmt mit steigender Dosis jedoch signifikant zu. Das günstigste Nutzen-Risiko-Verhältnis ergibt sich unter einmal täglich 10 mg.[2] Die RECORD 1 -Studien (s. Tabelle auf Seite 12) prüfen die Effektivität von täglich 10 mg Rivaroxaban bei großen orthopädischen Eingriffen. Drei der vier Phase-III- Studien setzen im Kontrollarm 40 mg Enoxaparin ein, das zwölf Stunden vor und sechs bis acht Stunden nach dem Eingriff und dann einmal täglich subkutan gegeben wird. Die erste Rivaroxabandosis wird sechs bis acht Stunden nach dem Eingriff eingenommen. [8-10] In einer unveröffentlichten Studie [11] dienen zweimal täglich 30 mg Enoxaparin, die in den USA übliche Dosis, als Vergleich. Direkt nach Ende der Prüfphase wird eine Venografie durchgeführt. Primärer Endpunkt ist jeweils die Kombination aus Tod jeder Ursache, nicht tödlichen Lungenembolien oder venografisch nachgewiesenen tiefen Venenthrombosen. Die modifizierte Intention-to-treat-Analyse berücksichtigt nur operierte Patienten 1 RECORD = Regulation of Coagulation in Orthopedic Surgery to Prevent Deep Venous Thrombosis and Pulmonary Embolism

12 Seite 12 KVH aktuell Nr. 1 / 2010 mit mindestens einer Dosis der Prüfsubstanz und mit auswertbarer Venografie. Bei Nachweis der Nichtunterlegenheit von Rivaroxaban ist im zweiten Schritt ein Test auf Überlegenheit gegenüber Enoxaparin vorgesehen. Die Patienten sind im Mittel 61 bis 67 Jahre alt, 54 Prozent bis 68 Prozent sind Frauen. Nur 67 Prozent bis 69 Prozent der Patienten haben auswertbare Venografien und stehen zur Analyse des primären Endpunkts zur Verfügung. Zur Bewertung symptomatischer Thromboembolien (tiefe Venenthrombosen oder Lungenembolien) liegen Daten von 96 Prozent bis 97 Prozent der Patienten vor. Ereignisse des primären kombinierten Endpunkts treten in allen vier Studien unter Rivaroxaban signifikant seltener auf als unter Enoxaparin (siehe Tabelle). Die Reduktion beruht auf einer Abnahme tiefer Venenthrombosen. Lungenembolien und Todesfälle bleiben unbeeinflusst. Nach Hüftgelenkseingriffen werden besonders proximale, nach Kniegelenksersatz überwiegend distale tiefe Venenthrombosen vermindert. Die Rate symptomatischer Venenthrombosen unterscheidet sich nach Hüftgelenksersatz unter Rivaroxaban und Enoxaparin bei standardgemäßer Behandlungsdauer über jeweils 35 Tage nicht signifikant (0,3 Prozent versus 0,5 Prozent). Wird Rivaroxaban ausreichend lang, Enoxaparin aber nur zehn bis 14 Tage lang verwendet, sind symptomatische Venenthrombosen unter Rivaroxaban um 1,0 Prozent seltener. Das Ergebnis ist schon allein durch die zu kurze Gabe von Enoxaparin erklärbar (a-t 2008; 39: 105). Nach Kniegelenksersatz treten symptomatische Venenthrombosen unter Rivaroxaban um 1,3 Prozent seltener auf als unter Enoxaparin in hiesiger Standarddosis (40 mg tgl.). Wird Enoxaparin wie in den USA höher dosiert (60 mg tgl.), scheint kein signifikanter Unterschied zu bestehen. VERTRÄGLICHKEIT: Schwere Blutungen (kritische Organblutungen, tödliche Blutungen, Hb-Abfall um mindestens 2 g/dl, erneute Operation erforderlich oder Transfusion von mindestens zwei Erythrozyten-Einheiten) unterscheiden sich nicht signifikant, scheinen aber unter Rivaroxaban numerisch häufiger vorzukommen. Als nicht schwer eingestufte Blutungen sind unter Rivaroxaban in zwei Studien numerisch um ein Prozent häufiger, [9,11] nicht schwere, aber klinisch als relevant eingestufte um 0,4 Prozent bis 0,6 Prozent. [8-10] Transaminasen steigen unter Rivaroxaban seltener an als unter Enoxaparin. Tabelle: Ergebnisse bisheriger Phase-III-Studien mit Rivaroxaban bei orthopädischen Eingriffen Studie RECORD-1 [8] Elektiver Hüftgelenksersatz RECORD-2 [10] Elektiver Hüftgelenksersatz RECORD-3 [9] Elektiver Kniegelenksersatz RECORD-4 [11] *** Elektiver Kniegelenksersatz Zahl der Patienten Intervention Dosis pro Tag R = Rivaroxaban E = Enoxaparin R: 10 mg E: 40 mg jeweils 35 Tage R: 10 mg Tage E: 40 mg Tage R: 10 mg E: 40 mg jeweils Tage R: 10 mg E: 2 x 30 mg jeweils Tage Tiefe Venenthrombose, Lungenembolie o. Tod* 1,1% a 3,7% 2,0% b 9,3% 9,6% a 18,9% 6,9% f 10,1% Tod** 0,3% 0,3% 0,2% 0,7% 0,0% 0,2% 0,3% 0,1% 0,1% 0,5% 0,0% d 0,5% Nichttödliche Lungenembolie** Symptomatische Venenthrombose** 0,3% 0,5% 0,2% c 1,2% 0,7% c 2,0% k.a. k.a. 0,7% 1,2% Proximale tiefe Venenthrombose** 0,1% a 2,0% 0,6% b 5,1% 1,1% e 2,3% tiefe Venenthrombose** 0,8% a 3,4% 1,6% b 8,2% 9,6% a 18,2% Schwere Blutung** 0,3% 0,1% 0,6% 0,5% < 0,1% < 0,1% k.a. k.a. 0,7% 0,3% * Primarer Endpunkt der Studien; *** Noch nicht vollständig veröffentlicht; a p < 0,001; c p < 0,005; e p = 0,07 ** Weitere prädefinierte Endpunkte; k.a. = keine Angabe; b p < 0,0001; d p = 0,06; f p = 0,012

13 Nr. 1 / 2010 KVH aktuell Seite 13 Schwere Leberfunktionsstörungen sind bisher unter Rivaroxaban nicht beschrieben. [3,9] Unerwünschte Ereignisse, die mit der Medikation in Beziehung gebracht werden oder zu deren Abbruch führen, kommen nicht häufiger vor als unter Enoxaparin. [8-10] Außer den Blutungen sind bei allerdings noch geringen Patientenzahlen spezifische Störwirkungen, welche die Risiko-Nutzen-Bewertung von Rivaroxaban beeinflussen, bisher nicht erkennbar. In zwei der publizierten Studien treten nach Ende der Prophylaxe mit Rivaroxaban mehr kardiovaskuläre Ereignisse auf als nach Enoxaparin, [8,9] in der dritten sind sie nach Enoxaparin häufiger. [10] Mögliche Rebound- Phänomene sollten durch weitere Untersuchungen ausgeschlossen werden. [12] KOSTEN: Täglich 10 mg Rivaroxaban sind mit 7 bzw. 8 26% bzw. 38% teurer als täglich 40 mg Enoxaparin (6 ). RIVAROXABAN IM KOSTENVERGLEICH ( ) Deutschland Österreich OP Tag* OP Tag* Rivaroxaban XARELTO Bayer Schering 10 Tbl. zu 10 mg 77,34 7,73 111,15 11,12 30 Tbl. zu 10 mg 212,71 7,09 Enoxaparin CLEXANE Sanofi-Aventis 20 FSpr. zu 40 mg 112,44 5,62 LOVENOX Sanofi-Aventis 10 FSpr. zu 40 mg 75,50 7,55 * Bei Tagesdosierungen von 10 mg Rivaroxaban und 40 mg Enoxaparin. Mit Rivaroxaban (XARELTO) ist jetzt der erste per os einzunehmende selektive Faktor-Xa-Inhibitor im Handel. Nach elektivem Hüft- oder Kniegelenksersatz scheint Rivaroxaban symptomatische Venenthrombosen mindestens so effektiv zu verhindern wie Enoxaparin (CLEXANE). Blutungskomplikationen kommen unter Rivaroxaban numerisch etwas häufiger vor als unter Enoxaparin. Unter dem Vorbehalt der eingeschränkten Erfahrungen aufgrund einer begrenzten Zahl von Patienten sind sonstige relevante Störwirkungen bisher nicht erkennbar. Interaktionen sind allerdings zu beachten. Wird die allenfalls gering bessere Reduktion symptomatischer Thromboembolien der leicht höheren Rate relevanter Blutungen gegenüber gestellt, bleibt derzeit als wesentlicher Vorteil von Rivaroxaban gegenüber Enoxaparin nur die orale Anwendbarkeit. Wir sehen derzeit eine sichere Indikation für Rivaroxaban nur bei Unverträglichkeit oder Kontraindikationen gegenüber Enoxaparin. Literatur: (R = randomisierte Studie) 1 Bayer: Fachinformation XARELTO, Stand Sept TURPIE, A.G.: Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2007; 27: GULSETH, M.P. et al.: Am. J. Health-Syst. Pharm. 2008; 65: R 4 ERIKSSON, B.I. et al.: J. Thromb. Haemost. 2006; 4: R 5 TURPIE, A.G. et al.: J. Thromb. Haemost. 2005; 3: R 6 ERIKSSON, B.I. et al.: Circulation 2006; 114: R 7 ERIKSSON, B.I.: Thromb. Res. 2007; 120: R 8 ERIKSSON, B.I. et al.: N. Engl. J. Med. 2008; 358: R 9 KAKKAR, A.K. et al.: Lancet 2008; 372: 31-9 R 10 LASSEN, M.R. et al.: N. Engl. J. Med. 2008; 358: HUGHES, S.: More Impressive Data on Rivaroxaban in VTE Prevention; Zugriff 3. Nov EIKELBOOM, J.W., WEITZ, J.: Lancet 2008; 372: 6-8 Warenzeichen in Österreich und Schweiz (Beispiele) Dabigatran: PRADAXA (A) Enoxaparin: LOVENOX (A) CLEXANE (CH) Fondaparinux: ARIXTRA (A, CH) Rivaroxaban: XARELTO (A) (Weitere Informationen und die Möglichkeit des Abonnements unter

14 Seite 14 KVH aktuell Nr. 1 / 2010 Für Sie gelesen ASS schützt alte Patienten weniger gut, Antikoagulanzien bleiben wirksam Bedeutung für unsere Praxis Antikoagulation bei Hochbetagten mit Vorhofflimmern Dr. med. Klaus Ehrenthal Da einerseits die Häufigkeit von Vorhofflimmern mit dem Alter ansteigt, andererseits aber die Behandlung zur Apoplexie-Prävention mit Antikoagulation oder mit Acetylsalicylsäure risikobehaftet behaftet ist, untersuchten Walraven et al. in einer Metaanalyse sowohl Nutzen als auch Risiken dieses Vorgehens [1]. Zwölf randomisiert kontrollierte Primärstudien wurden untersucht mit insgesamt Patienten und insgesamt Jahren der Nachbeobachtung (mittlere Dauer in den zwölf Studien: zwei Jahre) Patienten waren antikoaguliert worden (angestrebter INR zwischen 1,5 und 4,2). Sie wurden verglichen mit Patienten, die ASS (Tagesdosen zwischen 75 und 325 mg) erhalten hatten. 20 Prozent der Patienten waren älter als 80 Jahre. Durchschnittlich 63 Prozent der insgesamt Probanden waren Männer. Einschlusskriterien waren Vorhofflimmern (ohne Vorhofflimmern bei Herzvitien). Die Therapie war entweder Antikoagulation, ASS oder Placebo. Outcome waren ein ischämischer Schlaganfall sowie eine gravierende intracraniale oder systemische Blutung, Herzinfarkt, systemische Embolie, vaskularer Todesfall, Hospitalisation, (wegen einer ggf. erforderlichen Bluttransfusion oder eines erforderlichen chirurgischen Eingriffes). Insgesamt wurden in den zwölf Studien 623 ischämische Schlaganfälle, 289 gravierende Blutungen und kardiovaskuläre Ereignisse beobachtet. Mit zunehmendem Alter nahmen die Ereignisse in allen drei Gruppen zu. Der schützende Effekt von ASS nahm mit dem Alter signifikant ab, der schützende Effekt der Antikoagulation nahm hingegen mit dem Alter nicht ab. Das Risiko einer systemischen oder intrakraniellen Blutung war in allen drei Behandlungsarmen in allen Altersklassen kleiner als das für kardiovaskuläre Ereignisse. Entsprechend bewertete auch Steuer [2] diese Ergebnisse als eindeutig zugunsten einer Bevorzugung der Prävention mittels Antikoagulation statt einer ASS-Prävention im Alter. Auch bei alten Patienten zahlt sich die Antikoagulation aus Die Sorge des Arztes, dass bei Hochbetagten die Blutungsgefahr unter einer Antikoagulation den präventiven Schutz vor Apoplexie überwiegt, konnte durch diese Metaanalyse widerlegt werden. Die natürliche Risikoentwicklung im Alter wird durch die Antikoagulation nicht verschlechtert. Die Abnahme des präventiven ASS-Schutzes im Alter, während der Schutz durch Antikoagulation gleich bleibt, spricht für die Antikoagulation auch bei Hochbetagten. Der Nettobenefit der Prävention mit Antikoagulation gegenüber der natürlichen Risiskoentwicklung insbesondere auch im Hinblick auf kardiovaskuläre Ereignisse überwiegt mit zunehmendem Alter. Das gilt nicht für Patienten mit einer Demenz und/oder mit erhöhtem Sturzrisiko. Diese wurden in der vorliegenden Metaanalyse nicht untersucht. Interessenkonflikte: keine Literatur: 1 van Walraven C, Hart RG, Connolly S, et al. Effect of age on stroke prevention therapy in patients with atrial fibrillation. Stroke 2009;40: , DOI: /STROKEAHA Steurer J., Horton-Zentrum für praxisorientierte Forschung und Wissenstransfer. Alter an sich ist keine Kontraindikation für eine Antikoagulation bei Patienten mit Vorhofflimmern ;www.evimed.ch/journal_club. php?rubricseq= &tocex

15 Nr. 1 / 2010 KVH aktuell Seite 15 Cave: Anwendung geht über die arzneimittelrechtliche Zulassung hinaus Zeitachse --> Tage OP OAK absetzen Phenprocoumon ( ) Gabe bis Ziel INR erreicht Beginn bei INR < 2 NMH ( ) INR Merkplan zum Bridging Ob bei alten oder bei jungen Patienten mit der richtigen Planung und Dokumentation ist das Bridging im zeitlichen Umfeld eines Eingriffs gut zu bewältigen. Die nebenstehende Tafel zum Herauskopieren leistet dabei gute Dienste, sie gestattet die übersichtliche Dokumentation der notwendigen Schritte beim fliegenden Wechsel zwischen Tabletten und Spritzen. Die Tabelle gilt für Patienten mit einem INR-Zielbereich 2,0 bis 3,0. OAK: Orale Antikoagulation NMH: Niedermolekulares Heparin

16 Seite 16 KVH aktuell Nr. 1 / 2010 Für Sie gelesen Höheres Unfallrisiko bei Diabetikern mit niedrigem HbA 1c? Dr. med. Klaus Ehrenthal Diabetiker sollten zur Erhaltung ihrer Gesundheit auf gute Blutzuckerwerte eingestellt sein. Während es als Ziel einer guten Blutzuckereinstellung gilt, einen möglichst normnahen und nicht überhöhten HbA 1c -Wert, etwa 6,5 Prozent, anzustreben, um Makro- und Mikroangiopathien und vielen weiteren Komplikationen vorzubeugen, ist die Fahrtüchtigkeit des Diabetikers ein weniger bedachtes Problem. Hierzu haben Redelmeier et al. [1] kürzlich eine interessante Arbeit vorgelegt. Sie wählten in einer großen Fall-Kontroll-Studie aus allen Führerscheinbesitzern der Jahre 2005 bis 2007 des kanadischen Bundesstaates Ontario mittels der Gesundheitsdateien alle diejenigen aus, die an einem Diabetes erkrankt waren. Diese wurden aufgeteilt in solche, die zwischen 2005 und 2007 einen Verkehrsunfall erlitten hatten und solche, die unfallfrei geblieben waren. Bei beiden Gruppen wurden die HbA 1c -Werte ermittelt. Patienten ohne einen bekannten HbA 1c -Wert wurden nicht in die Untersuchung eingeschlossen. Insgesamt ergaben sich 795 Diabetiker, deren Befunde analysiert werden konnten. 57 von ihnen hatten einen Verkehrsunfall erlebt. Das Durchschnittsalter der 795 Diabetiker betrug 52 Jahre, 84 Prozent von ihnen waren Männer, die durchschnittliche Diabetes-Krankheitsdauer betrug 20 Jahre, bei den meisten Patienten hatten sich bereits Endorganschäden (Retino-, Nephro- und Neuropathien) eingestellt. Die gemessenen HbA 1c -Werte schwankten zwischen 4,4 Prozent und 14,7 Prozent. Die Diabetiker gliederten sich in 81 Prozent mit Insulin behandelte, 27 Prozent mit oralen Antidiabetika und 15 Prozent nicht antidiabetisch behandelte Patienten. Aus den ermittelten Daten wurden die nachfolgend beschriebenen Auffälligkeiten für Diabetiker mit Verkehrsunfällen aufgedeckt. Ein Prozentpunkt weniger HbA 1c : Unfallhäufigkeit stieg um 26 Prozent HbA 1c bei Unfallpatienten signifikant niedriger Als überraschendes Resultat der Untersuchungen stellte sich heraus, dass der mittlere HbA 1c -Wert bei Diabetikern mit einem Unfall signifikant niedriger lag als bei Diabetikern ohne Unfall (7,4 Prozent versus 7,9 Prozent). Die weitere Auswertung der Daten zeigte, dass die Unfallhäufigkeit um 26 Prozent stieg, wenn der HbA 1c - Wert um ein Prozent niedriger lag (Odds Ratio (OR): 1,26; 95% Konfidenzintervall (KI): ,54). Statistische Korrekturen (nach Alter, Geschlecht, Diabetesdauer, bekannten Episoden von Hypoglykämien, sowie anderen Komplikationen) veränderten diese Konstellation nicht. Die höchste Assoziation einer Zunahme der Unfallhäufigkeit mit erniedrigtem HbA 1c -Wert ergab sich bei Diabetikern, die eine Hypoglykämie erlebt hatten, die sie nicht mehr selbst hatten korrigieren können. Bei diesen stieg das Unfallrisiko auf das Vierfache an (OR: 4,07; 95% KI: 2,35-7,04). Bei Diabetikern, die bei Diagnosestellung bereits älter waren, war das Unfallrisiko ebenfalls deutlich erhöht (OR: 1,29; 95%-KI: 1,07-1,57). Wie könnten diese Befunde erklärt werden? Die Autoren stellen verschiedene Erklärungen zur Diskussion: Bei länger erhöhtem Blutzucker könnten Sehfähigkeit und zentrale und/oder periphere nervale Funktionen gestört sein, auch wenn der HbA 1c -Wert bei der Untersuchung inzwischen normal ist. Durch damit verbundene sensorische Störungen könnten Frühsymptome

17 Nr. 1 / 2010 KVH aktuell Seite 17 einer Unterzuckerung nicht richtig wahrgenommen worden sein mit Konfusion, Unbeholfenheit und Schwächezuständen bis hin zu Kollaps und Koma. Es wird von den Autoren auch vermutet, dass Patienten, die wissen, dass ihr HbA 1c -Wert normal ist, sich eher im Verkehr leichtsinnig verhalten hatten in dem Bewusstsein, dass der Blutzucker gut unter Kontrolle wäre. In der Diskussion dazu treffen in der vorliegenden Studie weitere Vermutungen und Spekulationen zur Erklärung der überraschenden Ergebnisse aufeinander. Sie münden in einer wichtigen Feststellung: Die Fahrtauglichkeit eines Diabetikers ist nicht alleine durch einen normalen HbA 1c -Wert gegeben. Es werden dazu in Zukunft weitere Untersuchungen gefordert, um zu klären, ob neben der obligatorischen Fahrprüfung weitere Abklärungen beispielsweise durch eine erweiterte körperliche Untersuchung, durch Funktionsuntersuchungen, durch detaillierte Anamneseerfassung zu Hypoglykämien und Anderes erforderlich sein sollten. Hierzu geben wir Folgendes zu bedenken: Wie das auch schon bei der Beurteilung des Sturzrisikos geriatrischer Diabetes- Patienten inzwischen allgemeingültig akzeptiert ist, sollte der HbA 1c -Wert im Alter besser etwas höher, nämlich zwischen 7 und 8 liegen, damit die Hypoglykämieschwelle weit genug vom Alltagsblutzucker entfernt liegt (siehe auch die evidenzbasierte Leitlinie der Deutschen Diabetes-Gesellschaft [2]). Der normale Glukosebedarf zur Energiegewinnung des Gehirns (mit etwa bis 1400 g Gehirngewicht) liegt ohne zusätzliche Spitzenbelastungen mit etwa 20 Prozent der gesamten Energiebereitstellung des menschlichen Stoffwechsels [3] sehr hoch. Unser genetisches Erbe stellt kognitive Leistungen zur Verfügung für Geh- oder Laufgeschwindigkeiten zwischen fünf bis maximal 35 Stundenkilometern. Die ungleich höheren kognitiven Anforderungen beim Autofahren mit Geschwindigkeiten bis weit über 100 Stundenkilometern sind gegenüber dem physiologischen Zu-Fuß-Gehen auch trotz routinierter Fahrerfahrung erheblich. Sie werden in ihrer Plötzlichkeit unterschätzt. Unvorhersehbare Schreck- und Angstreaktionen und Irritationen durch erforderliches Multitasking sowie bei der Notwendigkeit, blitzschnell alternative Entscheidung z.b. bei der Wegfindung zu treffen, können durch diese Spitzenbelastungen des Hirnstoffwechsels zu plötzlichen starken stressbedingten Katecholamin-Ausschüttungen mit der Folge einer Unterzuckerung führen [4]. Aus diesem Grunde werden ja beim Autofahren auch regelmäßig erhöhte Puls- und Blutdruckwerte gemessen. Die bei langjährigen Diabetikern beobachteten mikrovaskulären Endorganschädigungen [2] betreffen nicht nur Auge und Herz, sondern natürlich auch das Gehirn und führen zu einer vermehrten Starrheit der Reaktionsfähigkeit, was die Stressreaktionen des Autofahrers verstärkt. Diese Überlegungen zur möglichen Ursache der gesteigerten Unfallhäufigkeit bei Diabetikern mit niedrigen HbA 1c -Werten beruhen einstweilen allerdings lediglich auf theoretischen Hypothesen, sie wurden durch diese Fall-Kontroll-Studie nicht bewiesen. Zusätzliche Stoffwechselstörungen durch Alkoholkonsum haben Einfluss auf die Glukoneogenese in der Leber und können so ebenfalls zu überraschenden Hypoglykämien führen [2]. Wichtig ist, an dieser Stelle nochmals darauf hinzuweisen, dass wir es bei vorliegendem Studiendesign mit einer Assoziation zu tun haben, die nichts beweist. Ob ein niedrigerer HbA 1c -Wert kausal für eine Zunahme der Unfallhäufigkeit ist, ließe sich nur dann zeigen, wenn man eine entsprechende Gruppe Diabetiker randomisieren würde, sodass die Ausgangswerte in beiden Gruppen gleich sind. Die Intervention müsste dann eine Gruppe zu einem HbA 1c -Wert von z.b. < 7 % und die andere Gruppe zu einem HbA 1c -Wert > 7,5 % führen. Zum Beweis HbA 1c -Wert reicht zur Beurteilung der Fahrtüchtigkeit nicht aus Auf die hohen Fahrgeschwindigkeiten ist unser Gehirn nicht vorbereitet

18 Seite 18 KVH aktuell Nr. 1 / 2010 würde nun eine signifikant unterschiedliche Unfallhäufigkeit erforderlich sein. Dies ist in der vorliegenden Studie nicht geschehen (es ist eine Fall-Kontrollstudie und keine RCT = randomisierte kontrollierte Studie), und so kann man nicht sagen, dass der niedrigere HbA 1c- Wert ursächlich für die erhöhte Unfallhäufigkeit ist. Aber auch schon die Assoziation ist unerwartet und führt zur Diskussion. Bedeutung für unsere Praxis NPH: Verzögerungsbzw. Basalinsuline (Neutral Protamin Hagedorn) Diabetiker über höheres Unfallrisiko aufklären und Medikamente mit der geringsten Hypoglykämie-Gefahr wählen Diabetiker auch jüngeren Alters müssen bezüglich ihrer Fahr- und Ernährungsgewohnheiten auf ein erhöhtes, Diabetes-bedingtes Unfallrisiko hingewiesen werden. Es muss dazu eine individualisierte Beratung je nach Diabetestyp und möglicherweise vorhandenen Zusatzkrankheiten entsprechend ausführlich erfolgen. Diese sollte in der Krankenakte dokumentiert werden. Die alleinige Risikobeurteilung nach dem HbA 1c -Wert reicht nicht aus [6]. Insulinpflichtige Diabetiker sollten vor Fahrantritt ihren Blutzucker messen und dokumentieren und entsprechende Hypoglykämie-Vorsorge mitführen (Zuckerwürfel, leicht resorbierbare Lebensmittel, Obstsaft). Ein Blutzuckermessgerät ist mitzuführen, regelmäßige Messungen und Pausen sind einzuhalten. Bei Hypoglykämiezeichen ist die Fahrt unverzüglich abzubrechen. Diabetiker, die unter plötzlichen und unvorhersehbaren Hypoglykämien leiden, sind nicht fahrtauglich [5, 6]. Das sollte dem Patienten möglichst in Gegenwart von Angehörigen mitgeteilt werden. Darüber muss eine Dokumentation in der Krankenakte angefertigt werden. Der Arzt haftet bei Unfallereignissen im Falle einer unterlassenen Aufklärung, entsprechend einer vernachlässigten Sorgfaltspflicht sowohl strafrechtlich [7] wegen fahrlässiger Körperverletzung/Tötung nach 229 StGB (ggf. nach , 340 StGB) als auch zivilrechtlich mit Schadensersatz [5]. Da es einige Hinweise gibt, dass Hypoglykämie bei der Fahrtüchtigkeit von Diabetikern eine wichtige Rolle spielt, sollte man solche Arzneistoffe, bei denen dies eher zu erwarten ist besonders bei Berufskraftfahrern möglichst meiden: Sulfonylharnstoffe, Insulin und hier besonders die Alt-Insuline. Viele Patienten lassen sich gut mit Metformin oder mit einer Kombination von Metformin und einem NPH-Insulin einstellen. Interessenkonflikte: keine Literatur: 1 Redelmeier DA, Kenshole AB, Ray J G. Motor vehicle crashes in diabetic patients with tight glycemic control: A population-based case control analysis. PloS Medicine 2009;6(12):e , S Deutsche Diabetes Gesellschaft. Evidenzbasierte Leitlinie: Diagnostik Therapie und Verlaufskontrolle des Diabetes mellitus im Alter. 3 Lochs H. Hungerstoffwechsel. 4 Stress aus Mobbing-Wiki, s.a. Auswirkungen von Stress auf 5 Ebenen 5 Straßenverkehrsgesetz (StVG). 6 Fahrerlaubnisverordnung (FEV). 7 Strafgesetzbuch (StGB). Hypoglykämie: Diabetiker verlor Führerschein Das Verwaltungsgericht Mainz brachte einen Diabetiker um seinen Führerschein: Der ältere Herr hatte vor Fahrtantritt seinen Blutzucker nicht kontrolliert und dann wohl während einer Hypoglykämie einen leichten Unfall verursacht den zweiten innerhalb weniger Wochen. Die Verkehrsbehörde ließ ein Gutachten erstellen und entzog dem Diabetiker den Führerschein, weil er nicht ausreichend auf seinen Blutzuckerspiegel achte und damit eine Gefahr für sich und andere Verkehrsteilnehmer sei. Das Verwaltungsgericht schloss sich später der Auffassung der Behörde an (Az.: 3L 1058/09). red

19 Nr. 1 / 2010 KVH aktuell Seite 19 Das Aus für Ginkgo biloba? Dr. med. Klaus Ehrenthal Für Sie gelesen Nach wie vor werden Ginkgo-biloba-Produkte zur Verbesserung einer im Alter nachlassenden Hirnfunktion bei Ärzten und besonders bei Laien intensiv beworben. Was ist davon zu halten? Die bisher größte Studie zur Wirkung von Ginkgo biloba beim kognitiven Altersabbau ist jetzt erschienen [1]. Sie bestätigt frühere Ergebnisse einer Studie aus dem Jahre 2008 mit dem gleichen Setting [2], in der eine präventive Wirkung von Ginkgo biloba zur Verhinderung einer Alzheimer-Demenz nicht nachgewiesen werden konnte. Diese Ergebnisse stimmen auch mit der Einschätzung der Cochrane Collaboration aus 2006 und 2009 überein [3,4]. ( The evidence that Ginkgo has predictable and clinically significant benefit for people with dementia or cognitive impairment is inconsistent and unconvincing ). Das US-amerikanische National Center for Complementary and Alternative Medicine hatte für die Studien [1,2] das marktführende Produkt des deutschen Herstellers (Fa. Schwabe) ausgewählt Senioren (davon 54 Prozent männlich) im Alter von 72 bis 96 (im Mittel 79,1) Jahren erhielten randomisiert und doppelt blind zweimal täglich 120 mg Ginkgo-biloba-Extrakt (n=1545) oder ein äußerlich identisches Placebo (n=1524). Zwischen 2000 und 2008 fanden an sechs akademischen US-Zentren dazu die fortlaufenden ausführlichen körperlichen und neuropsychologischen Untersuchungen statt. Die durchschnittlichen gesundheitlichen und psychischen Befunde bei Aufnahme differierten nicht zwischen Placebo- und Verumgruppe. Primärer Endpunkt war bei der vorangegangenen Studie [2] die mögliche Verhütung einer Alzheimer-Demenz. Dieses therapeutische Ziel konnte bei einer Nachuntersuchungszeit von im Mittel 6,1 Jahren bei den aufwendigen Untersuchungen einschließlich der Analyse von Subgruppen, wie Teilnehmer mit leichten kognitiven Beeinträchtigungen, so genannte mild cognitive impairment (MCI = leichte kognitive Beeinträchtigung als mögliche Alzheimer-Demenzvorstufe) nicht bestätigt werden. Die ausführlichen Nachuntersuchungen erbrachten auch nach sehr gründlicher statistischer Aufarbeitung eventueller Subgruppen keinen signifikanten Unterschied der Ginkgo-bilobaund der Placebogruppe. Jetzt [1] wurden in dem gleichen Setting mit dem vor Studienbeginn festgelegten sekundären Endpunkt Verhinderung der Altersabnahme kognitiver Leistungen durch Ginkgo biloba die 3069 Senioren aus der ersten Studie [2] nachuntersucht und nachberechnet. Es wurden zusätzlich Subgruppen gebildet nach Alter, Geschlecht, Rassenzugehörigkeit, Bildungsstandart, Vorhandensein eines APOE*E4-Allels oder eines bei Beginn vorhandenen mild cognitive impairments (MCI). Ausgeschlossen waren, wie auch in der vorangegangenen Studie [2], Patienten mit vorbekannter Demenz, mit oraler Antikoagulation, mit Cholinesterasehemmerbehandlung (Memantin war bei Studienbeginn in den USA nicht zur Demenzbehandlung zugelassen) wegen kognitiver Probleme oder Demenz, sowie Patienten, die eine zusätzliche OTC-Behandlung mit Ginkgo biloba während der Studie nicht ablehnen wollten, die trizyklische Antidepressiva oder Medikamente mit anticholinergem Effekt oder die täglich mehr als 400 IE Vitamin E einnahmen, Patienten mit Blutungen in der Vorgeschichte, mit Hospitalisationen wegen Depressionen im letzten Jahr, mit Elektrokrampfbehandlungen in den letzten 10 Jahren, ebenso Parkinsonpatienten, Patienten mit abnormen Laborwerten (Schilddrüse, Serumkreatinin, Leberfunktionswerte, erniedrigtem Vitamin-B-12, erniedrigtem

20 Seite 20 KVH aktuell Nr. 1 / 2010 Hämatokrit), mit einer verminderten Lebenserwartung (unter fünf Jahren) oder mit bekannter Allergie gegen Ginkgo biloba. Wirkung war praktisch gleich Null Es fanden sich nach gründlicher Aufarbeitung der Daten weder in der Gesamtgruppe noch bei Untergruppen, weder bei globalen Testen noch bei spezifischen Gedächtnistesten, noch bei Untersuchungen zu visuellen räumlichen Fähigkeiten, zur Sprache, zur Aufmerksamkeit, zur psychomotorischen Geschwindigkeit oder zu so genannten exekutiven Funktionen durch Leistung des Verstandes irgendwelche positiven Effekte des Ginkgo-biloba-Extraktes: Compared with placebo, the use of Ginkgo biloba 120 mg twice daily, did not result in less cognitive decline in older adults with normal cognition or with mild cognitive impairment Bedeutung für unsere Praxis Wichtiger als Medikamente: Beratung der Angehörigen über Betreuung und Pflege Weder bei der Behandlung von kognitiven Altersveränderungen noch bei einer MCI, noch bei Alzheimer-Demenz ist auch nach mehr als sechsjähriger Dauer von der Behandlung mit Ginkgo biloba irgendein Erfolg nachweisbar. Die hohen Kosten, die insbesondere auch Selbstzahlern durch vermeintlich nützliche Ginkgo-biloba-Produkte entstehen, sollten besser in intensivierte Maßnahmen zur Betreuung und Unterstützung der Betroffenen investiert werden. Wie auch schon in unserem Kommentar zum IQWiG-Bericht [7] zur Wirksamkeit von Memantin bei Alzheimer-Demenz im Heft 4/2009 von KVH aktuell Pharmakotherapie [5] beschrieben, bleibt die hausärztliche Unterstützung in der Organisation der Betreuung, Pflege und Beschützung der an kognitiven Altersbeeinträchtigungen bis hin zu einer Alzheimer-Demenz leidenden Patienten die wichtigste Aufgabe des Hausarztes. Die in KVH aktuell Pharmakotherapie 3/2008 aufgeführten nichtmedikamentösen Behandlungsmöglichkeiten [6,8] können gerade bei leichteren kognitiven Altersbeeinträchtigungen hilfreich sein wie kognitive Übungsverfahren, emotions-orientierte Verfahren und Angehörigentraining. Interessenkonflikte: keine Literatur: 1 Snitz BE, O Meara ES, Carlson MC, et al. Ginkgo biloba for preventing cognitive decline in older adults: a randomized trial. JAMA 2009;302(24): ; Doi: /jama DeKosky ST, Williamson JD, Fitzpatrick AL, et al. Ginkgo Evaluation of Memory (GEM) Study investigators. Ginkgo biloba for prevention of dementia: a randomized trial. JAMA 2008;300(19): Ginkgo biloba for cognitive impairment and dementia. Cochrane Database Syst. Rev. 2006;(2):CD Ginkgo biloba for cognitive impairment and dementia. Cochrane Database Syst. Rev. (Update) 2009;(1):CD Ehrenthal K. Das Aus für Memantin? KVH aktuell Pharmakotherapie Dezember 2009;14(4): Ehrenthal K. Was bringt die nichtmedikamentöse Behandlung bei der Alzheimer-Demenz? KVH aktuell Pharmakotherapie September 2009;14(3):4-6 7 Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG), Köln. Memantin bei Alzheimer Demenz, Abschlussbericht 2009 Nr. 59, Version 1.0, S.109, (www.iqwig.de), Mail: 8 Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG), Köln: Nichtmedikamentöse Behandlung der Alzheimer Demenz. Abschlussbericht 2009 Nr. 41, Version 1.0, (www.iquig.de), Mail:

21 Nr. 1 / 2010 KVH aktuell Seite 21 Psychose bei Morbus Parkinson Patienten mit Morbus PARKINSON sind in der Hausarztpraxis nicht selten und stellen uns immer wieder vor therapeutische Probleme. Können Sie eine Empfehlung geben, mit welchem Neuroleptikum man einen Patienten behandeln sollte, wenn es im Verlauf der Parkinson-Erkrankung zu einer Psychose kommt? Frage von Dr. med. A. LIESENFELD (Facharzt für Allgemeinmedizin), D Amöneburg Interessenkonflikt: keiner Halluzinationen, Wahn oder Psychose sind bedeutsame dosislimitierende Komplikationen im Rahmen der Arzneimitteltherapie des Morbus PARKINSON. Standardisierte diagnostische Kriterien für Psychosen bei M. PARKINSON fehlen aber bislang. In vielen Studien und auch nach aktuellem Vorschlag einer US-amerikanischen Arbeitsgruppe genügen bereits Halluzinationen für die Diagnosestellung. [1] Vor allem optische Halluzinationen sind häufig. Ungefähr jeder Zehnte mit PARKINSON- Erkrankung ist nach einer Querschnittsstudie bei erhaltener Einsicht von nicht beängstigenden Sinnestäuschungen betroffen. Mögliche Ursachen sollten abgeklärt, die medikamentöse Therapie überprüft und gegebenenfalls reduziert werden. Neuroleptika sind hier meist nicht erforderlich. [2-4] Schwere psychotische Symptomatik umfasst typischerweise zusätzliche Wahnvorstellungen bei fehlender Einsicht. Deren Prävalenz beträgt nach Querschnittsdaten etwa sechs Prozent. [4] Als wichtigster Auslöser gilt die medikamentöse PARKINSON- Therapie, [2-4] Demenz als einer der Risikofaktoren. Die medikamenteninduzierte Psychose ist bei Patienten mit M. PARKINSON häufigster Grund für die Einweisung in ein Pflegeheim, außerdem ist eine Zunahme der Mortalität beschrieben. [2,5,6] Bei den meist älteren Patienten mit behandlungsbedürftiger Psychose sollten nach einer europäischen Leitlinie zur Therapie des M. PPARKINSON [7] zunächst potenziell auslösende Faktoren wie metabolische Probleme oder Infekte ausgeschlossen werden. Nach Absetzen anticholinerger Parkinson-Mittel oder Antidepressiva empfiehlt es sich, die Medikation nötigenfalls bis auf Levodopa zu reduzieren. Versuche, die Levodopadosis zu verringern, sollten zuletzt erfolgen. [7] Wenn diese Maßnahmen versagen und eine antipsychotische Therapie erforderlich wird, kommen wegen der Gefahr einer verschlechterten Motorik nur Neuroleptika in Frage, die möglichst wenig extrapyramidalmotorische Störwirkungen auslösen. Sämtliche Studien hierzu sind klein. Die beste Evidenz besteht für das auch in Leitlinien vorrangig empfohlene atypische Neuroleptikum Clozapin (LEPONEX, Generika). [7,8] Sie basiert vor allem auf zwei randomisierten placebokontrollierten Doppelblindstudien [9-11] und mehreren randomisierten Vergleichen [12-15] mit anderen atypischen Neuroleptika. Niedrigdosiertes Clozapin, anfangs 6,25 mg und auf maximal 50 mg pro Tag erhöht, verbessert gegenüber Scheinmedikament den klinischen Gesamteindruck und verringert die Positivsymptomatik, während sich motorische Funktion und trotz anticholinerger Eigenschaften von Clozapin auch die Kognition nicht verschlechtern. [9,11] Tremor [9,12] und Dyskinesien [12] nehmen unter Clozapin in einigen Studien sogar ab. In einer offenen dreimonatigen Nachbeobachtung einer der placebokontrollierten Studien fällt unter Clozapin eine hohe Hospitalisierungs- und Mortalitätsrate auf, die möglicherweise durch die Grunderkrankung bedingt ist. Sie könnte aber auch ähnlich wie bei Patienten mit Demenz (a-t 2005; 36: 51-2; 2008; 39: 80) im Zusammenhang mit der antipsychotischen Therapie stehen. [5] Absetzen führt bei drei von vier Clozapinanwendern innerhalb eines Monats zum Rückfall in die Psychose. [11] Somnolenz, Gewichtszunahme, vereinzelt auch verschlechterte Motorik und delirante Zustandsbilder sowie Leuko- und Neutropenie sind beschrieben. [2,9-11] Das hohe Agranulozytoserisiko unter Clozapin und die erforderlichen Blutbildkontrollen schränken dessen Anwendbarkeit ein. [16] In der Praxis wird in dieser Indikation daher gerne auf das atypische Neuroleptikum Quetiapin (SEROQUEL) ausgewichen. Entsprechende Empfehlungen Der Gastbeitrag Nachdruck aus a-t 2008; 39 (Nr. 10): mit freundlicher Genehmigung der Redaktion und des Verlages des arznei-telegramm.

22 Seite 22 KVH aktuell Nr. 1 / 2010 Die atypischen Neuroleptika reichen nicht an das alte Clozapin heran [7,8] beruhen neben mehreren nicht randomisierten Untersuchungen auf einer randomisierten, aber offenen Vergleichsstudie [12] mit Clozapin. In beiden Gruppen verbessert sich die Psychopathologie, ohne dass sich die Motorik verschlechtert. Gleichwertigkeit kann aus der auf Überlegenheit angelegten Studie jedoch nicht abgeleitet werden. Bei drei von 20 Patienten, die mehr als 100 mg Quetiapin einnehmen, fällt zudem ein negativer Effekt auf die PARKINSON-Symptomatik auf. [12] In einer neueren von AstraZeneca gesponserten, ebenfalls offenen Vergleichsstudie mit Clozapin [13] verbessert sich zwar der klinische Gesamteindruck in beiden Behandlungsgruppen. Halluzinationen werden jedoch nur unter Clozapin signifikant verringert. [13] Nach zwei weiteren vom Hersteller gesponserten randomisierten Doppelblindstudien wirkt Quetiapin nicht besser als Scheinmedikament: Halluzinationen bzw. Psychosen werden in Dosierungen um 200 mg nicht verringert. [6,17] Mit Somnolenz muss auch unter Quetiapin gerechnet werden. [6,17] Andere atypische Neuroleptika sollten in dieser Indikation nicht eingenommen werden: In drei von Eli Lilly gesponserten randomisierten, doppelblinden Studien verschlechtert das atypische Neuroleptikum Olanzapin (ZYPREXA, Generika) signifikant die Motorik, hat aber keinen günstigen Einfluss auf Halluzinationen bzw. Positivsymptomatik. [18,19] Auch Risperidon (RISPERDAL, Generika), zu dem nur nicht randomisierte Untersuchungen und eine randomisierte Kleinststudie mit zehn Patienten publiziert sind, [15] verstärkt die Parkinson- Symptomatik und ist daher nicht geeignet. [7] Zu Ziprasidon (ZELDOX) und Aripiprazol (ABILIFY) ebenso wie für die in narrativen Übersichten empfohlenen Cholinesterasehemmer finden wir keine randomisierten Studien. Bei fehlendem Wirksamkeitsnachweis sind für Ziprasidon aber bereits schwerwiegende off-perioden und pathologisches Lachen, für Aripiprazol komplette Akinesie ohne verringerte psychotische Symptomatik und für Cholinesterasehemmer insbesondere verstärkter Tremor berichtet worden. [7,20,21] Bei Patienten mit Morbus PARKINSON und Psychose sollte zunächst die PARKINSON-Medikation schrittweise verringert werden. Wenn dies keine Besserung bringt oder nicht toleriert wird, ist nach Daten aus kleinen randomisierten Studien das atypische Neuroleptikum Clozapin (LEPO- NEX, Generika) wirksam. In Tagesdosierungen bis 50 mg verschlechtert es die Motorik nicht wesentlich. Das Agranulozytoserisiko macht Blutbildkontrollen erforderlich. Das alternativ in der Praxis häufig verwendete Quetiapin (SEROQUEL) scheint niedrig dosiert (bis 200 mg/tag) die Motorik ebenfalls nicht wesentlich zu beeinträchtigen, wirkt aber nach zwei neueren randomisierten Studien nicht besser als Scheinmedikament. Für andere Atypika fehlen Wirksamkeitsnachweise. Zudem verschlechtern sie nach bisherigen Daten die PARKINSON-Symptomatik. Dies ist auch für Cholinesterasehemmer zu befürchten, für die valide Wirksamkeitsdaten ebenfalls fehlen. Literatur (R = randomisierte Studie, M = Metaanalyse) 1 RAVINA, B. et al.: Mov. Disord. 2007; 22: GROSSMANN, J., PIRKER, W.: J. Neurol. Neurochir. Psychiatr. 2004; 5: LERTXUNDI, U. et al.: Am. Health-Syst. Pharm. 2008; 65: AARSLAND, D. et al.: Arch. Neurol. 1999; 56: FACTOR, S.A. et al.: Mov. Disord. 2001; 16: R 6 ONDO, W.G. et al.: Mov. Disord. 2005; 20: HORSTINK, M. et al.: Eur. J. Neurol. 2006; 13: MIYASAKI, J.M. et al.: Neurology 2006; 66: R 9 The Parkinson Study Group: N. Engl. J. Med. 1999; 340: R 10 The French Clozapine Parkinson Study Group: Lancet 1999; 353: R 11 POLLAK, P. et al.: J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry 2004; 75: R 12 MORGANTE, L. et al.: Clin. Neuropharmacol. 2004; 27: R 13 MERIMS, D. et al.: Clin. Neuropharmacol. 2006; 29: aus a r z n e i - t e l e g r a m m 2008; Jg. 39, Nr. 10, Seite 106-7

23 Nr. 1 / 2010 KVH aktuell Seite 23 R 14 GOETZ, C.G. et al.: Neurology 2000; 55: R 15 ELLIS, T. et al.: J. Neuropsychiatry Clin. Neurosci. 2000; 12: M 16 FRIELING, H. et al.: Eur. Neuropsychopharmacol. 2007; 17: R 17 RABEY, J.M. et al.: Mov. Disord. 2007; 22: R 18 ONDO, W.G. et al.: Mov. Disord. 2002; 17: R 19 BREIER, A. et al.: Biol. Psychiatry 2002; 52: SCHINDEHÜTTE J., TRENKWALDER, C.: Clin. Neurol. Neurosurg. 2007; 109: SCHÖNFELDT-LECUONA, C., CONNEMANN, B.: Am. J. Psychiatry 2004; 161: (Weitere Informationen und die Möglichkeit des Abonnements unter Was ist Therapie, was ist Ursache? Patient, 78 Jahre alt, aus einem neurologischen Krankenhaus entlassen. Entlassungsdiagnosen: Primäres Parkinson-Syndrom organische Halluzinose organische affektive Störung Prostata-Hyperplasie Dauerkatheter Zustand nach oberer gastrointestionaler Blutung unter ASS Nervöse Gastritis Arzneimittelinduzierte Chorea Rezept des Monats Medikament Uhr Madopar / 4 1 / 2 3 / 4 1 / 2 3 / 4 3 / 4 3 / 4 Madopar LT 1 Levocomp ret ReQuip modutab mg 8 Pantozol 40 1 Torem / 2 Delix 1,25 1 Cipramil 20 1 Seroquel 25 1 / / 2 Remergil 15 1 Ferrosanol duodenal 1 1 Domperidon 1 1 Comtress 1 1 Tilidin Tropfen 15 Movicol1x1 Beutel Atropin EDO 1 x 1 Btl. je 1 Tropfen in beide Wangentaschen Bei Bedarf: Madopar LT bis 4x 1/2 bei Akinese Bei Bedarf: Seroquel 25 bis 3x1 bei Halluzination Zu dieser Entlassungsmedikation stellen sich einige Fragen: Wie sinnvoll sind drei Levodopa-Präparate gleichzeitig? Ist es sinnvoll, dazu noch zwei weitere Antiparkinson-Mittel zu geben? Macht es Sinn, diesen Mix mit zwei Antidepressiva und einem Neuroleptikum noch anzureichern? Ist die Indikation für Domperidon und Movicol nicht in Nebenwirkungen der anderen Arzneimittel zu suchen? Werden hier nicht überhaupt etliche Nebenwirkungen mit weiteren Arzneistoffen behandelt? Und ganz generell: Wie kann ein derart ambitionierter Plan außerhalb der Klinik überhaupt umgesetzt werden?

24 Seite 24 KVH aktuell Nr. 1 / 2010 Beiträge der Redaktion Impfpraxis und politischer Rahmen für Impfungen in Deutschland Dr. med. Jürgen Bausch Exemplarisch: Der Streit um die HPV-Impfung Der Begriff Krebsimpfung für Gardasil und Cevarix ist letztlich nur ein Werbeslogan. Denn eine Krebsimpfung gibt es nicht, vielmehr wird gegen einige humane Papillomviren geimpft, die über eine chronische Entzündung Dysplasien hervorrufen, aus denen sich wiederum invasive Karzinome entwickeln können. Dieser verkürzte Werbeslogan weckt zusammen mit einem Preis von rund 150 Euro pro Einzelspritze in Deutschland mittlerweile Widerstand. Ein Widerstand, der von fachlichen Argumenten flankiert wird, aber sich mehr oder minder offen am Preis festmacht. Kosten und Nutzen der drei notwendigen Impfungen pro Person werden hinterfragt, weil in relevanten Kreisen das Gefühl entstanden ist, dass die Kosten-Nutzen-Relation nicht stimmig sein könnte und die Vermarktung als Krebsimpfung als hochübertrieben wahrgenommen wird. Dies geht inzwischen so weit, dass im Spätherbst 2008 die STIKO (Ständige Impfkommission) beim Robert-Koch-Institut aufgefordert wurde, erneut eine Bewertung der Datenlage vorzunehmen und sich mit der Kritik von 13 deutschen Wissenschaftlern auseinanderzusetzen, die Zweifel am Sinn der Impfung geäußert haben. In diesem Zusammenhang passt es allerdings gut, dass Anfang März 2009 das im Geschäftsbereich des BMG arbeitende wissenschaftliche Institut DIMDI einen ganz aktuellen HTA-Bericht zur Impfung gegen humane Papillomviren (HPV) zur Prävention HPV 16/18 induzierter Zervixkarzinome und deren Vorstufen der Öffentlichkeit präsentiert hat. DIMDI kommt im Fazit zu einem positiven Ergebnis für die HPV-Impfung. Frauen, die zu Studienbeginn HPV 16 und 18 negativ waren und alle Impfdosen erhalten haben, zeigten eine Wirksamkeit gegen zervikale intraepitheliale Neoplasien Grad 2 oder höher bei 98 bis 100 Prozent. Die Schlussfolgerung: Es ist zu erwarten, dass die Zervixkarzinominzidenz und Mortalität bei geimpften Frauen sinken wird. Dadurch wird die Kritik aber nicht verstummen, weil bislang kein Nutzenbeleg zur Karzinomreduktion vorliegt und niemand weiß und wissen kann, wie lange die Impfimmunität anhält. Zudem ist unbekannt, ob es nicht zu Replacementphänomenen kommt, wenn Antikörper gegen zwei Papillomarten wirksam sind, aber weitere elf ebenfalls mit einem Dysplasiehochrisiko behaftete Papillomviren quasi ungehindert ihr Unwesen treiben dürfen. Und das ist in der Tat das Hauptproblem. Die Impfung wirkt nur gegen zwei von 13 Hochrisikotypen, die Zelldysplasien auslösen, aus denen sich Krebs entwickeln kann (aber nicht muss, denn bekanntlich gibt es Spontanheilungen wie bei allen anderen Infekten auch). Allerdings sind die HPV-Viren 16 und 18 für fast 70 Prozent der Zervixkarzinome verantwortlich. Geimpfte Frauen ohne HPV-Infektionsvorgeschichte profitieren also, wenn sie später mit diesen beiden Impftpyen 16 und 18 in Kontakt kommen. Mehr aber nicht. Das ist ein gewisser individualmedizinischer Nutzen. Ein bevölkerungsmedizinischer Nutzen entsteht jedoch nur, wenn viele heute unklare Fragen eine positive Antwort finden. Und nur dann entsteht auch eine positive Kosten-Nutzen-Relation bezogen auf den gesamtfinanziellen Aufwand, vorausgesetzt, wir bekommen eine hohe Akzeptanz in der Bevölkerung, wonach es zurzeit nicht aussieht. Deutsche Spezifika: Muss immer alles ganz genau sein? So sind wir halt, wir Deutschen. Wir wollen immer alles perfekt machen und perfekt haben, anstatt uns zu freuen, dass es erstmalig einen Impfstoff gibt, der potentiell eine Krebsart verhindert, die in ihren deletären Auswirkungen im Einzelfall zu

25 Nr. 1 / 2010 KVH aktuell Seite 25 klinischen Verläufen führt, die wir vermutlich unseren schlimmsten Feinden nicht wünschen. In den Endphasen dieser Krankheit kommt es unter anderem zu Fisteln zwischen Rektum und Blase. Dass die Männer dieser Frauen ähnlich wie beim Mammakarzinom mitunter sehr schnell andere Wege gehen und ihre Partnerinnen im Stich lassen, darf aus eigenem Erleben erwähnt werden und ist aus der Literatur längst bekannt. Dieses Beispiel zeigt bereits, dass man sich durchaus Gedanken darüber machen sollte, welchen Nutzen eine prophylaktische oder therapeutische Vorgehensweise hat, die wir Ärzte mit Hilfe von Produkten, die uns die Industrie als Handwerkszeug in die Hand gibt, den Menschen angedeihen lassen. Die deutschen Rahmenbedingungen, eine Impfung unters Volk zu bringen und durch die gesetzlichen Krankenkassen erstatten zu lassen, sind kompliziert und sie sind strategieanfällig. Planungssicherheit für Hersteller oder Wissenschaftler, die epidemiologische Studien konzipieren wollen, sieht anders aus. Denn allzu viele Köche kochen an diesem Brei mit. Die Zulassungsprozeduren vor dem Marktzugang sind zu Recht aufwendig. Aber nach der Zulassung hat der Impfstoff in Deutschland zwei weitere Hürden zu überwinden, bevor er zur Kassenleistung wird. Die STIKO-Experten beim Robert-Koch- Institut müssen ihr positives Votum abgeben, damit die Impfung in den Kanon der in Deutschland empfohlenen Impfungen aufgenommen wird. Danach bedarf es aber auch noch des Segens des G-BA (Gemeinsamer Bundesausschuss der Ärzte und Krankenkassen). Das reicht zwar formal aus, aber in der Praxis gibt es eine weitere Hürde. Denn impfen darf nur der Arzt, und die Kassenärztlichen Vereinigungen müssen daher noch Impfhonorare mit den Krankenkassen aushandeln. Verweigern sich die Kassen, oder pokern die Ärzte zu hoch, dann gibt es halt trotz des Leistungsanspruchs des Versicherten keine Kassenimpfleistung. Privat schon. Und die Kassen erstatten den Versicherten später oft den Impfstoff. Fatale Kombination: Ein überreguliertes System... Mit anderen Worten: Ein reichlich überreguliertes System, das für Außenstehende äußerst schwer begreiflich zu machen ist. Was steckt dahinter? In Deutschland scheint manch einer kein Interesse daran zu haben, dass aus Impfstofferfindungen auch Impferfolge werden. Die Kassen versuchen, als gleichzeitige Kostenträger des Impfstoffes und der Impfleistung des Arztes auf Zeit zu spielen. Die Ärzte versuchen, ein hohes Honorar zu bekommen. Das dauert, wie jeder weiß, der solche Tarifverhandlungen kennt.... und die Angst vor der Impfung So weit das administrative Gestrüpp. Doch es gibt bekanntlich noch mehr Probleme: In breiten Bevölkerungsschichten bis hinein in die Ärzteschaft ist die Besorgnis, von Infektionskrankheiten bedroht sein zu können, stark geschwunden jedenfalls, wenn man von der Hysterie absieht, die eine an Vogelgrippe verendete Lachmöwe auslöst, die an einem unbewohnten Ostseestrand gefunden wird. Pockeneradikation Dass die Pocken weltweit durch staatliche Impfprogramme eradiziert wurden, wissen nur noch die Wenigsten. Erst 1983 wurde die gesetzliche Impfpflicht beseitigt. Dass Pockenepidemien die Potenz hatten, ganze Landstriche zu entvölkern, ist in kollektive Vergessenheit geraten. Unter Diphtherie und Tetanus kann sich als Krankheitsbild kaum jemand ein Bild machen. Die Impfrate ist dennoch hoch, obwohl der Impfstoff lediglich antitoxisch wirkt und nicht antiinfektiös, weil diese Impfungen seit Jahrzehnten etabliert wurden und nicht hinterfragt werden (auch nicht aus Kostengründen, denn sie sind billig).

26 Seite 26 KVH aktuell Nr. 1 / 2010 Wer kennt noch die Probleme von Masern, Mumps und Röteln? Die Impfungen gegen Masern, Mumps und Röteln hinken obwohl als Kombiprodukt auf dem Markt hinter dem Ideal einer kompletten Durchimpfung der deutschen Bevölkerung deutlich hinterher. Die gelegentlichen Maserndurchbrüche in verschiedenen Gegenden Deutschlands belegen dies. Erst jüngst hat das Robert- Koch-Institut von zwei Todesfällen nach Masern in Nordrhein-Westfalen berichtet, als es 2008 zu einer kleinen lokalen Masernepedemie gekommen war. Mumps und Röteln sind Kinderkrankheiten, die die Eltern heutiger Prägung überhaupt nicht kennen und die zum Zeitpunkt der Einführung dieser Impfungen in der Bevölkerung vor ca. 30 Jahren als durchwegs harmlos angesehen wurden. Rötelnembryopathie, männliche Infertilität nach Mumpsorchitis, oder gar Mumpsmeningitis waren und sind rein ärztliche Erwägungen zu Gunsten eines Impfschutzes. Und die Masern? Da muss man durch, um eine lebenslange Immunität zu bewirken, sagten die einen. Auch wenn manch quälende Masernverläufe und schwere Komplikationen den Normalverbrauchern seinerzeit durchaus bekannt waren. Das ist alles vergessen. Eine Generation von Kinderärzten ist inzwischen herangewachsen, die weder die typischen Masernprodromi, noch Masern selbst ein einziges Mal im Studium, oder in der Weiterbildung gesehen haben. Kein Wunder, dass heute die notwendige Auffrischimpfung weitgehend vergessen wird, während die Erstimpfung leidlich häufig durchgeführt wird. Die Polio ist schon vergessen... Die Kinderlähmung kennt kein Mensch mehr. Dank der Doktores Sabin und Salk und der forschenden Industrie ist sie in USA und Europa längst Geschichte geworden hatte das größte Kinderkrankenhaus Süddeutschlands, die Schwabinger Kinderklinik, noch eine Polio-Station, auf der unter anderem 20 total poliogeschädigte Kinder ihr bescheidenes Leben in der eisernen Lunge zubringen mussten. Das war die einzige Möglichkeit, sie am Leben zu halten, weil sie durch eine Schädigung der Atemmuskeln ateminsuffizient geworden waren. Noch schwerer haben es Impfungen gegen invasive Verläufe bestimmter bakterieller Infektionen im Kindesalter (Haemophilus influenzae B, Pneumokokken, Meningokokken). Wer einmal den deletären Verlauf einer eitrigen Meningitis oder einer Epiglottitis akutissima oedematiens erlebt hat, wird in einen conflict of interest kommen, wenn es um Kosten-Nutzen-Erwägungen gehen sollte. Da gibt es auf der Ebene individualmedizinischer Entscheidungen in der Kinderarztpraxis keinen Spielraum für eine Impfgegnerschaft aus welchen Gründen auch immer. Impfgegner Impfgegner sind ein besonderes, aber möglicherweise auch ein spezifisch deutsches Problem. Man kann sie grob in zwei Untergruppen diversifizieren: Die Nichtinformierten und die Nichtwohlgesinnten. Ärzte, Eltern und Kassenvertreter, die das Prinzip Impfung grundsätzlich bejahen, aber nicht alle Impfungen und nicht alle zu den empfohlenen Zeitpunkten durchführen (bzw. bezahlen wollen), haben Informationsdefizite, Wissensdefizite und auch eine mehr oder minder gut begründete ablehnende Position. So fällt es beispielsweise manchem schwer, den klinischen Nutzen der Varizellenimpfung zu akzeptieren, wo der eigentliche Vorteil doch darin liegt, dass bei dieser etwas quälenden, juckenden, aber spontan heilenden Erkrankung die Kinder nicht von Kindergarten und Schule fernbleiben müssen, wenn sie geimpft sind, und die betreuenden Mütter oder Väter keine Fehlzeiten am Arbeitsplatz zu verzeichnen haben. Die extrem seltenen Komplikationen der Windpocken alleine dürften als Impfgrund nicht ausreichen. Aber aus Uninformierten können immer Informierte werden. Insbesondere dann, wenn sich bei den Eltern Betroffenheit einstellt und die häufige Angst

27 Nr. 1 / 2010 KVH aktuell Seite 27 vor Impfnebenwirkungen geduldig abgebaut wird (in typischen Praxen liegt dieser Anteil bei rund fünf Prozent). Die nichtwohlgesinnten Impfgegner unter Ärzten und Impfeltern sind eher selten, aber reichlich militant, extrovertiert und nicht wissens- sondern glaubensorientiert. Das deutsche Grundgesetz garantiert die Meinungs- und Wissenschaftsfreiheit. Und das ist gut so. Man ist als Kinderarzt nicht verpflichtet, zu einem Impfmissionar bei Nichtwohlgesinnten zu mutieren. Allerdings sei an B. Brecht erinnert, der Galileo Galilei im Inquisitionsverfahren vor 400 Jahren die Worte in den Mund legt: Wer die Wahrheit nicht weiß, der ist ein Dummkopf. Aber wer sie weiß und sie eine Lüge nennt, der ist ein Verbrecher. Einige Forderungen zum Schluss Die Zahl der Ärzte, die Masern noch als Epidemie erlebt, die Kinderlähmung in ihren akuten Verlaufsformen noch gesehen und akute Epiglottiditen mit Herzklopfen vor Angst, das Kind könnte ersticken, therapiert haben, stirbt aus. Breite Impfprogramme haben diese kinderärztlichen Herausforderungen der Vergangenheit erledigt. Die Evidenz dieser Epoche ist eminenzbasiert und findet sich wenn überhaupt im Anekdotenbuch Ein Landarztleben niedergeschrieben. Die heutige Zeit stellt neue und breite Anforderungen an die Beleglage, wenn es um die Bewertung von Nutzen (und Kosten) von Impfungen geht: Die Marktzulassung bedeutet noch keinen klinischen Nutzenbeleg. Impfstoffe, die lediglich Teile der krankmachenden Erregerpopulation erfassen, sind vom kritischen Radar längst erfasst. Insbesondere, wenn das Erregerspektrum vor Ort mit dem Spektrum des polyvalenten Impfstoffes nicht deckungsgleich ist. Impfungen, die Bevölkerungsgruppen nicht erreichen, die davon besonders profitieren würden, entwickeln nur einen begrenzten bevölkerungsmedizinischen Nutzen für das Gesamtsystem. Hier gilt es, Abhilfe zu schaffen, die über die Erfindung des Impfstoffes hinausgeht. Neben den ohnehin erforderlichen Zulassungsstudien, die sich häufig auf die Surrogatmessungen der Titer-Bewegungen stützen, werden die Forderungen nach prospektiven randomisierten klinischen Studien, nach klinischen Studien mit ökonomischer Begleitevaluation und nach epidemiologischen Studien immer deutlicher. Welche Outcome-Parameter stehen auf der Agenda? Ausmaß und Dauer der Immunogenität Reduktion der Schwere, der Häufigkeit und des Verlaufs der Morbidität Mortalität Herdenimmunität, Replacementphänomen Lebensqualität Ganz zum Schluss die Gretchenfrage: Bis zu welchem Grenzschwellenwert ausgedrückt in Euro ist das deutsche Gesundheitswesen bereit, Impfkosten zu finanzieren? Es gibt weder offene noch verdeckte Antworten darauf. Die Holländer die eine lange Seefahrer- und Kaufmannstradition aufweisen haben ganz pragmatisch-nüchtern für ein gerettetes Leben durch eine präventive Maßnahmen Euro angesetzt. Fazit: Die Diskussion geht weiter! Und die Schweinegrippe? Die Impfkampagne gegen die so genannte Schweinegrippe bedarf hier keiner detaillierten Betrachtung. Es wurde bereits von allen alles gesagt und geschrieben. Mit dem Ergebnis: Wir hatten genügend Impfstoff, aber zu wenig Impfwillige. In dieser Situation kann man nur hoffen, dass dieses neue Virus uns den Gefallen tut und weiter so harmlos daherkommt, wie in den vergangenen Monaten. Im umgekehrten Fall kommen wir mit den geplanten Maßnahmen zu spät; es wird Tote geben, aber keiner der jetzigen Bedenkenträger wird irgendein Schuldgefühl entwickeln.

28 Seite 28 KVH aktuell Nr. 1 / 2010 Der Gastbeitrag Erfunden und verschwunden 30 Jahre Pharma-Misserfolge Zusammengestellt von E. Gysling Die pharma-kritik existiert jetzt seit 30 In den vergangenen Jahren hat es sicher eine Jahren. Dreißig Jahre Medizingeschichte, ganze Reihe von therapeutischen Verbesserungen gegeben. Es wurden aber auch zahlreiche einige spektakuläre Fortschritte gesehen die im Bereich der Pharmakotherapie Medikamente eingeführt, die nach mehr oder haben. Medikamente, die heute selbstverständlich zum medizinischen Alltag weniger kurzer Zeit wieder aus den Apotheken verschwunden sind. Die Zeitschrift pharma-kritik, gehören, sind in diesen drei Jahrzehnten die seit 30 Jahren existiert, gibt in einem interessanten und kurzweiligen Beitrag einen für die nur an die Protonenpumpenhemmer, neu eingeführt worden man denke praktische Arbeit lehrreichen Überblick über das, die ACE-Hemmer und Angiotensin-Rezeptorantagonisten oder an die Statine. was sich in der Zeit ihres Bestehens getan hat. Wer sich damit beschäftigt, gewinnt gleichzeitig In dieser Zeit sind aber nicht nur viele Medikamente erstmals verfügbar geworden, erstaunlich viele dieser neuen einen Eindruck davon, warum man auch heute bei neuen Mitteln den oft blumigen Versprechen der Medikamente sind auch wieder verschwunden. In der folgenden Übersicht Pharmaindustrie mit einer gesunden Portion Misstrauen begegnen sollte. Wir haben den Beitrag wird teilweise anhand von früheren mit freundlicher Genehmigung von Redaktion pharma-kritik-texten gezeigt, in welchem Ausmaß bestimmte Probleme vor- und Verlag der pharma-kritik übernommen. aussehbar waren bzw. welche Probleme allenfalls nicht frühzeitig erkannt wurden. Schließlich wird kurz dargestellt, welche praktischen Empfehlungen sich ableiten lassen. Bei einem neuen Medikament ist anfangs immer unklar: Wird es das neue Penicillin oder das neue Contergan? Ausmaß der Problematik Die Tabelle 1 bietet eine Übersicht zu denjenigen Medikamenten, die in unserer Zeitschrift als neue Präparate vorgestellt worden sind, heute aber nicht mehr erhältlich sind. Dies stellt eine vergleichsweise kleine Zahl von Medikamenten dar. Zusätzlich gibt es einige neue Mittel, die aus dem Handel genommen wurden, bevor sie in dieser Zeitschrift überhaupt erwähnt worden waren. Angaben zu den wichtigsten davon finden sich weiter unten im Text. Seit 1979 wurden allerdings sehr viel mehr Präparate aus dem Handel genommen; dabei handelt es sich jedoch oft um ältere Arzneimittel. Relativ viele dieser älteren Medikamente spielten aber in der Pharmakotherapie der letzten beiden Jahrzehnte des 20. Jahrhunderts noch eine wichtige Rolle. In der Tabelle 2 sind deshalb alle Medikamente berücksichtigt, die in pharma-kritik entweder in einem eigenen Artikel (Synopsis) oder wenigstens in einem eigenen Abschnitt einer Übersicht beschrieben wurden. Zu erwähnen sind ferner Medikamente, die nicht als Einzelsubstanzen besprochen wurden, bei denen jedoch die entsprechende Medikamentengruppe ganz oder weitgehend verschwunden ist. Obsolet: toxisch oder unwirksam? Ein beträchtlicher Teil der verschwundenen Medikamente musste zurückgezogen werden, weil sich ein ungünstiges Nutzen-Risiko-Verhältnis ergab. Dabei ist das Spektrum unerwünschter Arzneimittelwirkungen recht groß. Daneben gibt es aber auch einige Substanzen, die zwar nicht viel Schaden anrichteten, aber auch keinen überzeugenden Nutzen ergaben. Schließlich sind Heilmittel zu erwähnen, die durchaus sinnvoll eingesetzt werden könnten, aber von der Herstellerfirma (meistens aus kommerziellen Gründen) zurückgezogen wurden. Zum letzteren Aspekt finden sich in einer früheren Ausgabe der pharma-kritik mehr Angaben. [1]

29 Nr. 1 / 2010 KVH aktuell Seite 29 Kardiovaskuläre Toxizität Das Paradebeispiel für eine zu wenig beachtete kardiovaskuläre Toxizität ist natürlich Rofecoxib (Vioxx ). Dass vielleicht Probleme entstehen könnten, war schon bekannt, als wir das Medikament initial (im August 1999) vorstellten: Neben den Magen-Darm-Symptomen werden nicht selten Ödeme und erhöhter Blutdruck festgestellt. [2] Rund ein Jahr später wiesen wir in einer Nebenwirkungsnummer auch schon darauf hin, dass sich die kardiovaskulären Probleme nicht auf Rofecoxib beschränken: Was die Auswirkungen auf Herz, Kreislauf und Niere anbelangt, kann nicht damit gerechnet werden, dass die COX-2-Hemmer besser verträglich sind als die bisher gebräuchlichen Entzündungshemmer. Die ungünstigen Auswirkungen der Entzündungshemmer bei Hypertonie und bei Herzinsuffizienz werden wohl allgemein zu wenig beachtet. [3] Zurückgezogen wurde Rofecoxib aber erst im Herbst 2004, nachdem sich in einer neuen Studie ein erhöhtes Risiko für Herzinfarkte, Schlaganfälle und Thrombosen ergeben hatte. Die kardiovaskuläre Toxizität ist auch der Grund, weshalb viele Appetitzügler verschwunden sind. Zu den ungünstigen Auswirkungen von Dexfenfluramin (Isomeride ) informierte unser Blatt von Anfang an: Die schwerwiegendste Nebenwirkung ist die Entwicklung einer pulmonalem Hypertonie. Dieses Problem trat bereits bei den Amphetaminen auf. Bisher sind im Zusammenhang mit Dexfenfluramin mindestens sechs Fälle beschrieben worden. Der Fall einer 30-jährigen Schweizerin, die an den Folgen der pulmonalen Hypertonie verstarb, dokumentiert die Tragweite dieser Nebenwirkung. Sowohl Dexfenfluramin als auch Fenfluramin-Racemat kommen als Ursache einer pulmonalen Hypertonie in Betracht. Von einer Anwendung, die länger als drei Monate dauert, ist deshalb abzuraten. Andererseits ergeben Kurzzeittherapien keinen dauerhaften Effekt. Zu denken gibt auch die Tatsache, dass sich in der beschriebenen Langzeitstudie rund drei Viertel des Appetitzügler-Effektes mit einem Placebo erreichen ließen. [4] Tatsächlich war das durch Appetitzügler induzierte Problem der pulmonalen Hypertonie schon viel früher bekannt. In einer pharma-kritik-nummer zum Thema der Appetitzügler sind nicht weniger als zehn Substanzen erwähnt, die heute alle verschwunden sind! Die Beurteilung lautete damals: Nach heutigem Wissen leisten Appetitzügler nur ausnahmsweise einen nennenswerten Beitrag zur langfristigen Behandlung der Adipositas. Anderseits stellen diese Tabelle 1: Zwischen 1998 und 2008 eingeführte Medikamente, die in der Folge wieder zurückgezogen wurden* Therapeutischer Bereich Zahl Bewegungsapparat (inkl. Antirheumatika) 16 Zentralnervensystem (Schmerzmittel, Antidepressiva u.a.) 12 Herz/Kreislauf (inkl. Diuretika) 9 Infektionen (inkl. Parasiten) 7 Magen/Darm/Leber 5 Haut (inkl. Wundtherapie) 3 Allergie 3 Stoffwechsel (Diabetes, Lipide usw.) 2 Malignome 2 * In dieser Tabelle sind nur Medikamente berücksichtigt, die in unserer Zeitschrift ausführlich besprochen wurden ( Synopsis ) Tabelle 2: Therapeutisch relevante Substanzen, die in den Jahren 1998 bis 2008 aus dem Handel gezogen wurden* Therapeutischer Bereich Zahl Herz/Kreislauf (inkl. Diuretika) 29 Infektionen (inkl. Parasiten) 22 Zentralnervensystem (Schmerzmittel, Antidepressiva u.a.) 21 Bewegungsapparat (inkl. Antirheumatika) 19 Stoffwechsel (Diabetes, Lipide usw.) 12 Magen/Darm/Leber 9 Atemwege (inkl. Hustenmittel) 8 Harnwege 4 Haut (inkl. Wundtherapie) 4 Allergie 3 Malignome 3 Blutgerinnung 2 *Nicht alle Medikamente, die in den genannten Jahren zurückgezogen wurden, sind berücksichtigt, sondern nur diejenigen, denen in unserer Zeitschrift mindestens ein ganzer Textabschnitt gewidmet war. In den Zahlen dieser Tabelle sind diejenigen der Tabelle 1 inbegriffen.

30 Seite 30 KVH aktuell Nr. 1 / 2010 Medikamente ein Nebenwirkungs-Risiko dar, das nicht vernachlässigt werden darf. Aus ärztlicher Sicht sind sympathomimetische Appetitzügler im Allgemeinen nicht indiziert. [5] Ein ähnliches Schicksal ist den Sympathomimetika widerfahren, die zur Behandlung einer drohenden Frühgeburt eingesetzt wurden. In einer pharmakritik-nummer wurden drei Betamimetika besprochen, die als Tokolytika verwendet wurden. Der Text weist auf die verschiedenen, recht bedeutsamen kardiovaskulären Probleme (bei Mutter und Kind) hin, die von den Betamimetika ausgelöst werden, nimmt jedoch nicht eindeutig Stellung dazu, ob Vor- oder Nachteile überwiegen. [6] Heute ist in der Schweiz keines dieser Medikamente mehr erhältlich. Im Vergleich mit dem Oxytocin-Antagonisten Atosiban (Tractocile ) weisen die Betamimetika deutlich mehr unerwünschte Wirkungen auf. Hepatotoxizität Immer wieder müssen Medikamente wegen ihrer Hepatotoxizität aus dem Handel gezogen werden. Das neueste Beispiel ist Ximelagatran/Melagatran (Exanta ), das wegen des Risikos einer Leberschädigung in den USA gar nie zugelassen worden war. Zu diesem Medikament stand in unserem Blatt: Schwere Leberschäden (Anstieg der ALAT-Aktivität über das dreifache und des Bilirubinspiegls über das Doppelte des obersten Normwertes) wurden unter einer mehrmonatigen Ximelagatran-Behandlung mit einer Häufigkeit von etwa 0,5 Prozent beobachtet; in wenigen Fällen entwickelte sich daraus ein tödliches Leberversagen. [7] Andere Beispiele, bei denen die Hepatotoxizität im Vordergrund stand, sind das Antidepressivum Nefazodon (Nefadar ), das Urikosurikum Benzbromaron (Desuric ), das Alzheimer-Medikament Tacrin (Cognex ), das Muskelrelaxans Chlormezanon (Trancopal ) und die pflanzlichen Kava-Präparate (z.b. Laitan ). (Es ist aber anzumerken, dass sich noch viele andere Medikamente, die weiterhin erhältlich sind, hepatotoxisch auswirken können. Beispiele sind Diclofenac [Voltaren u.a.] und Nimesulid [Aulin u.a.]) Gastrointestinale Toxizität Dass in den vergangenen 30 Jahren über ein Dutzend nichtsteroidale Entzündungshemmer aus dem Markt genommen wurden, beruht in erster Linie auf der gastro-intestinalen Toxizität dieser Wirkstoffe. Zu Isoxicam (Pacyl ) lautete der pharma-kritik-text z.b. folgendermaßen: Im Vordergrund stehen die gastrointestinalen Beschwerden. Bei zehn bis 20 Prozent der Isoxicam-behandelten Patienten treten Bauchschmerzen, Brechreiz, Erbrechen, Sodbrennen oder Durchfall auf. Nach Angaben der Herstellerfirma beträgt die Ulkusinzidenz aber nur 0,5 Prozent. [8] Aus heutiger Sicht ist bemerkenswert, dass die Arzneimittelbehörden im Jahr 1984 ein Medikament für akzeptabel ansahen, das bei einer von 200 behandelten Personen ein klinisch manifestes Magenulkus verursacht. Ebenfalls 1984 bezeichnete die schweizerische Behörde das Nutzen-Risiko-Verhältnis von Phenylbutazon (Butazolidin ) und Oxyphenbutazon (Tanderil ) als medizinisch vertretbar, obwohl diese Medikamente zur selben Zeit in Norwegen bereits verboten waren. Eine ungewöhnliche Nebenwirkung wurde mit einer Retardform von Indometacin (Indosmos ) beobachtet. Dieses Präparat zeichnete sich durch eine spezielle Galenik aus: aus einer Kapsel (einem «gastro-intestinalen therapeutischen System») wurde der Wirkstoff durch eine winzige Öffnung im Darm freigesetzt. Diese Arzneimittelform musste nach wenigen Monaten aus dem Markt genommen werden, da sie zu Darmperforationen mit Peritonitis führen konnte. Aber auch andere Medikamente können den Magen-Darmtrakt schädigen. So ist es nicht verwunderlich, dass Ampicillin/Sulbactam (Unacid ) schon lange wieder verschwunden ist. Seine orale Form (Sultamicillin) verursachte sehr häufig Durchfall. Unser Text lautete:

31 Nr. 1 / 2010 KVH aktuell Seite 31 In einer Studie trat dieses Problem bei 14 von 18 Kindern auf; aber auch in Studien bei Erwachsenen ergab sich eine Durchfall-Inzidenz von mehr als zehn Prozent Zusammenfassend lässt sich feststellen, dass der Nachweis eines akzeptablen Nutzen/ Risiko-Verhältnisses für das orale Präparat noch aussteht. [9] Hautprobleme Medikamente verursachen häufig kutane Nebenwirkungen. Da es sich vergleichsweise selten um sehr gefährliche Reaktionen handelt, führen diese jedoch nur vereinzelt zum Rückzug eines Medikamentes. Bei den nicht-steroidalen Entzündungshemmern ist dies jedoch häufiger der Fall. So haben sicher die schweren Reaktionen, die unter Valdecoxib (Bextra ) beobachtet wurden, zum Untergang dieses Medikamentes beigetragen. Wir hatten in unserer Zeitschrift schon im Februar 2004 vor diesen Problemen gewarnt: Unter Valdecoxib sind wiederholt gefährliche oder gar lebensbedrohliche Hautreaktionen aufgetreten. Beobachtet wurden Fälle von Stevens-Johnson-Syndrom, toxischer epidermaler Nekrolyse und Erythema multiforme sowie andere allergische Hautreaktionen. Es ist darum wichtig, dass Valdecoxib sofort abgesetzt wird, wenn Hautausschläge oder andere Zeichen einer Überempfindlichkeit auftreten. [10] Das Medikament wurde erst im April 2005 zurückgezogen. Ein anderer, besonders hauttoxischer Entzündungshemmer war Benoxaprofen (Oraflex ). Von dieser Substanz, die in anderen Ländern rund zwei Jahre lang verkauft wurde, blieb die Schweiz glücklicherweise verschont (weshalb wir auch nie dazu geschrieben haben). Benoxaprofen führte häufig zu einer Photosensibilisierung, aber noch zu weiteren Problemen (Onycholyse, multiple subepidermale Zysten, Hypertrichose usw.) etwa die Hälfte aller Behandelten waren betroffen. Wie in anderen Fällen beteuerte die Herstellerfirma, der (erzwungene) Rückzug des Medikamentes beruhe auf einer Hysterie und sei nicht gerechtfertigt, da das Mittel «bei sachgerechter Anwendung» gut verträglich sei! Mehrere Systeme betroffen Wer kann sich noch an Zimelidin (Normud ) erinnern? Dieser Vorläufer der heute so beliebten Serotonin-Wiederaufnahmehemmer, eingeführt in den frühen 1980er-Jahren, hatte viele Nachteile: Unter Zimelidin wurden häufiger Schlaflosigkeit, Diarrhoe, Nausea und Appetitlosigkeit als unter Amitriptylin und Maprotilin beobachtet. Zimelidin führte in den vorliegenden Studien zu einer leichten Abnahme der Herzfrequenz und des Blutdrucks sowie zu einer Verlängerung der QT-Zeit [11] Unvorteilhaft fiel auch die Nutzen-Schaden-Bilanz des Vorgängers von Clopidogrel (Plavix ) aus. Ticlopidin (Ticlid ) war mit multiplen Problemen behaftet, die wir folgendermaßen beschrieben: Bei 50 bis 60 Prozent der mit Ticlopidin Behandelten treten unerwünschte Wirkungen auf. Am häufigsten sind gastrointestinale Nebenwirkungen (hauptsächlich Durchfall, aber auch Bauchkrämpfe, Übelkeit und Erbrechen). Weiter werden allergische Hautreaktionen und leichte Blutungskomplikationen beobachtet. Als schwerwiegendste Nebenwirkung treten bei zwei bis drei Prozent Neutropenien auf; etwa ein Drittel bis die Hälfte davon sind schwere Neutropenien (weniger als 450 Neutrophile/mm 3 ). [12] Fleroxacin (Quinodis ), ein Chinolon-Antibiotikum, verursachte ebenfalls Probleme in verschiedenen Bereichen; Zitat: Im Vordergrund stehen die zentralnervösen Störungen. Etwa zehn Prozent der Behandelten klagen über Schlaflosigkeit, Unruhe, Schwindel, Kopfschmerzen oder Alpträume. Häufig beschrieben werden auch gastrointestinale Symptome wie Nausea, Erbrechen, Magenschmerzen und Blähungen. Seltener sind Hautreaktionen, z.b. Pruritus und Photosensibilisierung. Insbesondere am ZNS, und gastrointestinal hat Fleroxacin in den meisten Studien mindestens doppelt so viele Nebenwirkungen verursacht wie die Vergleichs-

32 Seite 32 KVH aktuell Nr. 1 / 2010 substanz. Sein Hauptvorteil beruht auf der langen Plasmahalbwertszeit, so dass es nur einmal täglich verabreicht werden muss. Dieser Vorteil muss leider mit einer deutlich erhöhten Inzidenz von unerwünschten Wirkungen erkauft werden. Der Vergleich mit anderen Antibiotika fällt deshalb gesamthaft zu Ungunsten von Fleroxacin aus. [13] Die praktische Bedeutung der Antiarrhythmika der Klasse I (so genannte Natriumantagonisten) hat nicht vergebens stark abgenommen. Viele dieser Substanzen sind vom Markt verschwunden. Sie haben nicht nur ein arrhythmogenes Potential, sondern verursachen häufig noch weitere Probleme, wie wir sie z.b. für Mexiletin (Mexitil ) beschrieben haben: Bei der intravenösen Verabreichung treten oft Brechreiz, Erbrechen, Blutdruckabfall, Bradykardie, Vorhofflimmern und Konfusion auf. Zentralnervöse Symptome (Handtremor, Nystagmus, Benommenheit) sind bei oraler Mexiletin-Verabreichung nicht selten. [14] Zu Tocainid (Xylotocan ) lautete die Beurteilung: Zusammenfassend ist festzuhalten, dass für Tocainid wie für andere Antiarrhythmika der Nachweis einer Reduktion der kardialen Mortalität nicht erbracht ist. Die Hoffnung, mit Tocainid ein oral anwendbares, Lidocain-ähnliches Antiarrhythmikum mit einem überlegenen Nutzen-Risiko-Verhältnis gefunden zu haben, hat sich nicht bestätigt. [15] Sowohl Mexiletin als auch Tocainid sind heute verschwunden. Interaktions-Probleme Eine ganze Reihe von vielbeachteten Rückzügen betrifft Medikamente, die in Kombination mit anderen Mitteln zu gefährlichen Problemen führen können. Von allen Medikamenten, die in unserem Buch über 100 wichtige Medikamente vorgekommen sind, ist das Antihistaminikum Terfenadin (Teldane ) das einzige, das später zurückgezogen werden musste. Dabei ging es um schwerwiegende, zum Teil tödliche Komplikationen, die in der Regel (aber nicht ganz immer) auf einer Hemmung des Terfenadin-Metabolismus beruhten, was eine Verlängerung des QT-Intervalls zur Folge hatte. Die gleiche Komplikation ist auch der Grund, weshalb Astemizol (Hismanal ) und Cisaprid (Prepulsid ) verschwunden sind. Cerivastatin (Lipobay ) musste zurückgezogen werden, weil es weit häufiger als andere Statine zu einer Rhabdomyolyse mit teilweise tödlichen Folgen führte. Diese Interaktion wurde am häufigsten bei gleichzeitiger Verabreichung von Cerivastatin mit Gemfibrozil (Gevilon ) beobachtet. (Gemfibrozil ist nach wie vor erhältlich.) Bei der Interaktion eines anderen Statins, Simvastatin (Zocor u.a.), mit einem neuen Kalziumantagonisten Mibefradil (Posicor ) kam nicht das Statin zu Fall, sondern der blutdrucksenkende Kalziumantagonist. Dies erklärt sich durch das vielfältige Interaktionspotential von Mibefradil, vor dem wir gleich von Anfang an gewarnt hatten: Mibefradil ist ein kompetitiver Hemmer der Zytochrome CYP3A4, CYP2D6 und CYP1A2. Besonders CYP3A4 ist ein Enzym, das für die Biotransformation zahlreicher Medikamente verantwortlich ist. Möglicherweise gefährliche Interaktionen ergeben sich aus der gleichzeitigen Verabreichung von Mibefradil mit Terfenadin, Astemizol, Cisaprid, Ciclosporin (Sandimmun ), Tacrolimus (Prograf ), Chinidin (z.b. Kinidin-Duriles ) sowie mit Statinen (HMG-CoA-Reduktasehemmern). Bereits ist über mehrere Fälle von Rhabdomyolyse nach Hinzufügen von Mibefradil zu einer Behandlung mit Simvastatin berichtet worden. Die Hemmung von CYP2D6 kann für den Anstieg der Plasmaspiegel verschiedener Antiarrhythmika sowie einzelner Betablocker und trizyklischer Antidepressiva verantwortlich sein. Besonders die Interaktion mit Betablockern, die ebenfalls bradykardisierend wirken, ist problematisch. In mehreren Fällen ist eine gefährliche Verlangsamung der Herzfrequenz beobachtet worden. In den USA wird deshalb von einer Verabreichung von Mibefradil an ältere Leute abgeraten, sofern sie mit Betablockern behandelt werden und ihre Herzfrequenz unter 55 liegt. [16] Bemerkenswert ist hier,

33 Nr. 1 / 2010 KVH aktuell Seite 33 dass seither mehrere der genannten interagierenden Wirkstoffe (z.b. Terfenadin) ebenfalls verschwunden sind. Heute ist in der Schweiz auch kein Chinidin-Präparat mehr erhältlich. Schlussfolgerungen Aus den dargestellten Beispielen lassen sich mühelos drei einfache Schlussfolgerungen ableiten: 1 Wenn ein Medikament neu eingeführt wird, ist sein Nutzen-Risiko-Profil ungenügend bekannt, weshalb auch sein therapeutischer Stellenwert zunächst nicht bestimmt werden kann. Deshalb ist bei allen neuen Medikamenten ein äußerst zurückhaltender Einsatz zu empfehlen. 2 Lassen sich früher oder später Signale von bedeutsamen unerwünschten Wirkungen beobachten, so sind diese besonders zu überwachen. Zugleich spricht dies für eine noch zurückhaltendere Anwendung. 3 Unabhängige Informationsquellen haben im Zusammenhang mit unerwünschten Wirkungen einen unschätzbaren Wert. Weder die Herstellerfirmen noch die Behörden weisen frühzeitig auf mögliche Probleme hin. pharma-kritik-zitate 1 pharma-kritik 2005; 27: pharma-kritik 1999; 21: pharma-kritik 2000; 22: 16 4 pharma-kritik 1993; 15: pharma-kritik 1982; 4: pharma-kritik 1983; 5: pharma-kritik 2005; 27: pharma-kritik 1984; 6: pharma-kritik 1989; 11: pharma-kritik 2004; 26: pharma-kritik 1982; 4: pharma-kritik 1993; 15: pharma-kritik 1993; 15: pharma-kritik 1979; 1: pharma-kritik 1986; 8: pharma-kritik 1997; 19: 25-7 Die Zitate stammen aus Texten, die von Alex Flückiger, Etzel Gysling, Benedikt Holzer, Ulf Käsemodel, Ralf Keller, Urspeter Masche, Jakob Passweg, Roland Richter, Peter Ritzmann und Katharina Tobler verfasst worden sind. (Weitere Informationen und die Möglichkeit zu abonnieren gibt es unter ASS: Zur Primärprophylaxe ungeeignet In der Primärprävention kardiovaskulärer Ereignisse hat ASS laut einer Metaanalyse keinen medizinischen Nutzen, da eine niedrigere Ereignisrate unter ASS einer signifikante Zunahme von Blutungen gegenübersteht. In einer weiteren schottischen Studie zeigte 100 mg ASS/d über 8 Jahre keine erkennbaren Vorteile für ASS. Selbst Diabetiker, die zu den Hochrisikopatienten für Herz-Kreislauferkrankungen zählen, hatten in Japan keine Vorteile durch die Einnahme von ASS, eine schwedische Arbeit resultierte sogar in einer signifikantem Anstieg der Mortalität bei Diabetikern. In der Sekundärprävention jedoch (Diabetiker nach Herzinfarkt oder Schlaganfall) tendierte die Sterblichkeit zu niedrigeren Zahlen, wenn die Patienten ASS einnahmen. Die Autoren empfehlen eine Änderung entsprechender Leitlinien (z.b. der deutschen Diabetes-Gesellschaft). Quelle: Ärztezeitung online vom Sicherer verordnen Dr. med. Günter Hopf

34 Seite 34 KVH aktuell Nr. 1 / 2010 Sicherer verordnen Dr. med. Günter Hopf Antioxidantien: Primum nil nocere Ein Kommentar zu einer Übersicht über den Nutzen und Schaden von Antioxidanzien während einer Chemo- oder Strahlentherapie kommt wie die Autoren zum Schluss, dass auf die Gabe hochdosierter Antioxidantien während einer Therapie verzichtet werden sollte. Die beiden kontroversen Hypothesen (Schutz des gesunden Gewebes durch die Radikalfänger versa Schutz auch des Krebsgewebes) werden durch zustimmende und ablehnende Studien unterstützt, wobei inhomogene Parameter der Studien bis hin zu Glaubensfragen der Vertreter komplementärer Methoden eine summarische Beurteilung erschweren. Im Extremfall stehen in einer Studie eine Abnahme unerwünschter Wirkungen ein vermindertes Gesamtüberleben gegenüber. Es fehlen Studien, die die Wirkung definierter Antioxidantien in definierter Menge (z.b. Vitamine C und E, Betacarotin, Pentoxifyllin, Melatonin, Glutathion) bei einzelnen Tumorarten in vergleichbaren Krankheitsstadien unter standardisierten Bedingungen untersuchen. Da diese Stoffe nicht als Ersatz einer Standardtherapie eingesetzt werden sollen, ist ihre möglicherweise zusätzliche Wirkung nur in größeren Studien nachweisbar. Der unklare Nutzen und ein möglicher Schaden des Einsatzes von Antioxidantien sollten Anwender an eine vor Kurzem in einer renommierten medizinischen Fachzeitschrift publizierten Feststellung erinnern: Für einen Arzt ist die Erkenntnis über seine eigenen Grenzen wichtiger als seine Kenntnisse (What matters more in a doctor than knowledge is knowledge of one s own limits). Quellen: J.Natl.Cancer Inst. 2008; 100: 773, zitiert in Dtsch.Apo.Ztg. 2009; 149:5002; Lancet 2009; 374: 1411 So manch ein Kraftsportler im Umfeld von Sportstudios erleidet einen Schlaganfall vieleicht liegt hier die Ursache? Darbepoetin alfa: Schlaganfallrisiko Eine hochsignifikante Steigerung des Schlaganfall-Risikos in der Verumgruppe (Darbepoetin, Aranesp ) der TREAT-Studie bei Diabetikern mit nicht dialysepflichtiger Niereninsuffizienz stellt die Steigerung des Hämoglobinwertes durch Wirkstoffe, die die Erythropoese fördern (ESA), erneut in Frage. Kardiovaskuläre Ereignisse und Dialysepflichtigkeit bzw. Tod waren nicht signifikant erhöht. Neben anderen Risiken (z.b. Krebsverdacht) wurde in früheren Jahren eine Verkürzung der Überlebensdauer bei Krebspatienten durch ESA beobachtet. Dies war Anlass für eine Einschränkung der Indikation (Therapie nur noch indiziert bei einer Anämie als Folge einer Chemotherapie). Eine Einstellung auf obere Hb-Grenzwerte von 13 g/dl scheint überholt und weitere Studien, um Untergruppen zu eruieren, die von einer Therapie mit ESA profitieren, sollten medizin-ethisch hinterfragt werden. Quelle: Paracetamol: Beeinträchtigung des Impferfolges Die prophylaktische Gabe von Paracetamol (Ben-u-ron, viele Generika) innerhalb von 24 Stunden nach einer Grundimmunisierung mit verschiedenen Impfstoffen kann bei Kindern in unterschiedlichem Maß die Immunantwort reduzieren. Die erwünschte Fieberprophylaxe unter Paracetamol war verbunden mit einer signifikanten Verringerung der Antikörperkonzentrationen. Wurde das Analgetikum jedoch erst bei Auftreten von Fieber und Entzündungen appliziert, zeigten sich keine oder nur marginale Effekte auf die Immunantwort. Die klinische Relevanz ist unklar, es wird jedoch empfohlen, Paracetamol nicht prophylaktisch einzusetzen. Die Autoren der Studie verallgemeinern ihre Ergebnisse: in ihren Schlussfolgerungen beziehen sie sich auf alle fiebersenkenden Arzneistoffe. Der Effekt von

35 Nr. 1 / 2010 KVH aktuell Seite 35 Ibuprofen auf die Immunantwort ist nicht bekannt. Allerdings existieren Hinweise, dass dieser Arzneistoff bei bestehenden Virusinfekten wie Windpocken das Risiko von Weichteilinfektionen wie eine nekrotisierende Fasciitis bei Kindern erhöhen kann. Quellen: Lancet 2009; 374: 1305 und 1339; Brit. med. J. 2008; 337: 707 Arzneimittel-bedingte Leberschäden Dr. med. Günter Hopf Beiträge der Redaktion Medikamentös-toxische Leberschäden können andere Formen von Lebererkrankungen imitieren. Vor allem reaktive Metabolite von Arzneimitteln können für die Schädigungen verantwortlich sein. Direkt zytotoxisch wirkt dabei z.b. ein Metabolit von Paracetamol, während der aktive Metabolit von Halothan oder die Abbauprodukte von Phenytoin und Carbamazepin Proteine zu Antikörpern modifizieren und so immunologische Abwehrreaktionen hervorrufen. Oft sind die Schädigungen der Leber Substanz-spezifisch, z.b. hepatozellulär wie bei Isoniazid oder Paracetamol, cholestatisch wie bei Amoxicillin/Clavulansäure, anabolen Steroiden oder trizyklischen Antidepressiva. Medikamentöse Leberschäden sind überwiegend nicht vorhersehbar und können in therapeutischer Dosierung auftreten. Risikofaktoren für das hepatotoxische Potential eines Arzneistoffes sind Alter (z.b. Methotrexat, nicht-steroidale Antiphlogistika) Geschlecht (z.b. bei Frauen: Diclofenac, Isoniazid, Penicilline) Rasse (z.b. Asiaten: Isoniazid) Enzympolymorphismen (z.b. langsame Acetylierer: Isoniazid, Dihydralazin, Sulfonamide) Interaktionen (z.b. mit Ethanol: Paracetamol) zusätzliche Erkrankungen (z.b. bestehender Leberschaden: Isoniazid, Paracetamol, Tetrazykline; z.b. Hepatitis C: Ibuprofen, Ritonavir, Flutamid). Schwere Leberschäden, die eine Transplantation erfordern, sind selten. In den USA waren 40 Prozent der Fälle bedingt durch Paracetamol, acht Prozent durch Tuberkulosemittel (z.b. Isoniazid, Rifampicin), sieben Prozent durch Antiepileptika (z.b. Carbamazepin, Valproinsäure) und sechs Prozent durch Antibiotika (z.b. Co-trim, Amoxicillin/Clavulansäure). Sehr viel häufiger verursachen Arzneimittel geringgradige bis mittelgradige (bei Weglassen des Medikamentes oft reversible) Leberschäden. Ein Standardwerk unerwünschter Arzneimittelwirkungen (UAW) listet neben vielen Arzneistoffbedingten Leberenzymerhöhungen 54 Stoffe auf, die Dysfunktionen der Leber, 73, die Leberschäden, 134, die Lebertoxizität und 27 Stoffe, die Leberzellnekrosen verursachen können. Aber auch diese Auflistung ist nicht vollständig: so kann z.b. die Einnahme von Phenprocoumon (Marcumar ) zu Hepatitiden und sehr selten zu Leberparenchymschäden führen. Die landläufige Auffassung, dass Heilpflanzen grundsätzlich nur natürliche und ungefährliche Inhaltsstoffe enthalten, ist ebenfalls falsch. Als Beispiel seien Pyrrolizidin-Alkaloide (in Huflattich und Beinwell enthalten) genannt, deren Leberzytotoxizität kumulativ bis zum Leberversagen zunimmt, unabhängig vom Zeitraum der Aufnahme. Selbst Baldrianwurzel als Sedativum und Sägepalmenextrakt bei Prostatahyperplasie können Hepatitiden verursachen. Verschiedene, im Internet Auch die sanften Naturheilmittel können die Leber umbringen

36 Seite 36 KVH aktuell Nr. 1 / 2010 angebotene chinesische Kräutermischungen können zu akuten und chronischen Leberentzündungen führen in der Arzneimittelanamnese sollte immer auch nach selbst gekauften Arzneimitteln gefragt werden. Und den Patienten die Empfehlung mitgeben: Finger weg von Arzneimitteln aus unklaren Quellen. Grundsätzlich sollte bei Verdacht auf einen Leberschaden auch die Einnahme eines Medikamentes in die Differentialdiagnose einbezogen werden. Dies gilt in besonderem Maße, wenn bei einem Patienten eine Lebererkrankung besteht (z.b. Virushepatitis, hereditäre Faktoren wie Galaktosämie, Lebervenenverschlusskrankheit), wenn Interaktionen mit Suchtstoffen zu befürchten sind (z.b. Ethanol, Ecstasy, Kokain) oder wenn eine zusätzliche potentiell lebertoxische Dauermedikation besteht (z.b. Diclofenac). Interessenkonflikte: keine Quellen: 1 Meylers Side Effects of Drugs, 14th. ed., Elsevier 2000, S K. Rifai, M.J. Bahr, Akutes Leberversagen, Der Internist 2003; C. Schlatter, Nebenwirkung Leberschaden, Pharm. Ztg. 2009; 154 (35): cme.medscape.com vom Von Kollegen für Kollegen Ein Buch direkt aus der Praxis Als Leser von KVH aktuell Pharmakotherapie haben Sie sie schon kennengelernt: Die praxisnahen hausärztlichen Leitlinien. Jetzt sind die jeweils aktuellen Versionen in einem Buch zusammengefasst, das in der Praxis sicher gute Dienste leistet. Hausärztliche Schlüsselfragen sorgen für den praxisrelevanten Einstieg bei jedem Leitlinienthema, praktische Hinweise sowie die Bewertung und der Vergleich von Medikamenten liefern wertvolle Tipps. So können Sie sicherer und Budget-schonender verordnen. Enthalten sind in diesem Buch folgende hausärztliche Leitlinien Antikoagulation Asthma bronchiale und COPD Chronische Herzinsuffizienz Diabetes mellitus Typ 2 Fettstoffwechselstörung Allgemeine Geriatrie Spezielle Geriatrie Hausärztliche Gesprächsführung Hypertonie Palliativversorgung Psychosomatik Schmerzen Stabile Angina pectoris Venöse Thromboembolien Leitliniengruppe Hessen, PMV forschungsgruppe (Hrsg.): Hausärztliche Leitlinien 21 x 29,7 cm, broschiert XIV Seiten, mit 115 Abbildungen und 210 Tabellen, mit CD-ROM ISBN Erschienen im Deutschen Ärzteverlag. Preis: 69,95

37 Nr. 1 / 2010 KVH aktuell Seite 37 Hausärztliche Leitlinie Geriatrie Teil 1 Allgemeine Geriatrie Konsentierung Version November 2008 Revision bis spätestens November 2011 Version 1.00 vom Hausärztliche Leitlinie Geriatrie Teil 1 Allgemeine Geriatrie F. W. Bergert M. Braun H. Clarius K. Ehrenthal J. Feßler J. Gross K. Gundermann H. Hesse J. Hintze U. Hüttner B. Kluthe W. LangHeinrich A. Liesenfeld E. Luther R. Pchalek A. Schütz J. Seffrin G. Vetter H.-J. Wolfring U. Zimmermann Konsentierung Version 1.00 Anmerkung: 05. November 2008 Die Leitlinie Geriatrie, Teil 1, umfasst insgesamt 74 Seiten. Wir veröffentlichen Revision bis angesichts spätestens des Umfangs nur die wichtigsten Aspekte. November 2011 Die gesamte Leitlinie einschließlich der im Text erwähnten Anhänge und Literaturstellen (Ziffern in Klammern), die hier nicht abgedruckt sind, finden Sie im Internet unter Version 1.00 vom Auf dieser Webseite bitte den Cursor in der Menü-Leiste im oberen Teil der Seite auf Publikationen positionieren und im aufklappenden Untermenü auf Leitlinien klicken. Dann können Sie die gesamte Leitlinie einsehen bzw. als PDF- Datei auf Ihren Computer herunterladen. Eine weitere Bezugsquelle finden Sie unter Dort auf Leitlinienanbieter klicken, dann Leitlinien aus dem ambulanten Bereich/vertragsärztliche Qualitätszirkel auswählen, anschließend führt der Link unten auf der Seite zu den hausärztlichen Leitlinien. F. W. Bergert M. Braun H. Clarius K. Ehrenthal J. Feßler J. Gross K. Gundermann H. Hesse J. Hintze U. Hüttner B. Kluthe W. LangHeinrich A. Liesenfeld E. Luther R. Pchalek A. Schütz J. Seffrin G. Vetter H.-J. Wolfring U. Zimmermann

38 Seite 38 KVH aktuell Nr. 1 / 2010 Bewegung im Alter Körperliche Aktivität im Alter [43] Mit zunehmendem Alter kommt es zu einem Verlust an körperlicher Leistungsfähigkeit (Fitness). Für die Fitness sind Kraft, Koordination, Ausdauer und Beweglichkeit maßgeblich. Im höheren Lebensalter nehmen vor allem Kraft und Koordination, weniger die Ausdauer ab. Daher sollte man geriatrischen Patienten ein Training empfehlen, das vor allem diese Qualitäten berücksichtigt. Krafttraining Ab der vierten Lebensdekade kommt es durch Abnahme der Größe und der Zahl der Muskelfasern zu einer Abnahme der Muskelmasse um bis zu 30-40% (Sarkopenie), wobei vorwiegend ein Verlust der schnellen Muskelfasern (glykolytische IIb-Fasern) auftritt [82, 92, 154]. Konsequenzen für den Bewegungsapparat: Eine zu schwache Muskulatur führt zu Überdehnungen an Bändern und Sehnen und damit zu entzündlichen Reizzuständen mit entsprechenden Schmerzen (Beispiel: Schwäche der Quadrizepsmuskulatur beeinflusst gonarthrotische Beschwerden). Mögliche Konsequenz ist zunehmende Immobilität. Da vor allem die Beinmuskulatur durch den Muskelschwund betroffen ist (zu 70%), erklärt sich hierdurch teilweise die mit dem Alter zunehmende Sturzanfälligkeit. Hinzu kommt die Abnahme der Elastizität der Muskulatur durch vermehrte Fett- und Bindegewebseinlagerung und die Abnahme der Koordinationsfähigkeit durch Verlust von Neuronen im Gehirn und Rückenmark [3, 59, 75]. Diese regressiven Veränderungen bewirken: instabile Gelenke, Haltungsschwäche, mangelnde Koordination. Häufige Stürze sind die Folge. Mittlerweile ist gut belegt, dass ein regelmäßiges körperliches Training auch im hohen Alter einen muskelaufbauenden Effekt hat [30, 79, 117] (siehe Abschnitt Frakturen) Krafttrainingsprogramme sollten fachkompetent angeleitet und zu Hause fortgesetzt werden. Schwerpunkte sollten sein: Ganzkörpergymnastik zur Verbesserung von Koordination und Flexibilität (sog. Propriozeptives Training) und Aufbau der Skelettmuskulatur Für ältere Menschen ist ein Training an Gewichtsmaschinen günstig, da dabei die Geräte so eingestellt werden können, dass auch Patienten mit Gelenkschmerzen oder eingeschränkter Beweglichkeit effektiv üben können. Zunächst ist häufig ein Krafttraining notwendig, um Ausdauerbelastung zu ermöglichen. Bei altersadäquatem Training bestehen keine Risiken [59, 90, 94]. Trainingsablauf für Krafttraining [82] Vor Belastung gewissenhafte Erwärmung (lockernde Gymnastik, leichtes Traben) Festlegung der Trainingsbelastung nach einer dem Alter angepassten Pulsfrequenz (bei physiologischer Kreislaufregulation 180 minus Lebensalter) [121] Mit Belastungen von etwa 60% der Maximalkraft gegen einen Widerstand trainieren (dies entspricht einem Gewicht, nach dessen 10-maligem Heben der Trainierende erschöpft ist) Jede Übung (je Durchgang: 8-10 Wiederholungen) sollte nach einer Minute Pause einmal bis dreimal durchgeführt werden Ein Abstand von 2-3 Tagen zur nächsten Trainingseinheit ist sinnvoll Maximalbelastung vermeiden [59] Schnellkraftübungen, z. B. Sprint und Sprung vermeiden Länger andauernde Haltebeanspruchungen vermeiden (anaerobe Kapazität lässt im Alter nach). Ausdauertraining Epidemiologische Studien haben gezeigt, dass regelmäßiges Bewegungstraining die körperliche Belastbarkeit steigert und das Risiko eines akuten kardiovaskulären Ereignisses und die Mortalität reduziert [59, 60, 113, 123, 136]. Zudem ist regelmäßiges Training zur Sturzprävention sinnvoll [35, 117, 118, 119, 156] (s. hierzu auch Kap. Sturz). Empfohlener Trainingsumfang: 3 x pro Woche Ausdauertraining (Radfahren, Walking, Jogging, Schwimmen) über 30 Min., auch auf Fahrradergometern oder Treppensteiggeräten [44, 59].

39 Nr. 1 / 2010 KVH aktuell Seite 39 Die Belastungsintensität sollte im aeroben Schwellenbereich liegen (d.h., Patienten können sich beim Bewegungstraining noch unterhalten; 2 mmol/l Laktatgrenze). Dies entspricht einer Pulsfrequenz um 180 minus Lebensalter bei physiologischer Kreislaufregulation [6, 59, 76, 121], unter ß-Blockergabe minus 10% bis minus 15%. Höhere Pulsfrequenz steigert die Ausdauer nicht. Intensität und Dauer der Trainingseinheiten im mittleren Leistungsbereich erhöhen die aerobe Leistungsfähigkeit (Sauerstoffaufnahmefähigkeit) und senken dadurch die kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität [79]. Auch die tägliche Gesamtaktivität (Aktivitäten in Haushalt und Garten, täglicher Spaziergang) trägt zur Risikosenkung bei [50, 59]. Wer kontinuierlich seit der Jugend sportlich geblieben ist, kann sich mehr zumuten (s. Ratschläge zur körperlichen Aktivität im Anhang 4). Belastungstest Am besten wird die Ausdauerleistungsfähigkeit (= kardiopulmonale Leistungsfähigkeit) durch die maximale Sauerstoffaufnahme quantifiziert. Diese dürfte jedoch in den meisten Arztpraxen nicht zu bestimmen sein. Für die Durchführung eines Belastungstests ist die Fahrradergometrie besonders geeignet, da im Gegensatz z. B. zum Laufbandtest EKG und Blutdruckkontrollen möglich sind. Die Messergebnisse bis zum Erreichen der Abbruchkriterien (Erschöpfung und Beschwerden wie Herzbeschwerden, Atemnot, EKG-Veränderungen) werden in Beziehung gesetzt zur normalen, maximalen körperlichen Leistungsfähigkeit, die in Watt pro kg Körpergewicht ausgedrückt wird (s. Tabelle) [121, 150]; oberhalb der Gruppe der 20 bis 30-Jährigen verschlechtert sie sich um ein Prozent pro Lebensjahr [121]. Altersentsprechende Soll-Leistungen bei der Fahrradergometrie [121, 150] Alter Soll-Leistung (Watt pro kg KG) (Jahre) Männer Frauen , ,9 2,7 2,4 2, ,6 2,4 2,2 2, ,3 2,1 1,9 1, ,0 1,8 1,6 1,5 Die Eingangsleistung beträgt 25 oder 50 Watt. Sie wird alle 2 Minuten um weitere 25 Watt, bis zum Auftreten von Abbruchkriterien, gesteigert. In jeweils der zweiten Hälfte jeder zweiten Belastungsminute werden Herzfrequenz, Blutdruck und EKG registriert [121]. Bei nicht trainierten, körperlich inaktiven Personen sinkt die Sauerstoffaufnahmefähigkeit mit zunehmendem Alter kontinuierlich, z. B. beträgt die Reduktion bei Männern zwischen dem 20. und 60. Lebensjahr 1 / 4 bis 1 / 3 des Ausgangswertes. Die dargestellten Werte sind Mindestwerte und lassen sich im Alter durch Training deutlich verbessern. Wichtig: Langsame Steigerung des Trainings! Einsatz von körperlichem Bewegungstraining bei definierten Krankheitsbildern Als nichtmedikamentöse Maßnahme ist dosiertes körperliches Training bei vielen chronischen Erkrankungen mitunter wirksamer als die medikamentöse Therapie, weil die Muskulatur das größte stoffwechselaktive Organ ist, so z. B. bei Herzinsuffizienz KHK Asthma/COPD Schlaganfall Diabetes mellitus degenerativen Gelenkerkrankungen Depression u. a. (s. Trainingsempfehlungen bei den jeweiligen Erkrankungen). Nachgewiesen ist der positive Einfluss von regelmäßiger körperlicher Aktivität auf die kognitiven Hirnfunktionen [4] (Steigerung der Insulinsensitivität, positiver Einfluss auf die Fließeigenschaften des Blutes etc). Risiken des körperlichen Trainings im Alter Im Alter nimmt das Risiko für einen akuten Myokardinfarkt bei moderater oder leichter körperlicher Beanspruchung nicht zu [59, 90, 94]. Das kardiovaskuläre Risiko nimmt dagegen zu bei Maximalbelastung (intensive körperliche Belastung mit bis zu sechsfachem Sauerstoffmehrverbrauch gegenüber dem Ruheumsatz). Beim Krafttraining wurden bei entsprechender Vorsicht keine ernsthaften Verletzungen beobachtet [59]. Zusammenfassende Empfehlungen Untersuchungen vor Aufnahme des Trai-

40 Seite 40 KVH aktuell Nr. 1 / 2010 nings: Anamnese im Hinblick auf kardiovaskuläre Risiken, klinische Untersuchung, EKG, ggf. Ergometrie, ggf. kleines Labor (keine GKV- Leistungen). Die motorische Funktionsfähigkeit lässt sich durch einfache Tests beurteilen [59] (s. geriatrisches Basisassessment [53], s. Anhang 1. Aufstehen vom Stuhl, Gehen über eine definierte Strecke, Treppensteigen, Geichgewichtstest: beid- und einbeinig, mit offenen und geschlossenen Augen. Training Vor Belastung gewissenhafte Erwärmung (lockernde Gymnastik, leichtes Traben) Maximalbelastung vermeiden [59] Festlegung der Trainingsbelastung nach einer dem Alter angepassten Pulsfrequenz (180 minus Lebensalter bei physiologischer Kreislaufregulation) Schnellkraftübungen, z. B. Sprint und Sprung vermeiden Länger andauernde Haltebeanspruchungen vermeiden (anaerobe Kapazität lässt im Alter nach) Zunächst ist häufig ein Krafttraining notwendig, um Ausdauerbelastung zu ermöglichen. Günstige Seniorensportarten Spazierengehen, Walking, Wandern, Bergwandern, Schwimmen, Radfahren, Laufen, Joggen, Heimtraining, Tischtennis, Tanzen Sport unter Anleitung Gymnastik, Rücken-, Wassergymnastik, Fitnessgymnastik, Entspannungstraining, Nordic- Walking, Skilanglauf, Skiwandern, Tennis, Golf Link: Sturz, Fraktur Sturz Mit zunehmendem Alter ereignen sich entsprechend mehr Stürze, auch ohne Schwindel als Ursache. Stürze sind eines der häufigsten geriatrischen Symptome. Multimedikation und/oder Multimorbidität ist eine der vorherrschenden Ursachen [17]. Der Sturz ist... häufig: ein Drittel der Menschen über 65 Jahre stürzt pro Jahr einmal und öfter [47] alterstypisch: in der seitlichen Sturzrichtung nahezu exklusiv ein Altersphänomen Bedeutung des Sturzes im Alter [108] Sturz im Alter korreliert mit Verlust von Mobilität und funktioneller Selbständigkeit [156] Pflegebedürftigkeit und Pflegeheimaufnahme Hospitalisation erhöhter Morbidität und vorzeitiger Mortalität Der Sturz ist Signal eines kritischen Verlustes an lokomotorischer Kompetenz und sollte Startsignal ärztlicher Gegenmaßnahmen sein. Der Sturz ist damit gleichzeitig Indikator, Ursache und Folge einer allgemeinen gesundheitlichen und funktionellen Reduktion im Alter. Einteilung der Stürze nach ihrer Pathogenese [108] Synkopale Stürze: Jede Form der Bewusstseinseinschränkung wie (Prä-)Synkope, Schwindel. Maximal 10% aller Altersstürze Extrinsische Stürze: Krafteinwirkung von außen, oder ungewöhnliche, schwerpunktverlagernde Tätigkeit. Sturzursache ist nachvollziehbar. Maximal 10% der Stürze im Alter. Lokomotorische Stürze: Ohne Bewusstseinsveränderung, bei alltagsüblicher Tätigkeit, ohne besondere Umgebungsbedingungen 80 90% aller Stürze im Alter! Ursache: multifaktoriell bedingte Verschlechterung der Haltungskontrolle der Geh- und Sehfähigkeit. Sturzfolgen in 5% Frakturen in 12 bis 20% weitere schwere Verletzungen, dauerhafte Pflegebedürftigkeit [130] Sturzangst, Verlust von Selbstvertrauen soziale und lokomotorische Reduktion/ Dekonditionierung Inzidenz der Schenkelhalsfraktur (Deutschland): 110 bis 130 pro Einwohner [106, 130]. Bei den über 65-Jährigen: 600 bis 900 Frakturen je Menschen pro Jahr. Hochbetagte zwischen 80 und 89 Jahren haben eine Wahrscheinlichkeit von 40 bis 50% für eine solche Fraktur. Der Schenkelhalsbruch ist die häufigste Krankenhauseinweisungsdiagnose bei über 65-jährigen Patienten. Zwischen 10 und 20% der Patienten

41 Nr. 1 / 2010 KVH aktuell Seite 41 werden dauerhaft pflegebedürftig. Im ersten Jahr nach der Schenkelhalsfraktur liegt die Sterblichkeit mehr als 20 bis 30% über der Sterblichkeit eines altersgleichen Kollektives ohne Frakturen [130]. Frakturen Nach einer Fraktur sind die Patienten therapiebedingt oft längere Zeit immobilisiert. Daraus erwachsen weitere Komplikationen. Bei Bettlägerigkeit entwickeln sich oftmals Dekubiti und andere gefährliche Komplikationen (Thromboembolie). In einer Studie fand sich eine Komplikationsrate von 20 %, dabei führend Pneumonie und Herzinsuffizienz und eine 30-Tages-Mortalität von fast 10% [120]. Die meisten Patienten erhalten während des stationären Aufenthaltes einen Blasenkatheter mit der Gefahr chronischer Infektion und Verlust der Blasenkontrolle. Zahlreiche Patienten verlieren beim Krankenhausaufenthalt Gewicht, mit der Folge einer Verschlechterung des Allgemeinzustandes [85]. Nach wie vor besonders gefürchtet sind die Schenkelhalsfrakturen, die viel Leid, Behinderung, Tod und hohe Folgekosten verursachen [61, 106] (s.o. Sturzfolgen). Ein zusätzliches Risiko für Frakturen ist das Vorliegen einer Osteoporose, die prophylaktisch behandelbar ist. Die Wirksamkeit von Hüftprotektoren zur Vermeidung von Schenkelhalsfrakturen kann nicht generell angenommen werden, insbesondere wird die Effektivität durch einen geringen Grad an Akzeptanz und Anwendungshäufigkeit begrenzt [48]. Das Tragen von sogenannten Hüftprotektoren wird für den im häuslichen Bereich lebenden alten Menschen als ineffektive Maßnahme eingestuft [104, 105]. Die Beurteilung der Schutzwirkung für Patienten in Alten- und Pflegeheimen ist unsicher, zumindest ist die Studienlage sehr widersprüchlich [61, 65, 89, 104, 105, 143]. So ist unter anderem die Rate derer, die die Hüftprotektoren nach entsprechender Beratung tatsächlich tragen, in allen Studien gering und nimmt mit Dauer der Nutzung weiter ab. Zuhause tragen die Betroffenen ihre Protektoren noch seltener als in Heimen. Immerhin scheinen Menschen mit hohem Sturzrisiko zu profitieren, auch sinkt die Number to treat mit der Tragedauer erheblich (NNT 1 Jahr: 41, NNT 5 Jahre: 8) [104, 105]. Es gibt Hinweise, dass Hüftprotektoren bei besonders niedrigem und bei besonders hohem Sturz- und Frakturrisiko nicht effektiv eingesetzt werden können [48]. Insgesamt lässt die Evidenzlage keine eindeutige Empfehlung zu Hüftprotektoren zu. Ihre Wirksamkeit ist stark vom Wirkprinzip (Energieabsorption oder -ableitung), von der Zielgruppe (hohes, mittleres oder niedriges Sturzrisiko) und von flankierenden Maßnahmen abhängig [48]. Programme, die Menschen mit besonderer Sturzgefährdung (z. B. Sehbehinderung [16]) einem körperlichen Trainingsprogramm zuführten (Kraft-/ Gleichgewichtstraining) und sie instruierten, konnten die Anzahl der Stürze, aber nicht die Schwere, d.h. die Stürze mit Verletzungsfolgen reduzieren. Immerhin ließ sich der Nachweis erbingen, dass durch körperliche Aktivität das Risiko von Femurfrakturen gesenkt werden kann [29].»Kraft- und Balancetraining sind das effektivste Mittel, bei zu Hause lebenden alten Menschen die Häufigkeit von Stürzen zu reduzieren [48]«. Risikoassessment Wegen der überragenden Bedeutung des Problems für ältere Menschen sollte regelmäßig das Risiko für Stürze überprüft werden (geriatrisches Assessment) sowie ebenso regelmäßig nach Stürzen oder Beinahestürzen in den letzten Monaten gefragt werden. Ziele des Sturzrisikoassessments Indikationsstellung zu therapeutischen und präventiven Maßnahmen individuelle Therapieplanung (differenziert nach multifaktoriell bedingten Balancestörungen) Das Sturzrisikoassessment identifiziert Sturzpatienten, quantifiziert Sturzgefahr, klärt individuelle posturale* Teilkomponenten des Sturzrisikos (*postural = Haltungskontrolle betreffend: Welche posturalen Komponenten sind bei diesem Patienten beteiligt und müssen therapiert werden?), ermöglicht damit qualitative Zielfestlegung und quantifizierende Therapiekontrolle. Diagnostik/Instrumente [108] Anamnese: Fragen nach Tätigkeit/Aktivität unmittelbar vor dem Sturz Tageszeit

42 Seite 42 KVH aktuell Nr. 1 / 2010 Risiken und Präventionsmaßnahmen [56, 108] exogen Sturzassozierte Merkmale und Risiken Schlechte Beleuchtung Bodenbelag, Stolperschwellen Fehlende Handläufe Ungeeignete Schuhe Präventionsmaßnahmen Wohnraumbegehung und Anpassung der häuslichen/ institutionellen Umgebung, z. B. bessere (Nacht-) Beleuchtung, Handgriffe, Anti-Rutschmatten Feste Schuhe, Stoppersocken, Gehhilfen endogen Positive Sturzanamnese Frakturpräventive Maßnahmen, Überprüfung der Ernährung, ausreichende Vitamin D/Kalzium-Aufnahme iatrogen situativ Balance- und Gangstörung (Tandemgang/stand, Timed up & go) Kraftdefizit (Aufstehtest) Visus- und Hörminderung Erkrankungen mit Sturzrisiken wie M. Parkinson, Demenz, Depression, Zustand nach Apoplex, Muskelatrophie, Kachexie, Schwindel, Alkoholabusus Einnahme von Psychopharmaka und/oder anderen sturzbegünstigenden Medikamenten: Viele Antidepressiva, Benzodiazepine, Antikonvulsiva, Schmerzmittel, Antihypertensiva; Ungeeignete Aufbewahrung von Alltagsgegenständen Verwendung riskanter Hilfsmittel (Stuhl statt Trittleiter), unsicherer Umgang mit Hilfsmitteln Balance- und Krafttraining Korrektur von Visus und Hörvermögen Ggf. Mitbehandlung/Konsil durch Spezialisten Überprüfung / Anpassung der Medikation Beratung, präventive Hausbesuche Früheren Stürzen, empfundener Gangunsicherheit Nach Einschränkungen bei den Aktivitäten des täglichen Lebens Medikamentenanamnese Internistischer/neurologischer Status Geriatrisches Assessment Sturzrisiko ermitteln (Verfahren, Beurteilung der Sturzgefahr) Ggf. weitere Diagnostik Spezielle Risikofaktoren sind mangelnde körperliche Bewegung mit entsprechendem Nachlassen der allgemeinen Körperbeherrschung, Demenz, neurologische Erkrankungen wie M. Parkinson, Medikamenteneinnahme, Sehschwäche, Herzerkrankungen, Atemwegserkrankungen und Polyarthrose. Inzwischen wird das Problem als Sturzkrankheit bezeichnet [21, 108]. Geriatrische Rehabilitation Auch alte Menschen haben Reserven, die mit einer Rehabilitation wirksam zur Geltung gebracht werden können. Hochbetagte (Alter Jahre) weisen die gleichen Erfolgsraten auf, wie Menschen niedrigerer Altersklassen (Alter Jahre) [18]. Mehr noch als bei jungen Menschen gilt, möglichst zeitnah mit Physiotherapie, Ergotherapie und gegebenenfalls Logotherapie zu beginnen [55]. Durch zu lange Immobilisierung folgen schnell weitere Schäden (z. B. Muskelabbau) [55]. Ziel ist die möglichst weit gehende Rehabilitation, um wieder ein selbstbestimmtes Leben führen zu können. Die Leitliniengruppe empfiehlt, dass nach Fraktur noch während des stationären Aufenthaltes durch das Krankenhaus über den Sozialdienst eine Rehabilitation beantragt wird (Anschlussheilbehandlung). Eine Verlängerung der Rehabilitation bei Patienten im Alter über 65 Jahren nach Schenkelhalsfraktur auf 6 Monate ist signifikant wirkungsvoller als die übliche Rehadauer von 4-6 Wochen: Eine Studie zeigte neben einer Verbesserung der Lebensqualität und besserer allgemeiner Funktionalität im Alltag, dass die Übersiedelung ins Altenheim seltener nötig wurde [11]. Die Leitliniengruppe sieht bei vielen älteren Patienten Rehabilitationspotenzial. Der Hausarzt kann die Möglichkeiten des Heilmittelkatalogs ausschöpfen. Wenn im Einzelfall diese Möglichkeiten nicht ausreichen, sollte der Hausarzt eine ambulante Rehabilitationsmaßnahme beantragen.

43 Nr. 1 / 2010 KVH aktuell Seite 43 Wenn diese abgelehnt wird und der Regelfall nach den Heilmittelrichtlinien ausgeschöpft ist, besteht die Möglichkeit mit medizinischer Begründung außerhalb des Regelfalls weitere Verordnungen auszustellen. Aufgrund der Regressgefahr wird eine sorgfältige Dokumentation empfohlen. Ergotherapie/Physiotherapie Im Zusammenhang mit Rehabilitation aber auch Prävention ist das Üben von Techniken zu empfehlen wie z. B.: Richtiges Lastenheben Treppensteigen Richtiger Einsatz von Hilfsmitteln (z. B. Gehstock, Krücken) Einsteigen ins Auto, in die Badewanne Soziale Isolation und Selbstwert-Verlust Soziale Isolation Isolation beschreibt einen Mangel an Sozialkontakten, wobei es dabei um die tatsächliche, objektiv fassbare und nicht um die subjektive Einschätzung, also die Zahl und Dauer, der Sozialkontakte geht. Wenn das wahrgenommene soziale Netzwerk und die Quantität sozialer Beziehungen von den eigenen Wünschen und Ansprüchen abweichen, kann daraus Einsamkeit resultieren. Einsamkeit Einsamkeit entsteht also durch die Koppelung des Alleinseins mit dem Gefühl des unzureichenden privaten Austauschs mit anderen oder einem empfundenen Mangel oder Verlust an sozialen Quellen emotionaler Bindung, Wärme und Trost. So kann ein Mensch sich einsam fühlen, obwohl er in ein soziales Netz eingebunden ist [131]. Übereinstimmend findet sich in einem Großteil der Studien ein Zusammenhang zwischen Einsamkeit und Abwesenheit eines (Ehe)Partners, unbefriedigenden Kontakten oder Beziehungen zu den Kindern, Mangel an engen, nahe stehenden Personen und / oder schlechtem Gesundheitszustand [51]. Prädisponierende Faktoren für soziale Isolation im Alter sind: Erhöhung des Lebensalters (Hochbetagte haben teilweise kranke alte Kinder) Austritt aus dem Berufsleben Verlust von Bezugspersonen Verlust von Alltagskompetenzen Verlust von Zielvorstellungen und Zukunftserwartungen Entkopplung des familiären Generationenvertrages (Kinder fühlen sich nicht mehr für ihre Eltern zuständig) Zunahme der Single-Haushalte Zugehörigkeit zu isolierten Subgruppen (z. B. Alkoholiker, z. B. Migranten) Verlust der körperlichen Unversehrtheit Es gibt keinen eindeutigen Zusammenhang zwischen zunehmendem Alter und einem erhöhten Einsamkeitsrisiko [137]. Geschlecht und Bildung haben keinen Einfluss auf das Einsamkeitsempfinden im Alter [148]. Schätzungen zufolge leiden bis zu 40 Prozent der über 75-jährigen unter Depressionen. Diese müssen aber nicht als alterstypisch hingenommen werden. Neben dem üblichen diagnostischen und therapeutischen Vorgehen sollte dem Aspekt der sozialen Isolation ein hoher Stellenwert zugeordnet werden. Denn oft reicht es aus, die sozialen Verhältnisse zu verbessern. Wichtig ist es auch, dass die Patienten neue Anregungen finden, Neues kennenlernen und aus der Isolation herauskommen. Für ältere Patienten sind regelmäßige Arztkontakte auch in ihrer sozialen Funktion zu betrachten. So stellt insbesondere der Hausbesuch bei multimorbiden Patienten eine Möglichkeit dar, Einblick in den Alltag des älteren Menschen zu bekommen. Zur Aufrechterhaltung der gesundheitlichen und psychischen Stabilität des älteren Menschen gilt dies besonders nach Übersiedlung in ein Pflegeheim mit den dadurch grundlegend veränderten Lebensumständen. Aber auch die Praxiskonsultation gibt Aufschluss über die Lebensführung und Defizite (Kleidung, Sauberkeit, körperliche und geistige Fähigkeiten). Nur so kann der Hausarzt die Mittlerfunktion für den Patienten wahrnehmen [32] und die Koordination der verschiedenen Hilfsdienste (s. unter Schnittstellen) organisieren.

44 Seite 44 KVH aktuell Nr. 1 / 2010 Angst und Schlafstörungen Alter und Angst»So sehr Ängste auch real begründet sein können, so ist doch davor zu warnen, Ängste im Alter vorschnell als normal anzusehen.«[111]»angst vor Krankheit könnte beispielsweise einer hypochondrischen Einengung entsprechen, die Angst vor einem Verbrechen könnte eine Rationalisierung einer Agoraphobie oder einer depressiven Antriebsstörung sein. Schließlich findet sich hinter der Angst vor Armut nicht selten eine depressive Verarmungsidee oder die Rationalisierung zwanghaften Sparens und geiziger Einengung.«[24] Therapeutisch kommen bei Ängsten, die nicht auszuräumen und als pathologisch anzusehen sind, Antidepressiva (z. B. Doxepin) zur Anwendung. Benzodiazepine (z. B. Lorazepam, Oxazepam): Wegen der Gefahr der Abhängigkeit und der Nebenwirkungen (low-dose-dependency, Sturzrisiko) sollte allenfalls nur eine kurze (max. 7 Tage) Therapie in Erwägung gezogen werden. Alter und Schlafstörungen In der dreijährigen EPESE-Langzeitstudie (Established Populations for Epidemiologic Studies of the Elderly) zeigte sich, dass 42 Prozent der untersuchten Senioren Ein- und Durchschlafstörungen hatten [25]. Nicht nur die absolute Schlafdauer, auch die Schlafarchitektur verändert sich im Alter teilweise erheblich: So wird der Anteil des Tiefschlafs und auch des REM-Schlafs geringer (bei einigen älteren Menschen fehlt der Tiefschlaf fast vollständig) und die Aufwachhäufigkeit nimmt erheblich zu. Der Schlaf wird insgesamt brüchiger und oberflächlicher, der Schlaf-Wach-Rhythmus instabiler. Dabei handelt es sich um typische, anscheinend biologisch bedingte Prozesse, keineswegs um eine krankhafte Erscheinung. Auch in diesem Punkt haben allerdings Forschungsergebnisse gezeigt, dass man selbst in einen solchen Veränderungsprozess (ähnlich wie beispielsweise hinsichtlich der körperlichen Fitness) eingreifen kann. Ältere Menschen, die körperlich aktiv und geistig wach bleiben, ihren Tagesablauf durch Unternehmungen gut ausfüllen, sich Ziele und Aufgaben setzen, schlafen viel besser als Gleichaltrige mit einem passiven, langweiligen,»auf Sparflamme«eingestellten Tag [93]. Vorübergehende Schlafstörungen von etwa zwei bis drei Wochen Dauer sind oft auf situationsbedingte Einflüsse zurückzuführen [9]. Eine Reihe von Medikamenten können beim alten Menschen Ursache einer Schlafstörung sein. Häufig angewendete Medikamente, die zu insomnischen Störungen führen können, sind im Anhang aufgelistet (s. Anhang hier Tabelle auf Seite 46 ). Nicht-medikamentöse Maßnahmen haben absoluten Vorrang. (siehe hierzu Zusammenstellung im Anhang ) Generell sollten Schlafmittel nur unter bestimmten Maßgaben erwogen werden (s.u.): In Anbetracht der häufigeren Komorbidität sind die Nebenwirkungen der Substanzen stärker zu beachten. Angesichts der häufigen Behandlung älterer Menschen mit verschiedenen Medikamenten sind mögliche Interaktionen stärker zu berücksichtigen [151]. Besonders in Pflegeheimen ist bei Patienten auf die Nebenwirkungen von Schlafmitteln zu achten, da ca. 90% der Bewohner eine Schlafmedikation erhalten, davon 35% Tranquilizer [9]. Wenn möglich, sollte der Versuch unternommen werden, die Tranquilizer abzusetzen. Primär sind jedoch vor jeglicher medikamentöser Therapie die Regeln der Schlafhygiene zu beachten [67]. Die nichtmedikamentöse Insomnie-Therapie zielt auf eine Korrektur von Verhaltensweisen, welche den Schlaf negativ beeinflussen. Die Regeln der Schlafhygiene sind auch als Patienteninformation geeignet im Anhang wiedergegeben [10]. Bei Schlafstörung aufgrund von Hunger/Unterzuckerung hilft eine kleine spätabendlich/nächtliche Nahrungszufuhr (Joghurt/Milch; bei Diabetikern ist die Therapie anzupassen). Bei der medikamentösen Therapie steht eine Vielzahl von Substanzen mit unterschiedlich starker Wirkung und Nebenwirkung zur Verfügung. 5-K-Regel [52] Klare Indikation Kleinstmögliche Dosierung Kürzestmögliche Behandlungszeit bis

45 Nr. 1 / 2010 KVH aktuell Seite 45 maximal vier Wochen Keinesfalls abrupt absetzen Kontraindikationen beachten Zunächst wird meistens im Rahmen der Selbstmedikation mit rezeptfreien Medikamenten wie Phytopharmaka (z. B. Hopfen, Baldrian) oder Histamin-H1-Rezeptor-Antagonisten (Diphenhydramin, Doxylamin) begonnen. Erst danach kommen höher potente Hypnotika und Neuroleptika unter Berücksichtigung der häufig vorhandenen Multimorbidität zum Einsatz. Bestehende Schlafmittelabhängigkeit Wenn Absetzversuche nicht gelungen sind, ist in der hausärztlichen Langzeitbetreuung auf die potentiellen Nebenwirkungen der Schlafmedikation, seien sie organischer (z. B. kardial, Fallneigung) oder seien sie psychischer Natur (z. B. emotionale Verflachung, Abhängigkeit), zu achten. Faktoren, die den Schlaf im Alter beeinträchtigen können (Lund et al zitiert aus [9]) Exogene, situative Faktoren Allgemeine Faktoren Zusätzliche altersbedingte Faktoren Psychogene Faktoren Allgemeine Faktoren Zusätzliche altersbedingte Faktoren Klima, Lärm, Raumtemperatur, Zeitverschiebung Bettpartner (Schnarchen), Berentung, zu kalte Wohnung (um Geld zu sparen), Überheizung der Wohnung, Verlegung in ein Krankenhaus, Pflegeheim Spannungen (Ehe/Arbeitsplatz), Ängste, Konflikte, Sorgen, Stress, psychische Krankheit, sexuelle Probleme Geldsorgen, Vereinsamung durch Verlust von Ehe- und Lebenspartner, Berentung mit Verlust von Arbeitskollegen, Machtverlust, Grübeln, Verbitterung, Einengung, Unterforderung (körperlich und seelisch), Nachlassen der geistigen und körperlichen Kräfte, Unfähigkeit, mit der der Freizeit umzugehen, vermehrte Spannung zwischen Ehepaaren Somatische Faktoren Allgemeine Faktoren Zusätzliche altersbedingte Faktoren Endogene Psychosen Allgemeine Faktoren Zusätzliche altersbedingte Faktoren Hyper- und Hypotonie, Schmerz, metabolische Störungen (Niereninsuffizienz, Diabetes, nächtliche Hypoglykämien), Myoklonien, respiratorische Insuffizienz (Schlafapnoe), chronischer Medikamentenabusus, kardiologische Probleme, Schilddrüsenüber-/ -unterfunktion Arteriosklerose, Parkinson, Demenz, Schmerz (Gicht, Arthrosen sowie alle hier genannten allgemeinen Faktoren, die im Alter verstärkt auftreten). Kardiorespiratorische Probleme bei unvorsichtiger Dosierung von Medikamenten, insbesondere Hypnotika; Gefahr einer verstärkten Schlafstörung mit Verwirrtheitszuständen auch am Tage und Gefahr des Hinfallens Endogene (bipolare) Depression, Schizophrenie Gehäuftes Auftreten besonders der Depression im Alter

46 Seite 46 KVH aktuell Nr. 1 / 2010 Weiterführende Tabelle zur Pharmakotherapie im Alter: Medikamente, die im Alter zu akuter Verwirrtheit führen können Risiko Bemerkungen zum Wirkstoff Analgetika, stark wirksame Morphin und Derivate Antiarrhythmika + + Risiko bei Lidocain am größten Antidepressiva Risiko steigt mit sedativer Wirkstärke Antihypertensiva α- und β-blocker: mittleres Risiko, Diuretika, Calziumantagonisten, ACE-Hemmer: geringes Risiko Substanzabhängig Antiparkinsonmittel + + bis Zentralwirksame Substanzen: großes Risiko Risiko für anticholinerge Substanzen höher als für dopaminerge Antiphlogistika, (nichtsteroidale) + + Risiko durch Paracetamol am geringsten Benzodiazepine Benzodiazepin-Entzug kann ebenfalls delirante Bilder verursachen Cortikosteroide Besonders bei Dosen > 40mg Prednisonäquivalent täglich über > 1 Woche H2-Antagonisten + bis + + Risiko bei Cimetidin am größten Herzglykoside + + Neuroleptika + + bis Theophyllin + + Risiko steigt mit sedativer Wirkstärke Weiterführende Tabelle zur Pharmakotherapie im Alter: Medikamente, die im Alter orthostatische Dysregulation, Blutdruckabfall, Schwindel und Synkopen verursachen können Antihypertensiva Digitalisglykoside Digitalisglykoside plus Diuretika Diuretika Verminderte Ansprechbarkeit der Barorezeptoren und reduzierter peripherer Venentonus im Alter Erhöhte Gefahr der Bradycardie wegen erniedrigter Reizschwelle des Vagus im Alter Bei Hypokaliämie gesteigerte Herzglykosidempfindlichkeit und Rhythmusstörungen Verstärkter Flüssigkeitsverlust wegen verminderten Durstgefühls im Alter, durch Hypovolämie überschießender Blutdruckabfall wegen verminderter Ansprechbarkeit der Barorezeptoren im Alter, Hypokaliämie zusätzlich Rhythmusstörungen Weiterführende Tabelle zur Pharmakotherapie im Alter: Mögliche insomnische Störungen bei häufig angewendeten Medikamenten [28] Anitdepressiva Antihypertensiva Bronchodilatantien Hormone Zentral wirksame Sympathomimetika Serotoninwiederaufnahmehemmer (SSRI), trizyklische Antidepressiva wie z. B. Clomipramin MAO-Hemmer, z. B. Moclobemid Spez. Noradrenalinaufnahmehemmer Andere: Venlaflaxin Weniger oder nicht: Trimipramin, Trazodon, Nefazodon, Mianserin, Amitryptilin Zentralwirksame: Methyldopa, Clonidin Beta-Blocker Nicht aber: Kalziumantagonisten und ACE-Hemmer oder Angiotensin-Rezeptor-Antagonisten Xanthin-Derivate: Theophyllin und Aminophyllin Hormone in überphysiologischen Dosierungen Glukokortikoide, Thyroxin Stimulantien: Methylphenidat, Modafenil, Pemolin Antihypotonika

47 Tischversion KVH aktuell Psychosomatische Medizin Seite 3 Beispiel: Herzphobie Funktionelle Störungen des kardiovaskulären Systems sind definiert durch wiederkehrende, flüchtige Schmerzen und andere Beschwerden wie Herzstolpern, Herzrasen oder auch Schwindel, die vom Betroffenen als Ausdruck einer Herzerkrankung erlebt werden, ohne dass sich bei angemessener ärztlicher Untersuchung eine entsprechende Erkrankung des Herzens oder anderer Thoraxorgane nachweisen lässt. Anders als im Rettungsdienst oder in der Notfallambulanz hat akuter Brustschmerz in der hausärztlichen Versorgung nur in 20% der Fälle eine kardiale Ursache. Differentialdiagnostisch ist es wichtig, eine Angstund Panikstörung auszuschließen, denn auch hier sind herzbezogene psychosomatische Symptome häufig. Nach Ausschluß von organischen Herzerkrankungen gilt zur Abgrenzung von Panikstörungen gegenüber funktionellen Herzbeschwerden: Eine Panikstörung liegt vor, wenn anfallsartige»herzbeschwerden«mit anderen vegetativen und psychischen Begleitsymptomen auftreten und diese sich wiederholen. Bei kontinuierlichen»herzbeschwerden«außerhalb von Panikattacken ist eine funktionelle Störung des kardiovaskulären Systems gegeben, im Sinne einer autonomen somatoformen Funktionsstörung. Wenn»Herzbeschwerden«sowohl bei Panikattacken als auch ohne diese auftreten, muss eine Komorbidität angenommen werden. Wenn die Angst vor Bestehen einer Herzerkrankung dominiert und mit einer starken Ursachenüberzeugung einhergeht, muss auch an eine Angststörung gedacht werden. Das psychosomatische Behandlungskonzept setzt Zeit für den Patienten, Geduld, Gelassenheit und das Wissen um die Begrenztheit der therapeutischen Möglichkeiten voraus. Erforderlich ist ein umfassendes bio-psycho-soziales Verständnis, damit keine vorschnelle und von Vorurteilen geprägte Einordnung stattfindet. 1. Schritt: Die psychosoziale Anamnese sollte aktuelle Belastungsfaktoren und mögliche Belastungen aus der Vergangenheit des Patienten benennen und zu dem Ergebnis kommen, ob der Patient diese Faktoren mit dem behandelnden Arzt oder einem Psychotherapeuten bearbeiten möchte. 2. Schritt Ist der behandelnde Arzt die weitere Bezugsperson des Patienten, so sollte ein gemeinsames Krankheitsverständnis dazu führen, dass man die Symptomatik der Beschwerden besser verstehen und zuordnen kann. Therapeutisch kann ein Entspannungsverfahren (z. B. autogenes Training, Muskelrelaxation nach Jacobson oder Yoga) eingesetzt werden. Hilfreich ist auch ein Symptomtagebuch. 3. Schritt Hier werden Zusammenhänge zwischen belastenden Lebensereignissen und dem Auftreten der körperlichen Beschwerden eruiert und alternative Verhaltensweisen zur Reduktion von psychosozialen Belastungen entwickelt. Sollte es durch Gespräche über alternative Verhaltensweisen in der Lebensführung nicht gelingen eine Verringerung von psychosozialen Belastungsfaktoren zu erreichen, ist auch unter dem Gesichtspunkt, dass durch Traumatisierungen in der Vorgeschichte, larvierte Depressionen oder Angststörungen mit eine Rolle spielen könnten, eine Überweisung zu einem psychologischen oder ärztlichen Psychotherapeuten indiziert. Für den Arzt kann die Teilnahme an einer Balintgruppe zum besseren Verständnis der Arzt- Patienten-Beziehung, dem Erkennen der eigenen blinden Flecken und der Entwicklung empathischer Fähigkeiten sehr hilfreich sein. Korrespondenzadresse PMV forschungsgruppe Fax: Ausführliche Leitlinie im Internet > publikationen > leitlinien hessenpsychosomatik Hausärztliche Leitlinie»Psychosomatische Medizin«Somatoforme Störung Tischversion 1.0 Oktober 2009

48 XtraDoc Verlag Dr. Wiedemann, Winzerstraße 9, Wiesbaden PVSt Deutsche Post AG, Entgelt bezahlt, PH863453V Tischversion Fettstoffwechselstörung - Dyslipidämie Epidemiologische Tischversion Studien zeigen einen Zusammenhang Psychosomatische Einhaltung von diätetischen Empfehlungen Medizin für eine zwischen dem Auftreten von Herz-Kreislauferkrankungen Herzgesunde Ernährung Somatoforme Störung und hohen Serumcholesterinwerten. Diese bzw. die Höhe der Begriffsbestimmung: HDL- und LDL-Werte stellen jedoch nur einen von mehreren Somatoform Risikofaktoren bedeutet, dass dar. die Deshalb vorhandenen empfiehlt körperlichen Hausarzt Beschwerden bei Vorliegen somatische einer Dyslipidämie Krankheiten die Einteilung sich für den in nachformen. eine Risikogruppe (ICD-10: anhand F45.0 von Somatoforme systematischen Störung) Algorythmen Diagnostisch oder Scores wichtig (NCEP, und PROCAM). zu beachten Somit ist: erfolgt eine Abschätzung des Risikos für kardiovaskuläre Ereignisse Die Beschwerden und Symptome lassen sich nicht (10-Jahresrisiko) durch organische und darauf Befunde die erklären. Festlegung der Behandlungsstrategie mit dem Patienten. Für die Risikoeinstufung Jedes Körperteil und jedes Organsystem kann orientiert betroffen sich die sein, Leitliniengruppe mehrere Symptome Hessen an können der folgenden Einteilung gleichzeitig der NCEP auftreten. (National Cholesterol Education Program des National Heart, Lung, and Blood Institute, Am häufigsten werden Schmerzen unterschiedlichster Lokalisation genannt (Thorax, Abdomen, 1. Hohes Nervensystem Risiko (10-Jahresrisiko oder Sinnesorgane), über 20%): muskuloskelettale Herzkrankheit oder urogenitale (KHK), b) KHK-Äquivalente, Beschwerden. c) a) Bestehende koronare Diabetes Wann sollten mellitus, Sie d) 2 an oder eine mehr somatoforme Risikofaktoren**: Störung 2. Mäßig hohes Risiko (10-Jahresrisiko 10-20%): 2 Risikofaktoren* bei errechnetem Risiko**. denken? Der Patient klagt (häufig) über körperliche 3. Moderates Risiko (10-Jahresrisiko < 10%): 2 Risikoaktoren* bei errechnetem Risiko**. Beschwerden, für die keine ausreichende organische Ursache gefunden werden kann. 4. Niedriges Risiko: 0-1 Risikofaktor* *Risikofaktoren: Der Patient Zigaretten ist überzeugt, rauchen, dass Hypertonie, diese körperlichen niedriges HDL-Cholesterin Beschwerden unter Ausdruck 40mg/dl, einer familiäre organischen Belastung mit vorzeitiger Erkrankung KHK, Alter sind. (Männer über 45 Jahre, Frauen über 55 Jahre); Der Patient **errechnetes fordert trotz Risiko: abgeschlossener Bsp. mit PROCAM Dia-Scorgnostik weitere oder elektronischem Untersuchungen NCEP-Risikokalkulator und erscheint (s. Rückseite) Anmerkung: besorgt, Diabetiker ob nicht doch ohne etwas KHK übersehen oder KHK-Äquivalente wurde. und Die ohne körperlichen zusätzliche Risikofaktoren Beschwerden profitieren stehen oftmals bei einem LDL<115 Zusammenhang mg/dl - laut mit der aktuellen jetzigen Studienlage oder zurückliegenden - nicht von einer psychischen Therapie mit einem und sozialen CSE-Hemmer. Belastungen. Therapieschritte Wichtige Fragen nach an den International Patienten Task Force for Prevention of Coronary Heart Disease :»Haben Sie einen Verdacht für die Ursache Ihrer Basis Beschwerden?«sind nichtmedikamentöse Maßnahmen, die auf eine Veränderung des Lebensstils zielen:»bestehen in letzter Zeit besondere Belastungen?«Erhalten des normalen Körpergewichtes oder Die Antwort kann Hinweise geben, ob der Patient Gewichtsreduktion bei Übergewicht für eine psychosomatische Erklärung (und evtl. Steigerung der körperlichen Aktivität Behandlung) offen ist, oder im Gegenteil anhaltend weitere somatische Diagnostik und Therapie anstrebt. Nur mäßiger Konsum von Alkohol und Vermeidung von Nikotin Fragen Sie nach Niedergeschlagenheit, Freudlosigkeit, Nervosität für und/oder eine medikamentöse Angstzuständen. Therapie Hier Indikationsstellung Umfassende, kann eine weiterführende unmittelbare medikamentöse Diagnostik erforderlich Behandlung aller werden, Patienten um mit Angststörungen hohem Risiko (Gruppe und/oder 1: 10-Jahresrisiko Depressionen >20%) und Anstreben zu erkennen eines und LDL zu von behandeln. 100 mg/dl. Medikamentöse Therapie bei Patienten der Gruppe 2 Besonderheiten der Arzt-Patient-Beziehung und 3 nach individueller Entscheidung unter Berücksichtigung der Lipidwerte und nach Erprobung lebensstil- Die Interaktion zwischen Arzt und Patient mit somatoformer Störung ist häufig schwierig. Nicht selten ändernder Maßnahmen. kommt Für Patienten es zu Abbrüchen der Risikogruppe der 4 Beziehung (0-1 Risikofaktor) und zu sind häufigem lebensstilmodifizierende Arztwechsel. Als Grund Maßnahmen wird zumeist im Allgemeinen die Diskrepanz ausreichend. in den jeweiligen Ursachenüberzeugungen angesehen: Der Arzt vermutet nach fehlendem Nachweis Je nach Risikogruppe wird ein LDL von 100 mg/dl (Gruppe organischer Erklärungen psychogene Ursachen. Der 1), 130 mg/dl (Gruppe 2+3) bzw. 160 mg/dl (Gruppe 4) Patient erlebt diese Situation mit großer Sorge und angestrebt. nimmt weiter organische Ursachen an, weil nur diese Arzneimittelauswahl: für ihn eine Legitimierung Es sollten seiner Wirkstoffe Beschwerden eingesetzt werden, bedeuten: für die Er Endpunktstudien fühlt sich vom Arzt mit günstiger nicht ernstgenommen, NNT und NNH vorliegen der Arzt (Simvastatin, seinerseits Pravastatin). fühlt sich Für im Simvastatin Verlauf der (20 mg Behandlung 40 mg) und mitunter Pravastatin verunsichert (40 mg) ist und eine ggf. Senkung auch sowohl infrage und der gestellt. Gesamtmortalität Der Verlauf als somatoformer auch der kardiovaskulären Störungen Mortalität dieser belegt. Situation Bei Multimorbidität wesentlich und vom Multimedikation Verhalten des sollte Arztes die wird in Indikation mitbestimmt. für eine Wiederholte medikamentöse beschwerdegesteuerte lipidsenkende Therapie organische Diagnostik streng gestellt trägt werden. zur Chronifizierung bei. Die besonders Merke: Therapie besteht zunächst darin, ein tragfähiges Vertrauensverhältnis Bei medikamentöser Therapie: zu schaffen. CK kontrollieren! Dazu muss in (Rhabdomyolyse möglich!) geeigneter Form über somatoforme Störungen und Keine Kombinationstherapie CSE-Hemmer + Fibrate/ über das Wechselspiel von körperlichen und Makrolide/Azol-Antimykotika. seelischen Prozessen mit dem Patienten gesprochen Wechselwirkungen auch mit anderen Medikamenten werden. Die eigentliche Arbeit des Hausarztes besteht möglich! darin, Bei Makrolidtherapie den Patienten CSE-Hemmer im Bedarfsfall pausieren! zu einer weiterführenden Statine psychotherapeutischen vor chirurgischen Eingriffen Behandlung und bei akut auftretenden Diese schweren kann Erkrankungen Jahre in Anspruch vorübergehend nehmen. ab- Eine zu motivieren. mehrwöchige setzen! Auf Compliance Behandlung achten, in einem auf abendliche Krankenhaus Einnah-mime des Schwerpunkt CSE-Hemmers auf hinweisen. somatoforme Störungen kann dem auch Evidenzbasierte eine Alternative Patienteninformationen sein und wird von sind den unter Krankenkassen bezahlt. abrufbar.

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